Tratamientos antienvejecimiento – Fuente de la Eterna Juventud

Sexo, cromosomas y rock´n´roll

Hace unos años (ya, la actividad de este blog no es fulgurante) publiqué con un post titulado “La longevidad del sexo débil” sobre la mayor longevidad de las mujeres. En él daba cuenta del curioso hecho de que las mujeres tienen una mayor esperanza de vida, o lo que es lo mismo, una mayor longevidad, que los hombres. En él también discutía las posibles razones detrás de este hecho, algunas de ellas de índole sociocultural, como las distintas conductas y hábitos de riesgo de hombres y mujeres, o las distintas ocupaciones laborales que tradicionalmente han venido ejerciendo en la sociedad las personas según su sexo.

Pese a que ciertamente algunas diferencias puedan tener una base social y cultural, la distinta longevidad de hombres y mujeres tiene una innegable base biológica. Escribo esto casi que con miedo, dado lo impopular de este tipo de afirmaciones. Los machos y hembras de muchísimas especies (y ciertamente los mamíferos entre ellas) reproducen este mismo patrón de mayor longevidad en hembras que en machos, lo cual descarta hábitos y costumbres sociales propias de la especie humana como la única base de esta distinta expectativa de vida.

Existen además sólidas evidencias de una contribución decisiva de las hormonas sexuales a la longevidad en muchos modelos animales en los que se ha estudiado con detalle dicha influencia. Lo que resulta más difícil de establecer, como es lógico, es si esta contribución hormonal es también determinante para la mayor longevidad femenina en la especia humana. Las manipulaciones a las que podemos someter organismos modelo de laboratorio no son posibles con humanos, no al menos si deseamos que un comité ético las apruebe y no somos Josef Mengele o He Jiankui (el de la polémica manipulación genética de bebés humanos).

Pese a ello, existen algunas evidencias retrospectivas que indican que en humanos también existe una contribución fundamental de las hormonas sexuales a la longevidad. La castración no es una práctica habitual en nuestros días, afortunadamente. Sin embargo, en la antigüedad era habitual encontrar eunucos en cortes imperiales, harenes y en ambientes musicales eclesiásticos y operísticos (en donde su peculiar tonalidad de voz era muy apreciada). Algunos datos parecen indicar que la longevidad entre estos eunucos era superior a la de los individuos de las sociedades en las que vivían, pero los datos son difíciles de extraer e interpretar.

¿Instrumento de la medicina “anti-aging”?

Existen sin embargo datos aportados por un estudio en el que se analizó la longevidad de una dinastía de eunucos coreanos durante el Imperio de la Dinastía Joseon. Los eunucos coreanos disfrutaban de privilegios dentro de la corte imperial, tenían rangos de oficial y se les permitía casarse y adoptar hijos (niños castrados o niñas normales). Echando mano del registro Yang-Se-Gye-Bo, que contiene los datos de 385 eunucos de esta dinastía, se seleccionaron los datos de 81 de ellos para los que sus fechas de nacimiento y fallecimiento pudieron ser verificadas con certeza. La expectativa de vida media de este grupo de eunucos fue de unos 70 años, mientras que la de los miembros de 3 familias distintas con condiciones socioeconómicas similares fue de los 50,9 a los 55,6 años de vida, significativamente menor. De hecho, entre los 81 eunucos se encontraron 3 individuos centenarios (de 100, 101 y 109 años), lo que comparado con la incidencia de centenarios en países desarrollados y con gran longevidad hoy en día, como Japón (en donde existe 1 centenario por cada 3500 personas), resulta realmente llamativo.

Apoyando estas mismas conclusiones existe un estudio publicado a mediados del siglo pasado en el que se analizaron las longevidades de internos en instituciones psiquiátricas del estado de Kansas, en Estados Unidos. En aquellos (no tan lejanos) tiempos, los enfermos psiquiátricos internos en instituciones eran en muchas ocasiones sometidos a castración. Lo que el análisis retrospectivo de los datos nos indica es que los individuos del grupo que fue sometido a castración vivieron, de media, unos 14 años más que los compañeros intactos. Por tanto, parece que la evidencia existente que señala a las hormonas sexuales como responsables de una mayor longevidad en hembras de diversas especies animales utilizadas en experimentación biomédica también es extensible al ser humano.

Pero la existencia de una contribución observable de las gónadas sexuales a la longevidad no invalida la hipótesis de que exista una contribución cromosómica independiente que afecte también a este parámetro. Poseemos parejas de cromosomas en donde se compacta el material genético que porta la información clave para desarrollar nuestros organismos, pero existen además unos cromosomas especiales que denominamos sexuales que determinan el sexo del individuo. El modo en el que los cromosomas X e Y dictan el desarrollo sexual es mediante la expresión del gen SRY. Este gen se encuentra situado en el cromosoma Y y su expresión temprana en el desarrollo conlleva la aparición de testículos, las gónadas masculinas, encargadas de la producción de hormonas sexuales masculinas que serán las responsables de la aparición posterior de las características sexuales típicas de los individuos macho de la especie. Por el contrario, el cromosoma X no porta este gen y la ausencia de SRY implica el desarrollo de ovarios y, con ello, la producción de hormonas sexuales femeninas y las características sexuales propias de las hembras de la especie. Por tanto, y como todos sabemos, un individuo con cromosomas sexuales XX será (cromosómicamente) una hembra y uno con una pareja XY será un macho.

El hecho de que el sexo cromosómico y gonadal estén de forma natural ligados dificulta la evaluación de la contribución relativa de la información genética presente en los cromosomas X e Y frente a la de las gónadas sexuales. Pero hace tiempo que los científicos lograron separar ambas cosas. Sacando el gen Sry del cromosoma Y de ratones y poniéndolo en cualquier otro cromosoma los investigadores lograron animales que poseían testículos independientemente de que su dotación cromosómica fuese XX o XY. Son los denominados ratones de cuatro genotipos principales (o ratones four core genotypes, FCG). Es decir, podemos disponer de ratones XX hembra y XX macho, XY hembra y XY macho.

Dena Dubal, investigadora de UCSF autora principal del trabajo con ratones de cuatro genotipos principales

Dena Dubal, profesora de neurología de la Universidad de California en San Francisco (UCSF), utilizando estos ratones FCG se dedicó a estudiar la longevidad de grupos numerosos de ratones XX y XY con testículos y de ratones XX y XY con ovarios. El resultado fue sorprendente: Los ratones con dos cromosomas X viven siempre más que los ratones con un solo cromosoma X y otro Y. Si además de tener una pareja de cromosomas XX los ratones poseen ovarios su longevidad es máxima, lo cual concuerda con la importante contribución hormonal que ya se sospechaba.

Por tanto, la evidencia experimental confirma que las hembras viven más tiempo gracias a la acción de sus hormonas sexuales, pero apunta a la existencia de una actividad promotora de la longevidad codificada en el cromosoma X. Los cromosomas sexuales difieren enormemente en su contenido génico. Mientras el cromosoma X posee unos 800 genes, el cromosoma Y es mucho más pequeño y apenas codifica unos 60 genes. Además, el cromosoma X es esencial para la vida, mientras que el Y no lo es. Identificar esa actividad génica responsable de promover la longevidad podría darnos pistas interesantes sobre cómo estimular una mejor salud que nos permita alcanzar edades avanzadas en buen estado.

Lecturas relacionadas:

Brown-Borg HM. Hormonal regulation of longevity in mammals. Ageing Res Rev. 2007 May;6(1):28-45. Epub 2007 Feb 20. PubMed PMID: 17360245; PubMed Central PMCID: PMC1978093.
Min KJ, Lee CK, Park HN. The lifespan of Korean eunuchs. Curr Biol. 2012 Sep 25;22(18):R792-3. doi: 10.1016/j.cub.2012.06.036. PubMed PMID: 23017989.
Hamilton JB, Mestler GE. Mortality and survival: comparison of eunuchs with intact men and women in a mentally retarded population. J Gerontol. 1969 Oct;24(4):395-411. PubMed PMID: 5362349.
Davis EJ, Lobach I, Dubal DB. Female XX sex chromosomes increase survival and extend lifespan in aging mice. Aging Cell. 2018 Dec 17:e12871. doi: 10.1111/acel.12871. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 30560587.

Este post apareció originalmente en el blog Naukas

True Blood: La sangre joven te rejuvenece II

Como contamos con anterioridad, sabemos que existen unos factores que circulan en la sangre y determinan el estado de los nichos en donde se albergan las células madre de los tejidos y que modulan la actividad de estas células progenitoras. En individuos jóvenes, esos factores contribuyen a que las poblaciones de células madre posean una capacidad de regeneración y mantenimiento de los tejidos correcta que permite al organismo desarrollar sus funciones en perfectas condiciones. Se plantea que el envejecimiento, con su característica pérdida de capacidad regenerativa y de funciones vitales, sucede como consecuencia de una reducción en los niveles de estos factores presentes en la sangre que llevan al deterioro de esos nichos y, como consecuencia, a una actividad menor de las células madre.

Por eso, Amy Wagers, investigadora en Harvard y que ya había tenido ocasión de conocer la parabiosis durante su etapa de formación postdoctoral, decidió continuar con ese sistema experimental para ahondar más en el fenómeno del rejuvenecimiento de organismos viejos por exposición a factores circulantes en sangre de animales jóvenes, y por supuesto también, con el objetivo de tratar de desvelar la identidad de dichos factores. Pese a algún tropezón en esa trayectoria, al parecer causado por una mala práctica que pudo haber cometido una de sus estudiantes postdoctorales con lo que aparentemente fue una manipulación o falsificación de resultados que le condujo a una inmediata retirada de un artículo que había publicado en la revista Nature, Amy Wagers fue poco a poco avanzando en su búsqueda, estrechando el círculo alrededor del esquivo factor. Por el camino comprobó que estos factores presentes en la sangre de individuos jóvenes tienen capacidad rejuvenecedora en diversos tejidos, como el páncreas, la piel o incluso el sistema nervioso central.

Por otro lado, Tom Rando, investigador interesado en el desarrollo y envejecimiento del músculo, también continuó usando este sistema de parabiosis como sistema de estudio del envejecimiento y colaboró con un investigador suizo afincado en Stanford, en la costa oeste de EEUU, que trabajaba con sistema nervioso, Tony Wyss-Coray. Juntos describieron cómo los factores circulantes en sangre contribuyen al envejecimiento del cerebro, reduciendo la neurogénesis y disminuyendo las capacidades cognitivas durante la vejez. Es decir, el reverso de todas las investigaciones que hasta ese momento se habían centrado más en describir los efectos rejuvenecedores de la sangre joven. Wyss-Coray apuntó a un factor concreto, el CCL11 o eotaxin, que aumenta durante el envejecimiento en humanos sanos y que si es administrado a animales jóvenes les provoca una disminución de la neurogénesis y daña sus capacidades cognitivas.

De izquierda a derecha: Tony Wyss Corey, Tom Rando, Amy Wagers y Lee Rubin

El año pasado, Amy Wagers, por su parte, en una publicación en Cell describía la identificación de GDF11 como un potente candidato a ser uno de los principales factores rejuvenecedores en sangre de los que hablamos. En este caso, el efecto que se observó durante la parabiosis fue la reducción de la hipertrofia que habitualmente experimentan los corazones de animales viejos. La simple inyección de GDF11 producido de manera recombinante (en laboratorio) redujo el tamaño del corazón (y de las células que lo forman, los cardiomiocitos) hasta el tamaño típico de un corazón joven.

Finalmente, hace pocos días, todos estos trabajos confluyeron en tres publicaciones simultáneas que venían a incidir y ampliar aún más todas estas observaciones previas. Amy Wagers participaba en dos de estos trabajos en Science, uno de ellos en colaboración con Lee Rubin, otro investigador de Harvard; y Tony Wyss-Coray era el director del otro trabajo, en Nature Medicine. En estas publicaciones se demuestra una vez más cómo la simple exposición a factores solubles circulantes procedentes de un individuo joven es suficiente para rejuvenecer la función de distintos tejidos.

En el caso del artículo de Wyss-Coray se analizaron los cambios moleculares, celulares, funcionales y cognitivos en el cerebro de animales viejos expuestos a la circulación de ratones jóvenes en parabiosis, o a los que se les administró plasma procedente de ratones jóvenes. El análisis de los patrones de transcripción por microarrays, una especie de foto que nos permite identificar qué genes se están expresando en un momento dado, mostraba que los cerebros viejos recuperan los perfiles que habitualmente se dan en cerebros jóvenes. El análisis de la estructura de una región muy importante del cerebro, como es el hipocampo, demostró una mayor densidad y plasticidad neuronal. Y desde el punto de vista funcional, utilizando distintos tests que permiten analizar las capacidades cognitivas de los animales de experimentación, los investigadores observaron una mejora en ensayos de condicionamiento del miedo (en los que se ensaya la capacidad de aprender a temer un daño tras unas señales que lo preceden), el aprendizaje espacial y en la capacidad de memoria.

Los artículos de Science con Rubin y Wagers por su parte, muestran que los factores circulantes, y en concreto el mencionado GDF11, promueven la remodelación vascular del cerebro, incrementando con ello la neurogénesis (la capacidad de regenerar nuevas neuronas) y mejorando la capacidad olfativa de los ratones viejos; y son también capaces de mejorar las características estructurales y funcionales del músculo envejecido, lo que deriva en animales viejos que recuperan la fuerza y la resistencia al ejercicio. A destacar que los investigadores fueron capaces de demostrar que todos estos efectos que se observan en la parejas parabióticas se pueden recapitular con la simple administración en sangre de este factor, GDF11, producido en laboratorio.

Todos estos nuevos datos permiten ser optimistas a los que aspiran a poder someterse a un tratamiento que les devuelva el vigor de su juventud, y más aún a aquellos que estén en condiciones de hacer el negocio del siglo vendiéndolo. De los datos del artículo de Wyss-Coray se desprende que es posible someterse a una especie de «plasmaféresis» rejuvenecedora. La plasmaféresis es la transfusión de plasma de un individuo a otro, es decir, una transfusión sanguínea en la que se eliminan todas las células de la sangre y se transfiere únicamente los factores solubles en el plasma, la fracción líquida de la sangre. Esta técnica existe y se emplea en medicina, por ejemplo en el caso de algunas enfermedades autoinmunes.

Plasmaféresis, una técnica que ya se utiliza en clínica y que podría ser empleada como método de rejuvenecimiento

De los resultados de los artículos de Rubin y Wagers, es tentador pensar en la posibilidad de desarrollar un suero de la juventud a base de GDF11 puro sintético que sería inyectado de forma intravenosa para rejuvenecer todos nuestros tejidos.

De un modo u otro, es posible que estemos cerca de tener en nuestras manos la llave de una auténtica fuente de la eterna juventud; pero no conviene lanzar las campanas al vuelo demasiado pronto y seguir investigando para ahondar en los mecanismos moleculares últimos responsables de estos aparentemente espectaculares resultados para entender mejor el proceso y descartar posibles efectos negativos no deseados.

Referencias:

Growth differentiation factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy.

Loffredo FS, Steinhauser ML, Jay SM, Gannon J, Pancoast JR, Yalamanchi P, Sinha M, Dall’Osso C, Khong D, Shadrach JL, Miller CM, Singer BS, Stewart A, Psychogios N, Gerszten RE, Hartigan AJ, Kim MJ, Serwold T, Wagers AJ, Lee RT. Cell. 2013 May 9;153(4):828-39.

Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice.

Villeda SA, Plambeck KE, Middeldorp J, Castellano JM, Mosher KI, Luo J, Smith LK, Bieri G, Lin K, Berdnik D, Wabl R, Udeochu J, Wheatley EG, Zou B, Simmons DA, Xie XS, Longo FM, Wyss-Coray T. Nat Med. 2014 May 4.

Vascular and Neurogenic Rejuvenation of the Aging Mouse Brain by Young Systemic Factors.

Katsimpardi L, Litterman NK, Schein PA, Miller CM, Loffredo FS, Wojtkiewicz GR, Chen JW, Lee RT, Wagers AJ, Rubin LL. Science. 2014 May 5.

Restoring Systemic GDF11 Levels Reverses Age-Related Dysfunction in Mouse Skeletal Muscle.

Sinha M, Jang YC, Oh J, Khong D, Wu EY, Manohar R, Miller C, Regalado SG, Loffredo FS, Pancoast JR, Hirshman MF, Lebowitz J, Shadrach JL, Cerletti M, Kim MJ, Serwold T, Goodyear LJ, Rosner B, Lee RT, Wagers AJ. Science. 2014 May 5.

True Blood: la sangre joven te rejuvenece I

La leyenda del vampiro Drácula, popularizada por la novela gótica clásica de 1897 del irlandés Bram Stoker, parece basarse en una mezcla de personajes históricos, oscuras leyendas centroeuropeas y fantasías macabras. Como en todas las viejas leyendas populares, buceando en su contenido, sus personajes y hechos relatados, uno puede atisbar su relación con miedos, fantasías y sueños humanos que son compartidos por toda la sociedad del momento.

Una de las características que definen el personaje del vampiro Drácula, además de no reflejarse en los espejos, su repulsa a los ajos, etc, es que es inmortal, o al menos ha derrotado a la muerte, se nos dice, y vive como un espectro. Esta inmortalidad se mantiene gracias a alimentarse únicamente de la sangre de sus jóvenes víctimas.

Bueno, más allá de lo escatológico y macabro de tan peculiar dieta, no deja de ser chocante la conexión mental entre la idea de inmortalidad y su asociación con la sangre joven. Más aún a la luz de los recientes descubrimientos a los que hemos asistido en los últimos tiempos y más en concreto últimamente a cuenta de la publicación de tres importantes artículos.

Para entender estos últimos trabajos hay que remontarse bastantes décadas atrás, cuando a mediados del siglo pasado uno de los más destacados investigadores en nutrición y su relación con, entre otras cosas, el envejecimiento, Clive McCay (profesor de nutrición animal en la Universidad de Cornell y pionero de la restricción calórica y sus efectos prolongadores de la vida), realizó experimentos que también parecen sacados del oscuro relato de una novela gótica decimonónica, experimentos de parabiosis.

La parabiosis es una técnica que probablemente se remonte a la Edad Media, o incluso a antes; pero los primeros ejemplos de descripciones precisas datan del siglo XIX. En la primera mitad del siglo XX se utilizó ampliamente en muy diversos estudios fisiológicos, para entender los efectos de hormonas, la existencia de anticuerpos, el cáncer, … y hasta la caries dental. Consiste en la unión de la circulación sanguínea de dos organismos. Para ello, se realiza una cirugía que da acceso al sistema sanguíneo de cada individuo, se juntan ambos sistemas circulatorios y la piel y el tejido conectivo de ambos se unen, dejando dos animales unidos cual hermanos siameses compartiendo la circulación.

El eminente científico y laureado Nobel, Peyton Rous, de fama mundial por haber sido el primero en descubrir un retrovirus oncogénico (que lleva su nombre, el virus del sarcoma de Rous, o RSV), todo un ejemplo de descubrimiento adelantado a su tiempo puesto que se realizó en 1911 y su contribución no fue reconocida con el Nobel hasta 1966, describía en un artículo en 1909 su fascinación por este sistema experimental. Decía Rous que la unión tras la cirugía era algo más que anatómica, puesto que las bacterias inoculadas a un miembro de la pareja parabiótica podían aislarse del compañero, el yoduro potásico inyectado a un individuo se excretaba en la orina de ambos y, más aún, la muerte de uno conllevaba la inmediata muerte del otro.

Entre los investigadores que hicieron uso de la parabiosis, Clive McCay había llevado a cabo estudios a mediados ya de siglo, en los que se unían parejas de ratas jóvenes, ratas viejas o mixtas jóvenes y viejas. La idea era simple: ¿Exponer un organismo envejecido al sistema sanguíneo de un animal joven permitía su rejuvenecimiento o no? Sus conclusiones, aunque muy limitadas en sus evidencias experimentales, eran que efectivamente, un organismo envejecido podía ser rejuvenecido por factores presentes en la sangre del organismo joven. Además de estos experimentos que podríamos considerar anecdóticos, en 1972 Frederic C Ludwig y Robert M Elashoff llevaron a cabo un verdadero estudio sistemático de la longevidad de ratas en parabiosis y concluyeron que los animales viejos se beneficiaban claramente de su unión en parabiosis con los animales jóvenes, puesto que conseguían prolongar su vida más allá de lo que vivían parejas parabiontes de la misma edad o incluso que individuos no unidos a otros.

Es digno de resaltar que cuando pensamos en el envejecimiento muchas veces tendemos a identificarlo con los procesos normales de desgaste que observamos a nuestro alrededor y que son norma general para cualquier material. El uso implica desgaste y culmina en un material inútil e irrecuperable. Sin embargo, este tipo de experimentos cuestiona de raíz ese supuesto. Exponer un organismo formado por tejidos y órganos envejecidos a factores circulantes en sangre de organismo joven es suficiente para promover la regeneración y el rejuvenecimiento de esos tejidos y órganos. Por tanto, en nuestra vejez no estamos compuestos por materiales irrecuperables que han llegado al final de su vida útil. Identificar esos factores y conocer su forma de actuación se antoja una búsqueda ambiciosa y prometedora.

Estos conceptos, sorprendentemente, permanecieron latentes en las publicaciones de aquellos años sin que sucesivas generaciones de investigadores tomasen el relevo y decidiesen continuar tirando de aquel hilo. Más allá de alguna oscura publicación en alguna revista marginal, no fue hasta 2005 cuando la parabiosis resurgió con fuerza como aproximación experimental para el estudio del envejecimiento en un artículo publicado en Nature. Y lo hizo para tratar de responder a las preguntas planteadas por investigadores que proponían que el envejecimiento era una consecuencia del agotamiento y disfuncionalidad de las células madre adultas de los tejidos, lo cual representa una curiosa unión entre viejas técnicas experimentales y novedosas teorías del envejecimiento.

Parejas parabióticas que ponen en contacto la circulación de animales viejos y jóvenes permiten estudiar los factores rejuvenecedores

Thomas Rando, investigador de las células madre del músculo en la Universidad de Stanford, quería analizar si la incapacidad de las células madre adultas de los tejidos envejecidos se debía a algún tipo de deterioro irreversible en las propias células madre que las hacía inservibles con la edad, o si el entorno en el que estas células se encuentran, y que se sabe es fundamental para permitir la correcta funcionalidad de estas células, el denominado «nicho«, es el que se encuentra alterado con la edad convirtiéndolo en un terreno no adecuado, poco fértil para la actividad de las células madre. Para ello se alió con un reputado investigador del campo de las células madre hematopoyéticas, es decir, de la sangre, Irving Weissman. Por parte del grupo de Rando participaron el matrimonio Irina y Michael Conboy (hoy en día co-dirigiendo juntos un laboratorio en UC Berkeley), y por parte del grupo de Weissman participó una joven Amy Wagers (directora de laboratorio en Harvard tras este trabajo).

Los resultados del tándem Rando–Weissman fueron sorprendentes, aunque quizás no tanto a la luz de los antecedentes históricos, algo que muy frecuentemente pasa desapercibido entre la comunidad científica. Usando parejas parabióticas, los investigadores comprobaron que la exposición de un individuo viejo al sistema sanguíneo de uno joven permitía la «resurrección» de las células madre del individuo de mayor edad y viceversa. Ese rejuvenecimiento de las células madre se debía a alteraciones en el nicho expuesto a los factores presentes en la sangre del animal joven.

Estas observaciones se han repetido para diversas poblaciones de células madre adultas por estos y otros laboratorios. Por ejemplo se ha demostrado un rejuvenecimiento de células madre del músculo, del hígado, de la sangre y del sistema nervioso. Sabemos que la recuperada actividad regenerativa no proviene del trasvase de células madre que migren de un organismo a otro, si no que se trata de un verdadero rejuvenecimiento de las células del animal de mayor edad. Para ello se usaron animales modificados genéticamente que permiten «marcar» de forma diferencial las células del individuo joven de las del viejo. Y se trata de rejuvenecimiento del «nicho» ya que las células madre jóvenes transplantadas a un animal viejo ven deterioradas sus capacidades regenerativas, mientras que las células viejas muestran un enorme potencial cuando son insertadas en un animal joven.

De hecho, se sabía con anterioridad que el potencial de, por ejemplo, las células madre hematopoyéticas de un organismo envejecido era tremendo pese a mostrar signos de deterioro con el paso del tiempo en el individuo del que forman parte. Es posible realizar transplantes seriados consecutivos de individuo a individuo a partir de las células madre de la sangre extraída de un ratón viejo y, tras cada transplante, las células madre «viejas» son capaces de regenerar por completo el sistema sanguíneo del animal receptor.

Por tanto, existen factores que circulan por la sangre e influyen en el estado en el que se encuentran los nichos de células madre de forma que determinan la funcionalidad de estas células, haciéndolas más o menos competentes en su capacidad para mantener correctamente los tejidos y órganos bajo su gobierno. Si fuésemos capaces de detectar, identificar y aislar esos factores y descubriésemos su modo de actuar podríamos tener en nuestras manos la llave de una auténtica fuente de la eterna juventud.

*Nota añadida el 02/06/2014: Me llama la atención vía twitter Oskar Fernández-Capetillo (@KP_twitt_llo), investigador del CNIO, que en el modelo animal que generaron en su laboratorio en el 2009, un ratón con síndrome de envejecimiento prematuro similar al síndrome humano Seckel causado por un defecto en un gen implicado en la respuesta a daño en el DNA (el gen ATR) (para saber más consultar esta entrada anterior del blog), también observaron defectos derivados de una menor actividad de las células madre hematopoyéticas (HSCs) que se debían a defectos en los nichos de estas células madre. Cuando se transplantan las HSCs del ratón Seckel a un animal control irradiado, estas células son capaces de regenerar la sangre del animal control; pero lo contrario, el transplante de HSCs de animal control a animal envejecido Seckel, no resulta en la regeneración del sistema sanguíneo.

Referencias:

Parabiosis as a test for circulating anti-bodies in cancer.

Rouss P.

Journal of Experimental Medicine. Nov 1, 1909; 11(6): 810–814.

Parabiosis between Old and Young Rats.

Mccay CM, Pope F, Lunsford W, Sperling G, Sambhavaphol P.

Gerontologia 1957;1:7–17.

Mortality in syngeneic rat parabionts of different chronological age.

Ludwig FC, Elashoff RM. Trans. NY Acad. Sci. 1972; 34, 582–587.

Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment.

Conboy IM, Conboy MJ, Wagers AJ, Girma ER, Weissman IL, Rando TA.

Nature. 2005 Feb 17;433(7027):760-4.

The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function.

Villeda SA, Luo J, Mosher KI, Zou B, Britschgi M, Bieri G, Stan TM, Fainberg N, Ding Z, Eggel A, Lucin KM, Czirr E, Park JS, Couillard-Després S, Aigner L, Li G, Peskind ER, Kaye JA, Quinn JF, Galasko DR, Xie XS, Rando TA, Wyss-Coray T.

Nature. 2011 Aug 31;477(7362):90-4.

Rejuvenation of regeneration in the aging central nervous system.

Ruckh JM, Zhao JW, Shadrach JL, van Wijngaarden P, Rao TN, Wagers AJ, Franklin RJ.

Cell Stem Cell. 2012 Jan 6;10(1):96-103.

Jóvenes, sanos y delgados

La relación entre cáncer y envejecimiento es bien conocida desde hace décadas. Pese a los desgraciados ejemplos que podamos tener más o menos cercanos de pérdida de vidas jóvenes a causa del cáncer, es evidente que el mayor factor de riesgo para el desarrollo de una enfermedad neoplásica es la edad. La explicación más evidente a este fenómeno es que el cáncer se produce tras la acumulación de daños no resueltos convenientemente y que comprometen las funciones esenciales de nuestras células. Del mismo modo, muchos investigadores sugieren que esa acumulación de células dañadas en nuestros tejidos con el paso de los años son la base del envejecimiento.

El laboratorio que dirige Manuel Serrano, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en Madrid, intenta indagar en el funcionamiento de los genes que nos protegen frente al cáncer de manera natural, los denominados “supresores de tumores”. Estos genes codifican proteínas cuya actividad se ha demostrado esencial para prevenir el desarrollo de cáncer y se encuentran inactivados o ausentes en las células tumorales. En los últimos años, el trabajo de este grupo ha puesto de manifiesto que dichos genes supresores de tumores podrían estar actuando de un modo más general como mecanismos de defensa frente a distintos tipos de daño.

Utilizando modelos de ratón modificados genéticamente para portar copias extra de algunos de estos genes supresores de tumores (en condiciones normales un ratón, al igual que un humano, tiene solo dos copias de cada gen), el grupo de Manuel Serrano describió que es posible aumentar las defensas antitumorales, lo que abriría la posibilidad a futuras terapias preventivas, algo sin embargo aún más cercano a la especulación teórica que a una aproximación real.

Sin embargo, un dato adicional que estos modelos animales ofrecieron para sorpresa de muchos, es que reforzar estas defensas naturales anticancerígenas conlleva también una mayor protección frente al envejecimiento. Los ratones que portan copias extra de estos supresores de tumores no solo no desarrollan menos cáncer, si no que además se encuentran protegidos de los rigores del paso del tiempo, demostrando mejores parámetros de salud, coordinación motora, mejor metabolismo, etc. La interpretación que se dio a esta observación, repetida usando varios modelos animales distintos, es que estos genes podrían representar unas defensas naturales frente a diversos tipos de daño y, como ya hemos comentado al principio, el cáncer y el envejecimiento tienen una base común en la acumulación de células dañadas que no han sido reparadas adecuadamente, por lo que aumentar las defensas parece un método eficaz frente a ese daño.

Continuando con esta línea de trabajo, el grupo de Manuel Serrano se preguntó si estas observaciones serían también extensibles a un nuevo gen supresor de tumores más, el gen PTEN. Ana Ortega, una joven estudiante de doctorado del laboratorio, comenzó hace ahora cinco años la tarea de desarrollar un ratón que portase copias extra de este gen como parte de su tesis doctoral.

Confirmando las observaciones realizadas con otros modelos animales anteriores, Ana encontró que sus ratones estaban más protegidos frente al cáncer y, de nuevo, eran también más longevos. Pero además, y para su sorpresa, estos ratones presentaban otra característica destacable. Los ratones eran sorprendentemente más delgados (un 28% de media) pese a comer igual, o incluso más que los ratones de referencia no modificados. Además de controlar mejor el peso, los ratones con copias extra de PTEN mostraban también una mayor sensibilidad a la insulina, lo que está directamente relacionado con una mayor protección frente a la diabetes, y si eran alimentados con una dieta rica en grasas, sus hígados soportaban mucho mejor el exceso.

Cuando Ana se puso a buscar cuál era la causa de esta mayor protección metabólica que permitía a los animales comer sin engordar, la respuesta la halló en el tejido de más reciente descripción para los humanos y el que mayor atención está recibiendo en los últimos años en la investigación de la obesidad, la grasa parda. Este tipo de tejido graso permite quemar la energía de manera desacoplada a la producción de energía. Es un tejido esencial en los animales que hibernan y en los bebés humanos, permitiendo la generación de calor. Si quieres saber más sobre la grasa parda, te recomiendo que leas esta entrada del excelente blog animalia del amazing Juan Ignacio Pérez, o esta entrada previa en este mismo blog.

Los ratones con más PTEN son capaces de activar la grasa parda, poniéndola en marcha para que quemen la energía procedente de la dieta incluso cuando esta es rica en grasas. Esto es lo que les permite estar más protegidos frente a la obesidad, la diabetes y el conocido como síndrome metabólico.

Bioquímicamente, la actividad más reconocida de PTEN es la de actuar como enzima fosfatasa, oponiéndose a la ruta de señalización que gobierna otra enzima llamada PI3K. Para demostrar que esa vía es también la responsable de los efectos descritos en estos animales con más copias de PTEN, Ana administró un compuesto experimental desarrollado en el CNIO capaz de inhibir la enzima PI3K a ratones normales. Del mismo modo que los ratones modificados genéticamente con más PTEN, los ratones tratados con inhibidor de PI3K mostraron también una mayor capacidad de activar la grasa parda, demostrando con ello que esa es la vía alterada responsable del efecto observado.

Podríamos, por tanto, estar ante una primera demostración de que es posible activar la grasa parda mediante un compuesto sintético que nos permita quemar los excesos de nutrientes, nos proteja de la obesidad y la diabetes, y quizás al mismo tiempo suponga una barrera frente al desarrollo tumoral y contribuya a alargar nuestro periodo de vida saludable. Vamos, una joya para cualquier farmacéutica. Pero para ello, aún quedan muchos pasos que dar, pero este es sin duda un salto hacia adelante.

Por tanto, tenemos en PTEN un nuevo ejemplo de la acción protectora de los denominados hasta ahora (quizás haya que considerar ampliar su nombre) genes supresores de tumores. No solo protegen frente al desarrollo del cáncer, si no que además aumentan la longevidad y actúan frente a la obesidad y enfermedades asociadas a esta.

Si la evolución ha seleccionado genes con una actividad protectora tan eficiente y valiosa, ¿por qué terminamos desarrollando cáncer, envejeciendo, y engordando y con diabetes? Todo parece indicar que mientras somos jóvenes estamos protegidos por la acción de este tipo de genes, pero el paso del tiempo parece desactivar estas defensas o, al menos, las hace incapaces de solventar la acumulación de daño experimentada con los años. A fin de cuentas, a la evolución le da lo mismo un organismo desechable que ya ha superado la edad reproductiva.

Artículo original:

Ortega-Molina, A., Efeyan, A., Lopez-Guadamillas, E., Muñoz-Martin, M., Gómez-López, G., Cañamero, M., Mulero, F., Pastor, J., Martinez, S., Romanos, E., Mar Gonzalez-Barroso, M., Rial, E., Valverde, A., Bischoff, J., & Serrano, M. (2012). Pten Positively Regulates Brown Adipose Function, Energy Expenditure, and Longevity Cell Metabolism, 15 (3), 382-394 DOI: 10.1016/j.cmet.2012.02.001

Comer o no comer, esa es la cuestión – 2

Ya comentamos por aquí con anterioridad que la única intervención demostrablemente efectiva para retrasar el envejecimiento es la conocida como restricción calórica, la reducción de la ingesta de calorías en la dieta sin caer en la malnutrición. También advertíamos que los supuestos beneficios de una dieta baja en calorías para los humanos estaban aún lejos de estar bien asentados. Ni siquiera la generalización en la que repetidamente caemos de que este efecto se reproduce en muy distintos organismos, desde la levadura hasta los mamíferos, está libre de matizaciones y excepciones. Pese a todas estas premisas de precaución necesarias, son muchos los laboratorios de investigación y las compañías farmacéuticas interesadas en este fenómeno, incluso aunque no entendamos bien cómo funciona.

Un aspecto destacable de la restricción calórica es que protege frente a diversas enfermedades y procesos patológicos, como el daño hepático y renal, la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares, las infecciones virales, y de manera importante, frente al cáncer (ver revisión sobre los efectos de la restricción calórica sobre la salud 1). Como es de imaginar, esta faceta de la restricción calórica es de enorme interés y está en línea con una tendencia muy de moda, la de considerar la dieta como un aspecto fundamental sobre el que incidir en el tratamiento del cáncer. Dicho esto, pese a que la dieta ofrece unas oportunidades potenciales de intervención terapéuticas muy atractivas, aún estamos muy lejos de entender la relación entre dieta, metabolismo y cáncer como para poder plantear ninguna estrategia efectiva. Por tanto, aquellos consejos que se encuentren por internet o leyendo libros de autoayuda, con recomendaciones en este sentido, son pura charlatanería, además de peligrosos.

En este sentido, quizás convenga hacer un inciso para recordar la figura de David Servan-Schreiber, psiquiatra francés y autor de best-sellers tan conocidos (y exitosos comercialmente) como “Anti-cáncer”, destacado en todas las estanterías de las librerías. Diagnosticado de un tumor cerebral, Servan-Schreiber se dedicó a difundir magufadas relacionadas con la alimentación y un espíritu positivo. Sus ideas de protección frente a prácticamente cualquier tipo de cáncer a través de la dieta, sus denuncias de los temibles efectos de los teléfonos móviles provocando tumores cerebrales, sus consejos esotéricos para contrarrestar hasta el más maligno de los tumores, se sustentaban, siendo benévolos, en un ánimo voluntarioso pero no basado en evidencias sólidas que digamos. Pese a ello, por los insondables caminos que llevan al éxito a aquellos que deciden difundir las más peregrinas ideas relacionadas con la salud, sus postulados fueron difundidos ampliamente y han calado hondo en mucha gente que está ahora dispuesta a creer a pies juntillas en el poder cuasi mágico de la dieta y el pensamiento positivo. Eso, incluso tras la muerte el año pasado del susodicho David Servan-Schreiber por su tumor cerebral.

Volviendo al tema que nos ocupa, lo más sorprendente es que la restricción calórica aporta toda esta serie de beneficios para la salud mas allá de sus efectos prolongadores de la longevidad. Los experimentos en laboratorio se realizan fundamentalmente con ratones, pero los animales que se usan son cepas genéticamente puras adaptadas al laboratorio tras muchos años de cruces entre individuos de la misma cepa. Por ello, el laboratorio que dirige Steven Austad en la UTHSC de San Antonio, Texas, EEUU, decidió hace unos años estudiar este fenómeno de la restricción calórica en ratones más próximos a los que podemos encontrar en la naturaleza. Sus conclusiones fueron sorprendentes (2). Primero de todo, observó que los ratones “naturales” no responden prolongando su vida del mismo modo que lo hacen los de laboratorio. Pero, eso sí, están más protegidos frente al desarrollo de cáncer. Estos resultados implican que la reducción de calorías en la dieta puede disparar mecanismos de respuesta que quizás sean capaces de protegernos frente a enfermedades como el cáncer y, de manera independiente, quizás puedan también incidir sobre nuestra expectativa de vida. Pero ambos aspectos bien podrían ser separables.

Además de restricción calórica, disminuyendo el número de calorías, también se han intentado otra serie de alteraciones de la dieta para estudiar tanto sus efectos en la salud como su posible incidencia sobre la longevidad. De este modo, existe investigación en restricción calórica, ayuno intermitente (comer hasta hartarse día sí/día no), e incluso ayuno agudo (no comer nada un periodo de tiempo determinado). Uno de los hallazgos más recientes en esta área es el realizado en el laboratorio de Valter Longo, investigador de la USC de California, EEUU, quien propone que un ayuno total, pero no prolongado en el tiempo, podría resultar beneficioso para contrarrestar el efecto negativo de la quimioterapia sobre las células sanas de los pacientes de cáncer (revisado en 3). Lo que este investigador plantea es que de algún modo, el ayuno agudo induce una respuesta de protección celular que es diferencial entre las células sanas y las tumorales, debido a que la acción de los oncogenes activados presentes en las células tumorales impide que las células monten esta respuesta. Al final, el resultado es que las células sanas se protegen eficientemente frente a los efectos perjudiciales de la quimioterapia gracias a la respuesta inducida por el ayuno, mientras que las células tumorales son más sensibles porque impiden esa respuesta de protección disparada por el ayuno. Si aún no se han perdido llegados a este punto, el grupo que lidera Valter Longo le ha dado una vuelta de tuerca más a estas investigaciones y describe ahora que la restricción calórica no solo protege a las células normales de los efectos perjudiciales de la quimioterapia, si no que además hace que esa quimioterapia sea más efectiva frente a las células tumorales (4). De nuevo, “¡¡¡no intenten esto en casa!!!”. Alterar la alimentación normal es siempre peligroso, pero aún más cuando existen estados patológicos, y peor cuando estos son tan graves como lo son en el caso de pacientes de cáncer. De hecho, la American Cancer Society recomienda a los pacientes de cáncer sometidos a quimioterapia que aumenten la ingesta de calorías y proteínas, y por tanto esta es la recomendación más sensata en estos momentos.

Existen estudios clínicos controlados con pacientes en marcha para evaluar el efecto de esta estrategia de ayuno agudo como método de mejorar las condiciones de respuesta a la quimioterapia y, si en algún momento se llega a demostrar su efectividad y a entender cómo funciona, podría emplearse en clínica; pero aún es pronto para ello.

Referencias

1 – Una intensiva revisión sobre la restricción calórica y sus efectos sobre la salud:

Spindler SR. (2010) Caloric restriction: from soup to nuts. Ageing research reviews, 9(3), 324-53. PMID: 19853062

2 – Los efectos de la restricción calórica en ratones más próximos a los que se encuentran en la naturaleza y protección frente al cáncer:

Harper JM, Leathers CW, & Austad SN. (2006) Does caloric restriction extend life in wild mice?. Aging cell, 5(6), 441-9. PMID: 17054664

3 – Revisión sobre los efectos de la restricción calórica o el ayuno en la protección frente a la quimioterapia:

Lee C, & Longo VD. (2011) Fasting vs dietary restriction in cellular protection and cancer treatment: from model organisms to patients. Oncogene, 30(30), 3305-16. PMID: 21516129

4 – Nuevo artículo sobre el efecto del ayuno en quimioterapia:

Lee, C. (2012) Fasting Cycles Retard Growth of Tumors and Sensitize a Range of Cancer Cell Types to Chemotherapy. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.3003293

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Hormesis: Entrenamiento contra el envejecimiento

La primera cuestión que muchos se preguntan es ¿por qué reducir las calorías prolonga la vida? Por el momento desconocemos con certeza la solución a esta pregunta, pero se ha propuesto que esta mayor longevidad es una respuesta adaptativa a la escasez de alimentos, algo frecuente en la naturaleza, y que lleva a los organismos a ralentizar todas sus funciones, una especie de entrada en letargo, modo ahorro o hibernación, a la espera de tiempos más benévolos de comida abundante que ofrezcan mayores garantías de éxito en la reproducción.

Sin embargo, esta posibilidad no satisface a muchos investigadores. Otra explicación alternativa se basa en el fenómeno conocido como “hormesis”. En toxicología, se entiende por hormesis al (de la Wikipedia) “fenómeno de respuesta a dosis caracterizado por una estimulación por dosis baja y una inhibición para dosis altas”, o lo que es lo mismo, una respuesta positiva estimulada por una muy pequeña dosis de algo que a dosis mayores tiene un efecto negativo. Piensen en el efecto de ciertas medicinas (de las de verdad, no en las homeochuches), antibióticos, venenos, etc. La respuesta de un organismo al estrés provocado por la falta de calorías puede ser protectora frente al daño inducido durante el proceso de envejecimiento. Algunos han llegado a poner nombre y apellidos a los mediadores de este proceso en el caso del retraso del envejecimiento por restricción calórica.

Investigadores liderados por Michael Ristow en el Instituto de Nutrición de la Universidad de Jena, en Alemania, propusieron hace unos años que la inducción de estrés oxidativo, normalmente asociado al envejecimiento, como consecuencia de la falta de glucosa en la dieta de los gusanos C. elegans, resulta en una respuesta de protección, precisamente, frente a ese estrés oxidativo, y es esa respuesta la que termina protegiendo al gusano del envejecimiento. Por así decirlo, la restricción calórica podría suponer una especie de entrenamiento que nos sitúa enfrente de un problema a escala menor, para que sirva de sparring con el que ponernos en forma y ensayar los golpes que nos servirán para derrotar a su primo de zumosol, el envejecimiento. Una consecuencia derivada de estas observaciones es que el tratamiento antioxidante impide esta protección, lo que resulta perjudicial en términos de protección frente al envejecimiento, un dato experimental más en contra de los perjudiciales (como ya vimos aquí), y no por ello menos de moda, antioxidantes.

Referencias:

Schulz, T., Zarse, K., Voigt, A., Urban, N., Birringer, M., & Ristow, M. (2007). Glucose Restriction Extends Caenorhabditis elegans Life Span by Inducing Mitochondrial Respiration and Increasing Oxidative Stress Cell Metabolism, 6 (4), 280-293 DOI: 10.1016/j.cmet.2007.08.011

Comer o no comer, esa es la cuestión

clive-mccay — Clive McCay (1898–1967), Universidad de Cornell. Pionero de la investigación en restricción calórica

La única intervención demostrablemente efectiva para retrasar el envejecimiento, de manera reproducible y extensible a muy distintos (y distantes evolutivamente) organismos, es la conocida como restricción calórica. Esta práctica consiste en reducir la ingesta de calorías en la dieta sin caer en la malnutrición. Ya en los años 30 del siglo pasado, pioneros como Clive McCay, de la Universidad de Cornell, demostraron que ratas alimentadas con una dieta baja en calorías vivían hasta el doble que el grupo de ratas alimentadas ad libitum (es decir, sin restricciones hasta saciarse). Además existía una clara correlación inversa entre cantidad de calorías consumidas y supervivencia media alcanzada, que podía ser forzada hasta alcanzar un límite en el que, obviamente, la escasa aportación de calorías era insuficiente para permitir la vida. A lo largo de muchos años, la misma observación se ha podido confirmar en levaduras, gusanos, moscas, ratones, …, e incluso recientemente, aunque aún no concluido en su totalidad, se han dado a conocer los resultados preliminares positivos obtenidos en un estudio con restricción calórica en monos (ver abajo la referencia concreta ¹).

Todo esto ha hecho que la investigación científica en este campo y su efecto sobre la longevidad haya alcanzado cotas de enorme popularidad. Y como lógica derivación, las primeras comunidades de fanáticos ayunantes convencidos de estar arañando horas o días en cada comida que se saltan han empezado a surgir (florecer no sería un adjetivo muy acorde con el aspecto externo de estas personas), principalmente en Estados Unidos, por supuesto, sin esperar a datos y pruebas científicas claras. Sin embargo, mi recomendación y la de muchos otros más autorizados sin duda que yo, es la de “¡no intenten esto en casa!”. Incluso en esta área que lleva décadas de experimentación animal y en la que parece existir un amplio consenso, también existen voces discrepantes no carentes de cierta base bien fundamentada. Según los críticos, reducir la ingesta de alimento sitúa a los animales en una contexto más próximo a la realidad que encuentran en la naturaleza, en donde la comida no les cae en cantidades masivas cual operación humanitaria a escala descomunal, si no que la búsqueda de alimento es una lucha constante en la que emplean gran energía y que no resulta exitosa en muchas ocasiones. Realmente, argumentan, lo que estos experimentos demuestran es que la alimentación que los animales reciben en los laboratorios de investigación no es sana y por ello su reducción es beneficiosa. Los que hayan comido en cafeterías de institutos de investigación muy probablemente estén totalmente de acuerdo con esta hipótesis. Más aún, según algunos trabajos, la restricción calórica no es beneficiosa en todas las cepas de ratones (lo que podríamos equiparar a los distintos grupos étnicos de seres humanos), y cuando se realiza un estudio exhaustivo con un elevado número de ratones de diversas cepas, lo que se observa es que no se produce un beneficio generalizado, e incluso se puede observar un perjuicio para la salud provocado por dicha restricción calórica (para la referencia especializada ver ²).

monkey_diet_study09_5657 — Canto, a la izquierda, es un mono Rhesus (Macaca mulatta) de 27 años sometido a restricción calórica, mientras que Owen, 29, a la derecha, del grupo control, muestra signos de envejecimiento. Foto: Jeff Miller, Universidad de Madison, Wisconsin, EEUU.

En cualquier caso, los supuestos beneficios de la restricción calórica no están aún demostrados en humanos y podrían ser poco más que modestos o anecdóticos en lo relativo a prolongar la vida. Según los resultados preliminares obtenidos en el mayor estudio iniciado hasta el momento con voluntarios sanos por varios centros de investigación en Estados Unidos, el estudio CALERIE, la restricción calórica resulta en mejores parámetros metabólicos, tales como la reducción en los niveles de LDL-colesterol (el “malo”), en triglicéridos, menor resistencia a la insulina, etc; pero aún es pronto para saber si estas personas vivirán significativamente más tiempo que el resto de los mortales. Lo que sí está claro es que si intentamos trasladar las condiciones experimentales a las que son sometidos los animales de investigación en estos ensayos a los seres humanos, pocos son los que serían capaces de realizar semejante reducción de calorías y pocos también los dispuestos a soportar esa tiranía y sus efectos negativos (que los tiene indudables). Sólo aquellos con fuertes convicciones, cuasi-religiosas, que creen haber encontrado el camino de la verdad hacia la vida eterna, son capaces de renunciar a los pecaminosos placeres de la abundancia de alimentos. Siempre que se realice con total consciencia y conocimiento, tras una profunda investigación del tema, apoyo especializado y con plena capacidad de decisión, es una opción tan respetable como otra, por supuesto. Eso sí, nunca podrá estar indicada para niños o ancianos. Decíamos que causa indudables problemas, como una pérdida de masa muscular y reducción de la densidad ósea (de graves consecuencias para ambos grupos), o problemas evidentes de desarrollo físico y cognitivo en etapas tempranas de crecimiento. Uno de los cambios también más habituales son los relacionados con los perfiles hormonales y una consecuencia conocida de la prolongada

restriccion1 — Comilona de un practicante de restricción calórica, ¡un día es un día!

reducción de calorías es la esterilidad, algo que los ayunantes celebran, porque una tardía reproducción (o una falta total de capacidad reproductiva) también se ha asociado con un periodo de vida más prolongado. Algún estudio ha llegado incluso a correlacionar el ayuno con la adquisición de un patrón de expresión (el perfil molecular de la célula, caracterizado por la expresión o falta de expresión de cada uno de sus genes en un momento dado) “femenino” (ver referencia especializada ³), para mayor regocijo de los defensores de las dietas hipocalóricas si cabe, ya que es un hecho bien conocido que las hembras de muy diversas especies viven mas tiempo (ver por ejemplo esta entrada anterior). Qué cosas suben y qué cosas bajan en un perfil molecular feminizado son para mi un misterio.

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Referencias especializadas (en inglés y en revistas de acceso restringido):

¹Artículo de la revista Science presentando los resultados preliminares de la restricción calórica en monos:

Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, Allison DB, Cruzen C, Simmons HA, Kemnitz JW, & Weindruch R (2009). Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys. Science (New York, N.Y.), 325 (5937), 201-4 PMID: 19590001

² Artículo mostrando los resultados de un extenso estudio de restricción calórica con numerosos ratones de distintas cepas:

Liao CY, Rikke BA, Johnson TE, Diaz V, & Nelson JF (2010). Genetic variation in the murine lifespan response to dietary restriction: from life extension to life shortening. Aging cell, 9 (1), 92-5 PMID: 19878144

³Feminización del patrón de expresión por restricción calórica:

Estep PW 3rd, Warner JB, & Bulyk ML (2009). Short-term calorie restriction in male mice feminizes gene expression and alters key regulators of conserved aging regulatory pathways. PloS one, 4 (4) PMID: 19370158

¿El fin de las sirtuinas?

Quizás hayan oído ya la noticia en diversos medios la semana pasada: “En duda el gen de la longevidad”, “la promesa de eterna juventud se desvanece”, “los tratamientos antiedad en entredicho”, “dudas sobre las proteínas antienvejecimiento”, … Vaya, parece que ha surgido un contratiempo importante en el exitoso camino al estrellato de la inmortalidad de las sirtuinas y el resveratrol. Uno más, como saben los que hayan leído entradas anteriores de este blog (1, 2, 3, 4 y 5). Pero, ¿qué es lo que se ha encontrado esta vez que ha armado tanto revuelo?

gusanos, moscas y ratones; animales modelo de laboratorio

El campo de investigación antienvejecimiento centrado en las sirtuinas y elresveratrol se inició, como ya explicamos ampliamente en este mismo blog, con la descripción por parte del grupo de Lenny Guarente, del MIT de Boston, del efecto prolongador de la vida del gen Sir2 (de la familia de las sirtuinas) en levaduras. Posteriormente estas observaciones se ampliaron también a otros organismos modelo simples, como la mosca (Drosophila melanogaster) y el gusano (Caenorhabditis elegans). La base subyacente a todos estos estudios es el efecto de la restricción calórica, única intervención descrita de manera repetida como capaz de retrasar de manera efectiva el envejecimiento. Pese a que son varias las vías por las cuales se piensa que la restricción calórica termina afectando a la longevidad, muchos grupos favorecían la hipótesis de la activación de las sirtuinas como la más importante. La descripción del resveratrol como activador de las sirtuinas añadió fama y proyección a la hipótesis de la restricción calórica actuando a través de las sirtuinas para alargar nuestras vidas, anunciando beneficios sin límite derivados de su consumo.

A buena fe que los productores del resveratrol y demás derivados habrán obtenido enormes beneficios de la venta de la píldora de la inmortalidad (y seguirán teniéndolos, pues basta con ignorar los descubrimientos científicos que contradicen sus intereses). Sin embargo, ya comentamos que pese a la aparente solidez de algunos trabajos en los que se basa el imperio del resveratrol/sirtuinas, no todas las voces en la arena científica son unánimes. Eso en el mejor de los casos, cuando no directamente rechazan muchas de las afirmaciones que se nos hacen pasar como totalmente establecidas.

Repasemos. Hasta el momento no se ha demostrado en mamíferos ninguna actividad prolongadora del periodo de vida por parte delresveratrol o de las sirtuinas. No es que no se haya ensayado, es que se ha hecho y no tiene efecto, pese a que este dato no se mencione habitualmente. Se pudo comprobar además que el resveratrol no activa a las sirtuinas, pese a lo que diga la publicidad.

Puestas así las cosas, ahora aparece una publicación que revisa las afirmaciones originales del grupo de Lenny Guarente (y otros grupos a su estela) y se para a analizar en detalle el efecto de aumentar la expresión de sirtuinas en la mosca o el gusano y lo que encuentra es, que las sirtuinas tampoco prolongan la vida de estos organismos modelo.

Gems1 — David Gems, director de la investigación

Este trabajo de re-análisis de experimentos previos ha sido dirigido por David Gems, del Instituto para el Envejecimiento Saludable del UCL de Londres, en el Reino Unido. Gems asegura que llevaba mucho tiempo oyendo a distintos investigadores del campo quejarse de que no eran capaces de reproducir los resultados originales de mayor longevidad tras aumento de expresión desirtuinas y su laboratorio se puso manos a la obra. El problema de los experimentos originales fue no controlar la variación genética que se produce al alterar genéticamente las moscas o los gusanos para que expresen más sirtuinas. Estas manipulaciones fueron acompañadas de muchos otros cambios genéticos que parecen haber sido realmente los responsables originales de la mayor longevidad observada. Cuando las cepas manipuladas para mayor expresión de sirtuinas se “retrocruzan” adecuadamente para aislar únicamente esa manipulación genética y deshacerse de las alteraciones acompañantes, la mayor longevidad también desaparece. Es más, cuando se repiten los experimentos de restricción calórica en organismos a los que se ha eliminado el gen de sirtuina, se sigue produciendo un aumento de la longevidad, lo que apunta a que efectivamente la acción de larestricción calórica poco tiene que ver con la activación de las sirtuinas.

obesidad — Potenciales consumidores de resveratrol

¿Debemos entonces tirar a la basura los miles de artículos científicos sobre sirtuinas y prolongación de la vida, junto con los botes de pastillas deresveratrol? Bueno, como decíamos al principio de esta entrada, ya sabíamos que una mayor expresión de sirtuinas o el tratamiento con resveratrol en ratones, no prolonga la vida de los animales. Pero tampoco resultan inefectivas. Los animales con mayor dosis de sirtuinas o tratados con resveratrol, se encuentran más protegidos frente a lo que se conoce como “síndrome metabólico” producido por la ingesta de una dieta rica en grasa, o “dieta cafetería”. Uno de los problemas actuales presentes en las sociedades occidentales es el derivado de un alto consumo de grasas, muy por encima de nuestras necesidades reales energéticas, que resulta en la mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares o de diabetes. Intentar desarrollar una intervención farmacológica efectiva frente a los problemas derivados del síndrome metabólico es un loable esfuerzo en el que la biología de las sirtuinas y compuestos como el resveratrol u otros derivados, podrían jugar un papel importante. Pero para ello, este área de investigación necesitará ahora eliminar la aureola de fracaso que pesará sobre investigaciones lastradas por afirmaciones fantásticas de inmortalidad poco cercanas a la realidad.

Para más información:

– Comentario editorial en Nature sobre el artículo: «Longevity genes challenged«

– Comentario de expertos evaluando las implicaciones de este trabajo en Nature: «Ageing: Longevity hits a roadblock«

– Artículo original en Nature dirigido por David Gems: Burnett, C. et al. Nature 477, 482-485 (2011).

Fuente de la Eterna Juventud en Quo

Recientemente Jorge Alcalde, director de la revista de divulgación científica Quo, se puso en contacto conmigo para conocernos y explorar la posibilidad de establecer una colaboración con la revista. Fruto de ese primer encuentro se publica ahora en el número de Junio de la revista mi primera colaboración, con un artículo dedicado al concepto de “edad biológica” frente al de “edad cronológica”.

Todos sabemos de la importancia de nuestro aspecto físico exterior, especialmente dentro de nuestra cultura latina, en donde muchas veces la apariencia lo es todo. Una de las características fundamentales que a partir de cierta edad buscamos, es la de aparentar menos años de los que tenemos. Ya lo dijo el ilustre Quevedo en el Siglo de Oro español, “todos anhelamos llegar a viejos, pero todos negamos haber llegado”. Los signos del envejecimiento son percibidos por la mayoría como elementos de decrepitud e incapacidad, y pese a valorar positivamente los conocimientos y la experiencia de nuestros ancianos, la presencia de arrugas en nuestra piel son un recuerdo del inexorable paso del tiempo y un aviso de nuestra aproximación a un periodo de nuestra vida incierto y que tememos lleno de disfuncionalidad. Por eso, nos enorgullecemos cuando nos encontramos con antiguos compañeros a los que a lo mejor hace décadas que no vemos y nos dicen “por ti no pasan los años, estás como siempre”. Aunque lo cierto es que aún nos satisface más comprobar que aquel compañero de universidad, o aquella amiga del colegio, muestran claros signos del paso del tiempo comparados con nosotros.

Pero el aspecto físico externo no es un indicador fiable del estado de salud interno. Gente de magnífico aspecto exterior cae fulminada tras un ataque cardiaco o sufre una embolia cerebral incapacitante. Cuando vamos a comprar un automóvil de segunda mano sabemos que no debemos guiarnos únicamente por el aspecto exterior, puesto que la carrocería puede estar muy bien, estamos muy bien de chapa; pero el motor … el carburador, los manguitos, la batería, etc, hacen aguas y muestran la verdadera edad del automóvil.

Desde hace años surgió por todo ello el concepto de “edad biológica” en contraposición al más habitual de “edad cronológica”. Todos entendemos de una manera intuitiva lo que representa la edad cronológica, puesto que estamos familiarizados con la convención universal de medida del tiempo y solemos contar el paso del mismo en años desde la fecha de nuestro nacimiento. Es un criterio administrativo de gran importancia que marca hechos trascendentales en nuestra vida como pueda ser el derecho al voto o la jubilación. Aunque quizás en estos momentos hacer referencia a la jubilación como ejemplo, sirva más para ilustrar el carácter relativo del tiempo. Tiene por tanto un valor social o legal más que biológico.

El concepto de edad biológica, sin embargo, es más reciente y difícil de precisar, puesto que no sabremos dónde mirar para encontrar una respuesta a la pregunta “¿cuál es tu edad biológica?”. La edad biológica sería la relativa al estado funcional de nuestros tejidos y órganos. Es por tanto un concepto fisiológico. Determinar con precisión nuestra edad biológica puede ayudarnos a entender y prevenir futuros problemas de salud relacionados con enfermedades asociadas al envejecimiento, tales como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes, la osteoporosis o el cáncer. Sin embargo, del mismo modo que sabemos que la edad cronológica y la biológica no tienen por qué ir necesariamente de la mano, y un aspecto exterior juvenil no tiene por qué estar relacionado con un edad joven, y viceversa, la edad biológica no tiene por qué ser igual para cada tejido u órgano de nuestro organismo. Dependiendo de las características propias de nuestros tejidos y del uso (o maluso) dado a cada uno de ellos, podemos tener un corazón joven, pero unos riñones ancianos; o un sistema inmune debilitado y una mente despejada. Entonces, ¿cuál sería el calendario o el reloj en donde poder consultar nuestra edad biológica? Son muchos los parámetros fisiológicos que se han propuesto como reflejo exacto del estado de salud de nuestros organismo. Uno de los problemas de partida en la búsqueda de biomarcadores del envejecimiento es establecer un patrón de referencia a una determinada edad que sirva para comparar los datos que obtengamos de mediciones posteriores. ¿Cómo sabremos a partir de qué medida entramos en una condición de envejecimiento o no? ¿Cómo sabremos si nuestro biomarcador nos indica que hemos superado la barrera del estado saludable para internarnos en el área de la patología?

Pero antes de nada debemos intentar precisar más cómo podemos determinar nuestra edad biológica. Quizás podamos rellenar alguno de los múltiples cuestionarios online que se ofrecen en internet como método infalible para el cálculo de nuestra edad biológica o, visto desde otra perspectiva, cuántos años de vida nos quedan por delante. O podemos acudir a una de las clínicas que proliferan especializadas en el tratamiento “antiaging” y que, como primer paso, nos someterán a todo tipo de determinaciones de metabolitos en sangre y medida de niveles de hormonas. Las pruebas analíticas metabólicas a partir de muestras de sangre son las habituales a las que estamos familiarizados cada vez que nuestro médico solicita un análisis de sangre para comprobar de manera general cuál es nuestro estado de salud. Sin duda serán útiles para comprobar cómo nos encontramos físicamente, pero realmente no atienden a ningún aspecto concreto derivado del envejecimiento. Si bien es cierto que podemos establecer una relación entre peores parámetros analíticos durante la vejez, no es menos cierto que podemos encontrar ancianos con niveles envidiables de colesterol, azúcar, etc. Las medidas de niveles hormonales por su parte están muy de moda, puesto que es bien conocido que los niveles de estrógenos, testosterona o de hormona de crecimiento disminuyen claramente con la edad, especialmente cuando superamos la cuarentena, edad en la casi todos experimentamos un súbito interés por estos temas relacionados con el envejecimiento. No obstante, su relación con el proceso de envejecimiento no es clara y poseen un peligroso perfil al que posiblemente derivemos en un futuro próximo si no sabemos ponerle coto a tiempo. Siguiendo el camino ya andado en países como Estados Unidos, que siempre actúan a modo de bola de cristal en la que consultar cuál puede ser nuestro futuro como sociedad, podemos terminar asistiendo al triste espectáculo de terapias antienvejecimiento a base de inyecciones hormonales en clínicas incontroladas, en lo que podría terminar siendo una Operación Puerto Edición Tercera Edad. Las clínicas más esotéricas puede que incluso decidan medir nuestros campos y flujos energéticos, procedentes de no-se-sabe qué energías. En contraposición a estas cuestionables prácticas, ¿qué biomarcadores de envejecimiento propone la ciencia?

Todo lo que siempre quiso saber sobre el resveratrol y no se atrevía a preguntar 5

Hemos repasado aquí, a lo largo de una miniserie de entradas (1, 2, 3 y 4), la historia del resveratrol; la evidencia científica detrás de este famoso compuesto, los datos de los que disponemos sobre su actividad, sus no probados beneficios para la salud y su verificada inutilidad promoviendo la longevidad. Sin embargo, muchos habrán oído, visto o leído la publicidad de una de las compañías que apostaron fuerte por este compuesto dentro de su línea de negocio. Hablamos del Revidox de la compañía española Actafarma. A poco que busquen encontrarán todo tipo de informaciones en forma de artículos periodísticos que asemejan más panfletos publicitarios que información independiente y contrastada, uno de los males del periodismo de nuestra época. Incluso reportajes televisivos y vídeos promocionales. Si se pasean por las calles advertirán que en los escaparates de las farmacias abundan los carteles publicitarios de este producto.

Hace dos años ahora, asistimos al lanzamiento de este “complemento alimenticio” (que no fármaco, no se dejen engañar por su envoltorio) a bombo y platillo, y con la presencia de investigadores del Centro de Edafología y Biología Aplicada del Segura (CEBAS) de Murcia, España, perteneciente al CSIC, como respaldo y marchamo de garantía científica. Nos dijeron que asistíamos a una auténtica revolución, un avance mundial, un producto que iba a retrasar nuestro envejecimiento activando los genes de la longevidad (las sirtuinas) y a prevenir importantes problemas de salud. Las afirmaciones son de enorme alcance. Uno supondrá que realmente aquí hay años de investigación concienzuda y numerosos trabajos que certifiquen semejantes afirmaciones extraordinarias. Nos ponían a nuestra disposición nada menos que un “elixir de la juventud” a base de uvas (el equivalente a 45 botellas de vino decían) concentradas en una cápsula por algo más de 1 euro cada una. Barato, si pensamos que a cambio previene el desarrollo de cáncer, nos reduce las enfermedades cardiovasculares y es eficaz frente a procesos inflamatorios, y por supuesto todo ello redondeado con años extra saludables (la manida frase de “poner vida a los años y no años a la vida” y bla, bla, bla). Hasta una piel lustrosa y un cabello bonito nos prometen con una cápsula diaria. Una ganga.

Pero están hablando del resveratrol, ese compuesto sobre el que hemos desarrollado 4 entradas siguiéndole la pista, desde su alumbramiento como compuesto anti-envejecimiento en el laboratorio de David Sinclair y sus posteriores vicisitudes (por cierto, ninguna de ellas llevada a cabo de manera destacada por investigadores del CSIC), y sobre el que existen publicaciones que demuestran que NO prolonga la vida de los ratones, y del que se duda que lo haga en organismos inferiores como el gusano o la mosca. El mismo que se ha comprobado que no es capaz de activar a las sirtuinas y del cual no se tiene ningún dato clínico que avale ninguna acción beneficiosa para la salud. No puede ser, si dicen que es un producto desarrollado por el CSIC, avalado y con miles de publicaciones que respaldan su beneficio para la salud. Nada menos que 5230 “estudios clínicos” dicen que avalan la eficacia de su producto. Curioso, teniendo en cuenta que se han publicado hasta la actualidad según PubMed, la base de datos de publicaciones científicas, algo menos de 4000 artículos que mencionan la palabra “resveratrol”. Por supuesto en su inmensa mayoría no son ensayos clínicos y en ningún caso, en la actualidad, se ha descrito ningún ensayo clínico con resultados positivos para la salud. ¿Cómo es esto posible?

Bueno, quizás convendría empezar por aclarar que el “aval” científico y el desarrollo de producto llevado a cabo por el CSIC, consistió en la obtención por parte de un grupo de investigadores del mencionado CEBAS, de un método para incrementar la presencia de resveratrol en la uva. Este procedimiento consiste en irradiar con rayos UVC las uvas tras su recolección, empleando una cinta transportadora sobre la que discurren los racimos por una especie de túnel iluminado con lámparas de rayos UVC. Este procedimiento se observó que induce “daño” en las uvas y que, como respuesta, las uvas incrementan la cantidad de resveratrol. Si recordamos, el resveratrol es una fitoalexina, es decir, un compuesto antimicrobiano que se sintetiza y acumula en plantas en altas concentraciones, como respuesta a agresiones. Los investigadores, además de publicar estos datos en una revista científica, son los inventores de una patente solicitada por el CSIC sobre este método. La examinadora de la Oficina Española de Patentes y Marcas (OEPM) reflejó en su “Informe sobre el estado de la Técnica” que existen al menos siete documentos que comprometen la patentabilidad de la invención. De las tres reivindicaciones de la solicitud de patente, la primera es la fundamental y se encontraba ya recogida en estas publicaciones anteriores. Las otras dos reivindicaciones, las consideradas reivindicaciones dependientes, definen simplemente formas preferidas de llevar a cabo alguno de los aspectos de la primera de las reivindicaciones. No obstante, dado que el CSIC optó por el procedimiento de “concesión sin examen previo” (lo que supone un coladero de cualquier presunto invento), la patente ES 2177465 B1 finalmente se concedió. Por ello, el procedimiento patentado parece no describir nada nuevo y, por tanto, la patente es probablemente nula. Pese a estas evidentes objeciones, Actafarma decidió pagar por licenciar esta patente, si bien es cierto que con ello no sólo consiguió un supuesto monopolio en España sobre un método para incrementar la presencia de resveratrol en las uvas antes de su extracción, sino que también obtuvo un “marchamo” de seriedad científica ligando el nombre de una institución científica de prestigio como es el CSIC a su producto. Por su parte, los investigadores comparten con el CSIC los ingresos por la licencia (art. 20 Ley de Patentes). Además, precisamente la existencia de estos ingresos permite que se pueda valorar la patente como mérito investigador pese a haber sido concedida sin examen previo.

Nos encontramos en definitiva, con un producto que consiste básicamente en 8 mg de resveratrol en cápsula, una concentración realmente testimonial si la comparamos con la empleada en ensayos con animales de experimentación, o con los ensayos clínicos que se están intentando llevar a cabo con humanos (del orden de gramos). Obtenidos tras irradiar con UVC las uvas recolectadas, siguiendo lo publicado por investigadores del CSIC y según se recogió en una solicitud de patente, lo cual constituye la única implicación de este organismo de investigación, nada que ver con una supuesta actividad o efecto del resveratrol sobre la salud, como parecen querer hacernos creer. Vendidos bajo afirmaciones relativas a la prolongación de la longevidad, la lucha contra el envejecimiento y el beneficio para la salud de la prevención del cáncer, la mejora de la salud cardiovascular, etc., todas ellas afirmaciones no probadas y que incluso podrían terminar siendo contrarias a los efectos reales de esta molécula. Todo ello como resultado de un “arduo proceso de actividad investigadora” y de “desarrollo tecnológico en el área de la salud” realizado por una empresa como Actafarma, que se dedica a los productos cosméticos y suplementos alimentarios y que no realiza ninguna actividad investigadora en salud verificable. Recuerden que no estamos hablando de una empresa farmacéutica en ningún caso, si no de una empresa dedicada al desarrollo de productos que no requieren de receta médica, y que están centrados en el autocuidado de la salud y del aspecto exterior.