Quizás hayan oído ya la noticia en diversos medios la semana pasada: “En duda el gen de la longevidad”, “la promesa de eterna juventud se desvanece”, “los tratamientos antiedad en entredicho”, “dudas sobre las proteínas antienvejecimiento”, … Vaya, parece que ha surgido un contratiempo importante en el exitoso camino al estrellato de la inmortalidad de las sirtuinas y el resveratrol. Uno más, como saben los que hayan leído entradas anteriores de este blog (1, 2, 3, 4 y 5). Pero, ¿qué es lo que se ha encontrado esta vez que ha armado tanto revuelo?
gusanos, moscas y ratones; animales modelo de laboratorio
El campo de investigación antienvejecimiento centrado en las sirtuinas y elresveratrol se inició, como ya explicamos ampliamente en este mismo blog, con la descripción por parte del grupo de Lenny Guarente, del MIT de Boston, del efecto prolongador de la vida del gen Sir2 (de la familia de las sirtuinas) en levaduras. Posteriormente estas observaciones se ampliaron también a otros organismos modelo simples, como la mosca (Drosophila melanogaster) y el gusano (Caenorhabditis elegans). La base subyacente a todos estos estudios es el efecto de la restricción calórica, única intervención descrita de manera repetida como capaz de retrasar de manera efectiva el envejecimiento. Pese a que son varias las vías por las cuales se piensa que la restricción calórica termina afectando a la longevidad, muchos grupos favorecían la hipótesis de la activación de las sirtuinas como la más importante. La descripción del resveratrol como activador de las sirtuinas añadió fama y proyección a la hipótesis de la restricción calórica actuando a través de las sirtuinas para alargar nuestras vidas, anunciando beneficios sin límite derivados de su consumo.
A buena fe que los productores del resveratrol y demás derivados habrán obtenido enormes beneficios de la venta de la píldora de la inmortalidad (y seguirán teniéndolos, pues basta con ignorar los descubrimientos científicos que contradicen sus intereses). Sin embargo, ya comentamos que pese a la aparente solidez de algunos trabajos en los que se basa el imperio del resveratrol/sirtuinas, no todas las voces en la arena científica son unánimes. Eso en el mejor de los casos, cuando no directamente rechazan muchas de las afirmaciones que se nos hacen pasar como totalmente establecidas.
Repasemos. Hasta el momento no se ha demostrado en mamíferos ninguna actividad prolongadora del periodo de vida por parte delresveratrol o de las sirtuinas. No es que no se haya ensayado, es que se ha hecho y no tiene efecto, pese a que este dato no se mencione habitualmente. Se pudo comprobar además que el resveratrol no activa a las sirtuinas, pese a lo que diga la publicidad.
Puestas así las cosas, ahora aparece una publicación que revisa las afirmaciones originales del grupo de Lenny Guarente (y otros grupos a su estela) y se para a analizar en detalle el efecto de aumentar la expresión de sirtuinas en la mosca o el gusano y lo que encuentra es, que las sirtuinas tampoco prolongan la vida de estos organismos modelo.
David Gems, director de la investigación
Este trabajo de re-análisis de experimentos previos ha sido dirigido por David Gems, del Instituto para el Envejecimiento Saludable del UCL de Londres, en el Reino Unido. Gems asegura que llevaba mucho tiempo oyendo a distintos investigadores del campo quejarse de que no eran capaces de reproducir los resultados originales de mayor longevidad tras aumento de expresión desirtuinas y su laboratorio se puso manos a la obra. El problema de los experimentos originales fue no controlar la variación genética que se produce al alterar genéticamente las moscas o los gusanos para que expresen más sirtuinas. Estas manipulaciones fueron acompañadas de muchos otros cambios genéticos que parecen haber sido realmente los responsables originales de la mayor longevidad observada. Cuando las cepas manipuladas para mayor expresión de sirtuinas se “retrocruzan” adecuadamente para aislar únicamente esa manipulación genética y deshacerse de las alteraciones acompañantes, la mayor longevidad también desaparece. Es más, cuando se repiten los experimentos de restricción calórica en organismos a los que se ha eliminado el gen de sirtuina, se sigue produciendo un aumento de la longevidad, lo que apunta a que efectivamente la acción de larestricción calórica poco tiene que ver con la activación de las sirtuinas.
Potenciales consumidores de resveratrol
¿Debemos entonces tirar a la basura los miles de artículos científicos sobre sirtuinas y prolongación de la vida, junto con los botes de pastillas deresveratrol? Bueno, como decíamos al principio de esta entrada, ya sabíamos que una mayor expresión de sirtuinas o el tratamiento con resveratrol en ratones, no prolonga la vida de los animales. Pero tampoco resultan inefectivas. Los animales con mayor dosis de sirtuinas o tratados con resveratrol, se encuentran más protegidos frente a lo que se conoce como “síndrome metabólico” producido por la ingesta de una dieta rica en grasa, o “dieta cafetería”. Uno de los problemas actuales presentes en las sociedades occidentales es el derivado de un alto consumo de grasas, muy por encima de nuestras necesidades reales energéticas, que resulta en la mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares o de diabetes. Intentar desarrollar una intervención farmacológica efectiva frente a los problemas derivados del síndrome metabólico es un loable esfuerzo en el que la biología de las sirtuinas y compuestos como el resveratrol u otros derivados, podrían jugar un papel importante. Pero para ello, este área de investigación necesitará ahora eliminar la aureola de fracaso que pesará sobre investigaciones lastradas por afirmaciones fantásticas de inmortalidad poco cercanas a la realidad.
Hemos repasado aquí, a lo largo de una miniserie de entradas (1, 2, 3 y 4), la historia del resveratrol; la evidencia científica detrás de este famoso compuesto, los datos de los que disponemos sobre su actividad, sus no probados beneficios para la salud y su verificada inutilidad promoviendo la longevidad. Sin embargo, muchos habrán oído, visto o leído la publicidad de una de las compañías que apostaron fuerte por este compuesto dentro de su línea de negocio. Hablamos del Revidox de la compañía española Actafarma. A poco que busquen encontrarán todo tipo de informaciones en forma de artículos periodísticos que asemejan más panfletos publicitarios que información independiente y contrastada, uno de los males del periodismo de nuestra época. Incluso reportajes televisivos y vídeos promocionales. Si se pasean por las calles advertirán que en los escaparates de las farmacias abundan los carteles publicitarios de este producto.
Hace dos años ahora, asistimos al lanzamiento de este “complemento alimenticio” (que no fármaco, no se dejen engañar por su envoltorio) a bombo y platillo, y con la presencia de investigadores del Centro de Edafología y Biología Aplicada del Segura (CEBAS) de Murcia, España, perteneciente al CSIC, como respaldo y marchamo de garantía científica. Nos dijeron que asistíamos a una auténtica revolución, un avance mundial, un producto que iba a retrasar nuestro envejecimiento activando los genes de la longevidad (las sirtuinas) y a prevenir importantes problemas de salud. Las afirmaciones son de enorme alcance. Uno supondrá que realmente aquí hay años de investigación concienzuda y numerosos trabajos que certifiquen semejantes afirmaciones extraordinarias. Nos ponían a nuestra disposición nada menos que un “elixir de la juventud” a base de uvas (el equivalente a 45 botellas de vino decían) concentradas en una cápsula por algo más de 1 euro cada una. Barato, si pensamos que a cambio previene el desarrollo de cáncer, nos reduce las enfermedades cardiovasculares y es eficaz frente a procesos inflamatorios, y por supuesto todo ello redondeado con años extra saludables (la manida frase de “poner vida a los años y no años a la vida” y bla, bla, bla). Hasta una piel lustrosa y un cabello bonito nos prometen con una cápsula diaria. Una ganga.
Pero están hablando del resveratrol, ese compuesto sobre el que hemos desarrollado 4 entradas siguiéndole la pista, desde su alumbramiento como compuesto anti-envejecimiento en el laboratorio de David Sinclair y sus posteriores vicisitudes (por cierto, ninguna de ellas llevada a cabo de manera destacada por investigadores del CSIC), y sobre el que existen publicaciones que demuestran que NO prolonga la vida de los ratones, y del que se duda que lo haga en organismos inferiores como el gusano o la mosca. El mismo que se ha comprobado que no es capaz de activar a las sirtuinas y del cual no se tiene ningún dato clínico que avale ninguna acción beneficiosa para la salud. No puede ser, si dicen que es un producto desarrollado por el CSIC, avalado y con miles de publicaciones que respaldan su beneficio para la salud. Nada menos que 5230 “estudios clínicos” dicen que avalan la eficacia de su producto. Curioso, teniendo en cuenta que se han publicado hasta la actualidad según PubMed, la base de datos de publicaciones científicas, algo menos de 4000 artículos que mencionan la palabra “resveratrol”. Por supuesto en su inmensa mayoría no son ensayos clínicos y en ningún caso, en la actualidad, se ha descrito ningún ensayo clínico con resultados positivos para la salud. ¿Cómo es esto posible?
Bueno, quizás convendría empezar por aclarar que el “aval” científico y el desarrollo de producto llevado a cabo por el CSIC, consistió en la obtención por parte de un grupo de investigadores del mencionado CEBAS, de un método para incrementar la presencia de resveratrol en la uva. Este procedimiento consiste en irradiar con rayos UVC las uvas tras su recolección, empleando una cinta transportadora sobre la que discurren los racimos por una especie de túnel iluminado con lámparas de rayos UVC. Este procedimiento se observó que induce “daño” en las uvas y que, como respuesta, las uvas incrementan la cantidad de resveratrol. Si recordamos, el resveratrol es una fitoalexina, es decir, un compuesto antimicrobiano que se sintetiza y acumula en plantas en altas concentraciones, como respuesta a agresiones. Los investigadores, además de publicar estos datos en una revista científica, son los inventores de una patente solicitada por el CSIC sobre este método. La examinadora de la Oficina Española de Patentes y Marcas (OEPM) reflejó en su “Informe sobre el estado de la Técnica” que existen al menos siete documentos que comprometen la patentabilidad de la invención. De las tres reivindicaciones de la solicitud de patente, la primera es la fundamental y se encontraba ya recogida en estas publicaciones anteriores. Las otras dos reivindicaciones, las consideradas reivindicaciones dependientes, definen simplemente formas preferidas de llevar a cabo alguno de los aspectos de la primera de las reivindicaciones. No obstante, dado que el CSIC optó por el procedimiento de “concesión sin examen previo” (lo que supone un coladero de cualquier presunto invento), la patente ES 2177465 B1 finalmente se concedió. Por ello, el procedimiento patentado parece no describir nada nuevo y, por tanto, la patente es probablemente nula. Pese a estas evidentes objeciones, Actafarma decidió pagar por licenciar esta patente, si bien es cierto que con ello no sólo consiguió un supuesto monopolio en España sobre un método para incrementar la presencia de resveratrol en las uvas antes de su extracción, sino que también obtuvo un “marchamo” de seriedad científica ligando el nombre de una institución científica de prestigio como es el CSIC a su producto. Por su parte, los investigadores comparten con el CSIC los ingresos por la licencia (art. 20 Ley de Patentes). Además, precisamente la existencia de estos ingresos permite que se pueda valorar la patente como mérito investigador pese a haber sido concedida sin examen previo.
Nos encontramos en definitiva, con un producto que consiste básicamente en 8 mg de resveratrol en cápsula, una concentración realmente testimonial si la comparamos con la empleada en ensayos con animales de experimentación, o con los ensayos clínicos que se están intentando llevar a cabo con humanos (del orden de gramos). Obtenidos tras irradiar con UVC las uvas recolectadas, siguiendo lo publicado por investigadores del CSIC y según se recogió en una solicitud de patente, lo cual constituye la única implicación de este organismo de investigación, nada que ver con una supuesta actividad o efecto del resveratrol sobre la salud, como parecen querer hacernos creer. Vendidos bajo afirmaciones relativas a la prolongación de la longevidad, la lucha contra el envejecimiento y el beneficio para la salud de la prevención del cáncer, la mejora de la salud cardiovascular, etc., todas ellas afirmaciones no probadas y que incluso podrían terminar siendo contrarias a los efectos reales de esta molécula. Todo ello como resultado de un “arduo proceso de actividad investigadora” y de “desarrollo tecnológico en el área de la salud” realizado por una empresa como Actafarma, que se dedica a los productos cosméticos y suplementos alimentarios y que no realiza ninguna actividad investigadora en salud verificable. Recuerden que no estamos hablando de una empresa farmacéutica en ningún caso, si no de una empresa dedicada al desarrollo de productos que no requieren de receta médica, y que están centrados en el autocuidado de la salud y del aspecto exterior.
¿Pondrían ustedes su salud y sus esperanzas en un producto así y una empresa como esta?
Para ver las entradas anteriores de esta miniserie: 1, 2, 3 y 4
Una de las primeras críticas a la línea de argumentación de Sinclair parte de investigadores de prestigio como la “Dama” Linda Partridge (“Dama” por su título de Dame Commander of the Order of the British Empire) y David Gems, directora y vicedirector respectivamente del Institute for Healthy Aging (IHA) del University College de Londres. El trabajo de estos investigadores concluyó que el resveratrol prolongaba la vida de los gusanos sólo de manera marginal e independientemente de las sirtuinas, y en moscas el efecto era nulo. Estos resultados están en total contradicción con los artículos tanto de Sinclair como con los de Guarente, por lo que ambos han contestado que probablemente el trabajo realizado en Londres difiera en algún aspecto técnico, quizás relacionado con la deficiente preparación del resveratrol o algún aspecto similar. Para Partridge sin embargo, sus resultados son totalmente fiables puesto que se llevaron a cabo en dos países distintos, siguiendo al pie de la letra lo reportado anteriormente y analizando los resultados de manera ciega. Las discrepancias, asegura Partridge, pudieron surgir debido a un “sesgo subconsciente” en los laboratorios de Sinclair y Guarente.
Brian Kennedy y Matt Kaeberlein
Pero hay más. Ya en el 2005 aparecieron dos artículos en el Journal of Biological Chemistry (JBC) en los que se demostraba que el resveratrol no era capaz de activar al SIR2 de levadura y que sólo activaba SIRT1 humano cuando se ensayaba frente a un sustrato artificial unido a una sonda fluorescente; justo el tipo de sustrato usado por Sinclair en su artículo en Nature del 2003 en el que identificó al resveratrol como activador de las sirtuinas. Uno de estos artículos estaba firmado además por Kaeberlein y Kennedy, aquellos estudiantes de doctorado del laboratorio de Guarente a finales del siglo pasado que contribuyeron a definir los mecanismos de control del envejecimiento en levadura, hoy en día dirigiendo sus propios laboratorios en la Universidad de Washington en Seattle. Más recientemente, investigadores de Pfizer, farmacéutica rival de GSK, demostraron en otro artículo en JBC que los compuestos similares al resveratrol desarrollados por Sirtris y bajo el control ahora de GSK, tampoco son capaces de activar a las sirtuinas y que sólo lo hacen sobre los sustratos artificiales fluorescentes.
Potenciales consumidores de resveratrol
Es decir, existen dudas de que el resveratrol prolongue la vida de la mosca o el gusano, y además tanto el resveratrol como los compuestos sintéticos similares desarrollados por la farmacéutica Sirtris, en realidad no activan las sirtuinas, que se supone son los genes responsables de promover la longevidad por restricción calórica. Aún así, nos quedan los resultados del resveratrol prolongando la vida de los ratones. Bueno, pero es que en realidad el artículo de Sinclair y de Cabo en Nature del 2006 que comentamos anteriormente, lo que demostraba era una prolongación del periodo de vida de ratones alimentados con una dieta ultragrasa, comparada por algún investigador, como Steve Austad, con alimentarse a base de BigMacs las 24 horas al día, los 7 días de la semana, durante años. Estos mismos investigadores, Sinclair y de Cabo, publicaron más recientemente, en el 2008 en la revista Cell Metabolism, que el resveratrol no prolonga la vida de ratones alimentados con una dieta estándar. Han leído bien, sí. Lo repetimos por si acaso: El resveratrol NO prolonga la vida de los ratones alimentados con dieta estándar, según los dos estudios publicados por David Sinclair y Rafael de Cabo en dos prestigiosas revistas. Bueno, pero ¿existen otros trabajos en los que se haya estudiado el efecto del resveratrol sobre la longevidad en ratón? Pues sí, en Febrero de este mismo año 2011, se publicaron los resultados del estudio llevado a cabo por el “Programa de Evaluación de Intervenciones” (ITP) antienvejecimiento del National Institute on Aging del NIH (NIA-NIH) en el que se compararon los efectos sobre la prolongación de la vida del resveratrol, la rapamicina (un inmunosupresor frecuentemente empleado durante transplantes de órganos), y la simvastatina (una estatina de uso común para reducir el nivel de colesterol). Este estudio no dejó lugar a la duda, el resveratrol NO prolonga la vida de los ratones. Por cierto, que la rapamicina sí lo hace y prometo desarrollar una entrada futura al respecto. ¿Han visto o leído ustedes alguna publicidad de alguna compañía que venda suplementos dietéticos con resveratrol que mencione este dato? Lo dudo, aunque seguro que sí han visto en lugar destacado afirmaciones como la de “prolonga la vida”, “activador del gen de la longevidad”, “la píldora de la inmortalidad”, y por el estilo.
¿ Podemos concluir entonces que el resveratrol es inútil ?
No seamos tan tajantes. Si eliminamos las afirmaciones que aseguran propiedades prolongadoras de la vida y que nos prometen ser capaces de alcanzar y hasta de superar los 120 años, quizás podamos fijarnos en efectos beneficiosos para la salud más modestos, pero nada desdeñables. De entre estos, la protección frente al denominado “síndrome metabólico” parecen ser de las que cuentan con mejores perspectivas. No en vano, los resultados con resveratrol en ratón apuntan a una protección frente a una dieta rica en grasas y ratones modificados genéticamente para portar copias extra del gen SIRT1, pese a no vivir más tiempo (de nuevo reafirmando el concepto de NO prolongación de la vida) sí se muestran más protegidos frente a los efectos de una dieta rica en grasas. Al mismo tiempo, una de las potenciales aplicaciones del resveratrol en las que se tiene depositada más esperanza es frente a la diabetes. De todos modos, no se conocen aún resultados que permitan lanzar las campanas al vuelo, ni mucho menos, pero se sigue trabajando en ello. Las compañías farmacéuticas serias se han lanzado a estudiar los posibles efectos beneficiosos del resveratrol mediante ensayos clínicos controlados y pronto tendremos una respuesta más precisa de lo que podemos esperar del resveratrol.
Otro de los grandes intereses en el resveratrol consiste en su teórica actividad anticancerígena. Son muchos los que han apostado por una posible actividad anti-tumoral del resveratrol, basándose en ensayos en cultivo con células tumorales, y hasta en experimentos en ratón. Pese a que las evidencias son aún muy débiles, GSK se lanzó a realizar un ensayo clínico en pacientes de mieloma múltiple que tuvo que ser suspendido (ver la entrada anterior «Suspendido un ensayo clínico con resveratrol« y su «actualización«) debido a los graves efectos secundarios sufridos por los pacientes que recibían el SRT501 (el análogo sintético del resveratrol). Por tanto, en este momento no existe ninguna evidencia sólida que permita pensar que el resveratrol es anti-tumoral, y sólo existen datos fragmentados, inconexos y no concluyentes de una capacidad protectora frente al cáncer. Algo por cierto que también existe apuntando a una posible actividad pro-tumoral del resveratrol. Por supuesto esto no ha sido impedimento para que las compañías que venden resveratrol como producto “natural” lo hagan bajo promesas infundadas de actividad anticancerígena.
Estamos por tanto frente a una molécula compleja, con efectos beneficiosos para la salud desconocidos, “sucio” como fármaco puesto que no se sabe con certeza su modo de acción y su actividad, con una base científica discutible y cuestionada, y de la que carecemos de datos suficientes para establecer su potencial actividad beneficiosa o perjudicial. El propio Rafael de Cabo ha dicho con respecto al resveratrol:
“I don’t think it’s a reasonable thing for people to start consuming these compounds without more information”.
“No creo que sea una cosa razonable que la gente empiece a consumir estos compuestos sin más información”.
Para ver las entradas anteriores de esta serie dedicada al resveratrol, ir:
David Sinclair auto-administrándose resveratrol a copas
Cuando David Sinclair se doctoró en 1995 en la Universidad de Nueva Gales del Sur, en Sidney, Australia, decidió continuar su carrera investigadora uniéndose al laboratorio de Lenny Guarente. Sinclair había contactado anteriormente con Guarente durante una conferencia en Australia y le había expresado su deseo de unirse a su grupo. La perseverante personalidad de Sinclair le llevó a coger un avión en su ciudad natal de Sidney a comienzos de 1996 para aterrizar en el laboratorio del MIT de Guarente, en donde la actividad científica era vibrante, con multitud de proyectos interesantes y todo el novedoso mundo de las sirtuinas y la restricción calórica recién iniciado. Allí no le fue mal y tuvo ocasión de participar en importantes avances en el entendimiento del proceso de envejecimiento, usando la levadura como organismo modelo. En el laboratorio de Guarente, Sinclair se distinguió como un tenaz y ambicioso joven investigador postdoc, que pronto empezó a acaparar la atención del jefe y a convertirse claramente en su favorito. Al mismo tiempo, se ganó la enemistad del resto de miembros del laboratorio, llegando incluso a las acusaciones a costa de la autoría de algún trabajo firmado en exclusiva por Sinclair y Guarente, dejando en el olvido quizás a otros miembros del laboratorio.
Sinclair y Guarente, pupilo y profesor, antiguos enemigos y de nuevo reconciliados
Sus exitosas publicaciones y la recomendación de su prestigioso mentor, Lenny Guarente, le permitieron establecerse a finales de 1999 como investigador independiente en la muy ilustre Harvard Medical School. Con su propio laboratorio, Sinclair comenzó a desarrollar sus proyectos independientes que seguían estando centrados en su interés en dilucidar los mecanismos moleculares que permitían la prolongación de la vida tras restricción calórica. Se habían encontrado ya por entonces los genes homólogos al SIR2 de levadura, en el gusano, la mosca, el ratón y hasta en el humano. En mamíferos existen 7 genes similares que pertenecen a la familia de las sirtuinas, denominados SIRT1 hasta SIRT7, siendo el SIRT1 el considerado más similar al SIR2 de levadura y sobre el que recae lógicamente la mayor atención de los científicos. A principios del nuevo milenio, los laboratorios de Sinclair y Guarente competían por ser el primero en definir los secretos prolongadores de la vida de la restricción calórica y el mecanismo de acción de las sirtuinas, lo cual les condujo a enfrentamientos abiertos a costa de su distintas visiones de la biología de las sirtuinas, aireados sin mucho disimulo en conferencias y hasta en artículos científicos.
Sinclair y Westphal, fundadores de Sirtris
En el año 2003, una publicación del grupo de David Sinclair aparecía en la revista Nature, describiendo la identificación de moléculas de pequeño tamaño capaces de activar a las sirtuinas y, con ello, de prolongar la vida de la levadura hasta un impresionante 70% más del periodo de vida normal. La molécula que mayor actividad mostraba en los ensayos in vitro sobre las sirtuinas era el resveratrol, componente de la piel de la uva. Además, la sirtuina que había utilizado Sinclair para identificar el resveratrol era el homólogo de humano, SIRT1. Mediante una argucia química había conseguido desarrollar un sustrato artificial unido a una sonda fluorescente sobre el que ensayar la actividad de SIRT1. Con una librería de compuestos se dedicó a cribar aquellos que mostrasen una actividad inductora de SIRT1 sobre el sustrato fluorescente y de esta manera se identificó el resveratrol. A estos resultados siguieron otros similares en gusanos y moscas. Todo hacía presagiar que el resveratrol demostraría tarde o temprano ser un producto capaz de prolongar la vida de organismos superiores y el grupo de Sinclair en Harvard Medical School trabajaba duramente en ello. Mientras tanto, al mismo tiempo se aliaba con Christoph Westphal, emprendedor del sector biotecnológico, para fundar en el 2004 Sirtris, una compañía dedicada a desarrollar fármacos que tuviesen una actividad estimuladora de las sirtuinas como el resveratrol, pero con mayor potencia y características farmacodinámicas más apropiadas para su uso farmacéutico. Por supuesto, con el añadido de resultar patentables y por tanto, explotables comercialmente.
El cordobés Rafael de Cabo, del NIA-NIH
En Noviembre del 2006, un artículo de David Sinclair y Rafael de Cabo del National Institute on Aging (NIA-NIH) que apareció publicado en Nature, describía el efecto protector frente a enfermedades metabólicas y prolongador de la vida del resveratrol en ratones que habían sido alimentados con una dieta rica en grasas. Las noticias de los efectos del resveratrol llegaron al gran público, siendo portada del New York Times y apareciendo en prestigiosos programas de la televisión norteamericana. Sinclair se afanó en promocionar la conexión entre el resveratrol del vino, las sirtuinas y el antienvejecimiento, apareciendo frecuentemente con una copa de vino tinto en las manos, para deleite de los productores de vino, que llegaron incluso a reclamar su derecho a etiquetar sus productos con una declaración de “beneficioso para la salud”. En su discurso pro-resveratrol, Sinclair recurrió frecuentemente a identificar su descubrimiento del resveratrol como activador de las sirtuinas capaz de prolongar la vida de levaduras, gusanos y moscas, con los beneficios para la salud del vino y con la conocida como “paradoja francesa”. Se conoce así al supuesto hecho de que la población francesa presente una baja incidencia de enfermedades cardiovasculares pese a un alto consumo de grasas en la dieta. El razonamiento inmediato de muchos derivado de los resultados de Sinclair, es que el mayor consumo de vino protege a los franceses de sus excesos culinarios. Las conferencias científicas de Sinclair reservaban siempre un apartado que parecía más un producto de teletienda, alabando las excelencias del resveratrol que aseguraba consumían personalmente él y su familia a diario.
Vino tinto, ¿fuente de resveratrol?
Las investigaciones científicas parecían por tanto apoyar la hipótesis de Sinclair de que un gen (o familia de genes) conservado a lo largo de la evolución desde organismos simples hasta mamíferos como el ratón, las sirtuinas, eran capaces de activarse en respuesta a condiciones desfavorables, como las inducidas por la restricción calórica, para promover un estado especial de supervivencia a la espera de condiciones más adecuadas, lo que conlleva la prolongación de la vida. El resveratrol, por su acción activadora de estos genes, mimetiza la restricción calórica y logra establecer el mismo tipo de respuesta, sin necesidad de reducir la ingesta de calorías. Todo parecía indicar además, que el mismo tipo de ruta celular se encontraba presente en los humanos y que por tanto, esta era una estrategia con garantías para promover la eterna juventud. Es en este momento en el que Sinclair cambia ligeramente su discurso, para convencernos de que el consumo de vino tinto o de resveratrol no sirve. El resveratrol presente en el vino tinto es variable, pero siempre en cantidades ínfimas. Algunos cálculos, incluso del propio Sinclair, hablan hasta de miles de litros diarios para alcanzar las dosis administradas a los ratones que mostraron efectos positivos en los estudios publicados. Pero además el resveratrol posee características como molécula que la hacen de difícil uso farmacéutico. Las cantidades que deberían tomarse en humano si extrapolamos de los estudios en ratón son enormes, del orden de gramos, algo nada desdeñable.
Por todo ello, Sinclair anunció una OPV, u oferta pública de venta de acciones de su compañía Sirtris, seis meses tras la publicación del artículo en Nature del efecto del resveratrol sobre los ratones bajo dieta rica en grasa, obteniendo en el proceso 62,4 millones de dólares. Su promesa, desarrollar nuevas moléculas de síntesis con actividad similar a las del resveratrol sobre las sirtuinas, pero con mayor potencia y efectividad. De esta manera vieron la luz los “compuestos activadores de sirtuinas”, o STACs (“sirtuin-activating compounds”), tales como el SRT501, el SRT1720, el SRT1460, etc. Sirtris no puede ensayar el efecto de sus STACs directamente sobre el envejecimiento en ensayos clínicos, puesto que la FDA norteamericana, el organismo encargado de supervisar las actividades de las compañías farmacéuticas y todos los ensayos clínicos, no acepta el envejecimiento como una enfermedad. Existe además un impedimento evidente si se intenta demostrar una actividad que retrase el envejecimiento en humanos, llevaría muchísimo tiempo. Por eso Sirtris inició una serie de ensayos clínicos con sus compuestos frente a enfermedades asociadas al envejecimiento, como la diabetes tipo 2, y frente a algunos tipos de cáncer, como el mieloma múltiple. Todo ello sin descuidar el ángulo anti-envejecimiento, para lo cual inició el proceso de ensayo de alguno de sus compuestos por parte del Programa de Ensayo de Intervenciones del envejecimiento, ITP (“Interventions Testing Program”), programa perteneciente al National Institute on Aging del NIH (NIA-NIH), para analizar de una manera rigurosa e independiente la actividad ralentizadora del envejecimiento de sus STACs en ratón. Las expectativas estaban en todo lo alto, y no pasaban desapercibidas tampoco para las grandes farmacéuticas. Por eso, en el 2008, el gigante farmacéutico GlaxoSmithKline (GSK) anunció la adquisición de Sirtris por un total de 720 millones de dólares.
Tenemos entonces una ruta celular que gira entorno a las sirtuinas, con capacidad para prolongar la vida, conservada en multitud de organismos, y un activador natural, el resveratrol, que activa estos genes y con ello retrasa el envejecimiento. Una compañía farmacéutica además, se encuentra desarrollando activadores sintéticos aún más potentes y “limpios” que el resveratrol para ensayarlos en ensayos clínicos con garantías. Perfecto … ¿o no?
(Para ver la entrada anterior de esta serie dedicada al resveratrol, ir aquí)
(Para ver la primera de las entradas de esta serie, ir aquí)
El resveratrol es una fitoalexina, es decir, un compuesto antimicrobiano que se sintetiza y acumula en plantas en altas concentraciones, como respuesta a agresiones como las causadas por infecciones bacterianas o fúngicas, y que ayudan a limitar la dispersión del patógeno. Químicamente, es un polifenol, pertenece a un grupo de sustancias químicas caracterizadas por la presencia de más de un grupo fenol por molécula. Pertenece a la familia de los flavonoides, una extensa familia de polifenoles (otros miembros de la familia son las antocianidinas, los flovonoles, las flavonas, las isoflavonas, etc) sintetizados por muchos vegetales (como el té, los pimientos, las manzanas, las cebollas, las legumbres, etc) y que han sido objeto de estudios en relación con los efectos saludables de las dietas ricas en frutas y verduras. El propio resveratrol había sido estudiado previo a su ascensión a los cielos del olimpo de productos antienvejecimiento, por sus posibles efectos beneficiosos para la salud.
Pero lo que marcó un cambio drástico en su popularidad fue el anuncio, a bombo y platillo, con focos y cámaras, por parte del científico de origen australiano David Sinclair, en la actualidad co-director de los “Paul F. Glenn Laboratories for the Biological Mechanisms of Aging” en Harvard Medical School, de sus supuestos efectos prolongadores de la vida. ¿En qué se basaba Sinclair para adjudicar dichos efectos antienvejecimiento al resveratrol? Todo empezó en el 2003 con una publicación nada menos que en la revista Nature, en la que Sinclair describía su hallazgo de que el resveratrol era un potente activador de las sirtuinas y mimetizaba el efecto de la restricción calórica prolongando extraordinariamente la longevidad de la levadura, Saccharomyces cerevisiae. ¿Pero qué son las sirtuinas y en qué consiste la restricción calórica?
Clive McCay
La intervención más efectiva en el retraso del envejecimiento de organismos muy diversos es la restricción calórica, consistente en reducir la ingesta de calorías en la dieta sin caer en la malnutrición. Desde los años 30 del siglo pasado, y comenzando con los trabajos de Clive McClay de la Universidad de Cornell, quien demostró que ratas alimentadas con dieta baja en calorías vivían hasta el doble que el grupo de ratas alimentadas ad libitum (es decir, sin restricciones y hasta saciarse), la investigación en restricción calórica y su efecto en longevidad ha experimentado una enorme popularidad. Son muchos los distintos organismos en los que se ha podido demostrar un efecto positivo de la restricción calórica sobre la longevidad. Pese a ello, algunos investigadores han criticado los famosos estudios con ratas y ratones, indicando que en realidad lo que demuestran es que la alimentación en laboratorio de los animales de experimentación no es la adecuada y termina causando problemas de salud y muerte prematura. Según éstos, reducir la ingesta de alimento sitúa a los animales en una contexto más próximo a la realidad que encuentran en la naturaleza. Más aún, según algunos trabajos, la restricción calórica no es beneficiosa en todas las cepas de ratones y cuando se realiza un estudio exhaustivo con un elevado número de ratones de diversas cepas, lo que se observa es que no se produce un beneficio generalizado, e incluso se puede observar un perjuicio para la salud provocado por dicha restricción calórica.
En cualquier caso, los supuestos beneficios de la restricción calórica no están aún demostrados en humanos y podrían ser poco más que modestos en lo relativo a prolongar la vida. No obstante, estos prometedores resultados de laboratorio han convencido ya a algunos hasta el punto de someterse a la tiranía de la balanza y la calculadora en lugar predominante en la mesa, junto a tenedor y cuchillo, en la convicción cuasi-religiosa, de que han encontrado el camino de la verdad hacia la vida eterna. Esta práctica no presenta pocos problemas, puesto que restringir el número de calorías, especialmente en las personas de edad avanzada, supone un grave riesgo de pérdida de masa muscular y ósea, lo cual puede ponerles en una situación de debilidad a tener en cuenta. Por ello conviene ser cautos con este tipo de intervenciones que juegan con la dieta y pueden resultar más perjudiciales que beneficiosas.
¿Restricción calórica?
Pese a todas estas dudas sobre la efectividad de la restricción calórica prolongando la vida, y tras los primeros resultados espectaculares que mostraban la maleabilidad del proceso de envejecimiento en organismos modelo, la investigación biomédica ha tratado de dilucidar el mecanismo molecular responsable del beneficio sobre la salud y la longevidad de la restricción calórica, aportando nuevos datos interesantes cada día, pero también generando disputas y desencuentros entre la comunidad científica, a cuenta de cuáles son las vías de señalización responsables de llevar a cabo la prolongación de la vida tras restricción calórica. El interés comercial es evidente; si supiésemos qué moléculas y qué rutas son las importantes, podríamos lanzarnos a encontrar/desarrollar fármacos que mimeticen el beneficio de la restricción calórica, sin dejar de atiborrarnos a hamburguesas y pizza (según los más críticos con esta aproximación), o sin someterse a unas dietas peligrosas e inviables (según los más favorables). Algunos investigadores apoyan la implicación de la ruta de la insulina en este efecto, otros hablan del estrés oxidativo generado por el exceso de calorías, muchos se decantan por el papel protagonista de la familia de las sirtuinas, … Tanto es así, que recientemente asistimos en la revista Science a un interesante debate a cuenta de una publicación previa en la misma revista, de un artículo de revisión sobre las vías moleculares conservadas a lo largo de las distintas especies e implicadas en el incremento de la longevidad por restricción calórica. Los autores de dicha revisión especularon con las posibles vías que podrían ser responsables de ese beneficio, obviando sorprendentemente la vía de las sirtuinas, para desagradable sorpresa y enojo de no pocos destacados investigadores, que en respuesta decidieron escribir una carta de protesta a la revista Science. ¿Quiénes son estas debatidas sirtuinas?
Lenny Guarente
Las sirtuinas son una familia de genes que codifican enzimas con actividad deacetilasa (eliminan el grupo acetilo que en ocasiones se añade a algunas proteínas para modular su actividad) y con ello son capaces de alterar la actividad de muchas proteínas con distinta función en la célula. Un conjunto de proteínas cuyo estado de acetilación es especialmente importante para determinar su función, es el de las histonas, proteínas que se asocian al ADN (la molécula que porta la información de la vida) y regulan el grado de “accesibilidad” a la información genética y con ello la expresión o no de ciertas regiones genómicas. En levadura, los genes SIR, y en particular el gen SIR2 (de “Silent mating type Information Regulation 2”), fueron señalados como capaces de aumentar de manera espectacular el periodo de vida cuando se aumenta de forma experimental su expresión. Este trabajo se llevó a cabo fundamentalmente en el laboratorio de Lenny Guarente, del MIT, con la destacada participación de los entonces estudiantes de doctorado, Brian Kennedy y Matt Kaeberlein, ambos en la actualidad en la Universidad de Washington de Seattle. Una serie de artículos en revistas de primer orden avanzó de manera rápida durante el cambio de milenio, en el establecimiento de la importancia de las sirtuinas como deacetilasas que controlan el silenciamiento de ciertas regiones del genoma que se expresan durante el envejecimiento celular. Se identificó además al balance NAD+/NADH como modulador de la actividad de SIR2 y se estableció a SIR2 como el mediador del efecto prolongador de la longevidad causado por la restricción calórica en la levadura. El citado balance NAD+/NADH se ha propuesto como un reflejo de la actividad nutricional de la célula por lo que, cerrando el círculo, la restricción calórica altera el balance NAD+/NADH celular, lo que deriva en la activación de las sirtuinas, que modifican el estado de acetilación de las histonas (y otras proteínas diana), y con ello se favorece el patrón transcripcional “joven” frente a “viejo”. Todo ello en levadura, pero los análisis posteriores elevaron aún más el entusiasmo, puesto que SIR2 está conservado (tiene genes que parecen ser parientes más o menos cercanos) en todos los organismos analizados hasta llegar incluso al ser humano. Esto sugería que un mecanismo básico de la vida, el del control del envejecimiento, podía existir en organismos muy alejados evolutivamente. Algo así facilitaría enormemente nuestro entendimiento del proceso de envejecimiento y nos permitiría ensayar fácilmente terapias y productos que lo retrasen. ¿Han respondido las sirtuinas a las expectativas creadas?
(Para ver la primera entrada de esta serie, ir aquí)
La ciencia que estudia las bases moleculares del envejecimiento ha obtenido unos éxitos tan asombrosos en lo relativo a intervenciones anti-envejecimiento en modelos animales experimentales de laboratorio, que incluso se están empezando a plantear posibles tratamientos que retrasen, o incluso reviertan, el envejecimiento. Todos los días asistimos maravillados a nuevos descubrimientos que desentrañan los más íntimos secretos de la maquinaria responsable del envejecimiento, y al desarrollo de modificaciones genéticas o al ensayo de tratamientos en animales de experimentación que resultan en longevidades que harían palidecer al mismísimo Matusalén. ¡El envejecimiento es maleable! Estos hallazgos son amplificados por los medios de comunicación, en muchas ocasiones de manera errónea por una falta de entendimiento claro de las implicaciones de la investigación básica de los periodistas o por afán sensacionalista, otras veces por la irresponsabilidad de los propios investigadores, que ven la ocasión de promocionarse gracias a la difusión adquirida a través de los medios de comunicación.
Quizás la ciencia no esté aún ahí, pero la industria de los suplementos dietéticos llega más lejos que la propia ciencia para vendernos ya, tratamientos que prometen mantenernos jóvenes para siempre. Existen regulaciones estrictas en lo que la industria farmacéutica puede vender. Primero deben demostrar con hechos, de una manera controlada, verificable y reproducible, la seguridad y efectividad del producto, un proceso largo y costoso. Además, un medicamento tiene un seguimiento posterior a su lanzamiento al mercado que trata de detectar cualquier incidencia que pudiera surgir y que no hubiese sido prevista por los estudios previos de seguridad, para poder actuar a tiempo y retirar el medicamento si es preciso.
Tenemos también toda una reglamentación al respecto de lo que podemos decir de un producto para venderlo, y así por ejemplo la industria de la alimentación ha tenido que ajustarse a la normativa para no ser acusada de vender cosas bajo falsas promesas como “mejora tus defensas”, “ayuda a no engordar”, etc, aunque sí pueda declarar “fuente de antioxidantes”. Pero cuando llegamos a la industria de los suplementos dietéticos y de las terapias alternativas, todo vale. Desde el que te vende una pastilla de azúcar prometiéndote que de esa manera ayuda a tu cuerpo a sanar por si mismo, hasta el que pone tus flujos energéticos en su sitio mostrándote las palmas de la mano. Desde el que cura la impotencia, hasta el que cura el cáncer y el SIDA. No necesitan demostrar nada, ni se cortan en sus afirmaciones.
De entre estos hay un grupo mucho más elaborado, sutil y refinado. Los que se apoyan en datos científicos tergiversados o en lo que el médico y divulgador británico Ben Goldacre frecuentemente denomina “cherry picking”, seleccionar de entre toda la evidencia publicada únicamente aquella, por extraña, escasa o anecdótica que resulte, que sirva para apoyar nuestros postulados, ocultando cualquier serie de datos, por sólidos, fiables y relevantes que puedan ser, si contradice y se opone a tus intereses. Los que se disfrazan de científicos rigurosos, vistiendo una bata blanca impoluta almidonada que ha debido ser lavada con la última sensación del mundo del detergente, y que sólo se han puesto delante de un microscopio para posar en las fotos promocionales o para la prensa (si hilamos tan fino como para distinguir entre ambas). Los que llenan de palabrería científico-tecnológica su discurso, escogiendo de una cuidadosa selección de términos suficientemente ambiguos (concentrado de activos, complemento de última generación, …), atractivamente sofisticados (nutracéutico anti-aging, hormesis, …) , semánticamente adecuados a los tiempos actuales (reduce tu estrés, natural, neutraliza los radicales, …). Todo para asegurarte que ya estamos ahí, que no hay que esperar más y que tenemos la solución para evitar el envejecimiento. Si envejeces es porque quieres, porque basta con tomarte una pastillita desarrollada por científicos empleando las técnicas más avanzadas y todo el conocimiento adquirido por décadas de investigación, con actividad demostrada por miles y miles de exhaustivos estudios clínicos en humanos. ¿O no?
De entre todos los productos anti-envejecimiento que habrás tenido ocasión de encontrar en los últimos años, muy probablemente el de mayor éxito (y en crecimiento exponencial) es el resveratrol. Si no has oído nunca hablar del resveratrol (o sus denominaciones comerciales que aquí omitiremos) probablemente has pasado los últimos meses recluido en una caverna o algo por el estilo. Si no me crees, teclea “resveratrol” en Google y verás que aparecen literalmente millones de páginas, además de multitud de enlaces patrocinados. Asociado además a sensacionales expresiones como “el milagro antiaging”, “contribuye a retrasar nuestro reloj biológico”, “refuerza nuestras barreras antioxidantes”, “la píldora de la longevidad”, “ralentiza el proceso de envejecimiento celular”, “probado científicamente”, “activador natural de las sirtuinas, la molécula de la longevidad”. Los vendedores de resveratrol aseguran que su producto es efectivo protegiendo “frente al envejecimiento celular”, “previene el Alzheimer y el cáncer”, “mejora el cabello y la hidratación, firmeza y elasticidad de la piel”, “reduce el colesterol malo y los triglicéridos”, “cardioprotector”, “antiinflamatorio”, …, salvo frente a la diarrea, parece que es efectivo en cualquier campo de la salud. Pero claro, es que estamos ante un avance científico revolucionario investigado y patentado, nada menos que por el CSIC (Consejo, que no Centro, Superior de Investigaciones Científicas español). Por tanto cuenta “con el mayor aval científico”, y con la friolera de “5230 estudios clínicos”, más que la clásica aspirina. Se coloca en farmacias, embasado en cajitas “tipo medicamento” y se adiestra a los farmacéuticos para que lo prescriban a los “consumidores” (ojo, que no pacientes).
¿Cómo nos explican el envejecimiento los vendedores de resveratrol? Envejecemos por los radicales libres, que han aumentado en nuestras vidas debido a la polución, los plaguicidas, el consumo de tabaco, los aditivos de los alimentos tan procesados que comemos, … Y porque nuestras defensas (naturales, por supuesto) han disminuido debido a nuestra dieta pobre en antioxidantes (pero si todos los productos del super son ricos en antioxidantes, es imposible fallar). Según este diagnóstico, debemos estar entonces envejeciendo en la actualidad a un ritmo muy superior a como lo hacían nuestros antepasados en las cavernas o, sin ir más lejos, a los habitantes de la Edad Media que se desenvolvían en un ambiente idílico y bucólico, alejado de polución, plaguicidas y alimentos procesados.
Pero, ¿qué es el resveratrol? ¿De dónde proviene la idea de que el resveratrol prolonga la vida? ¿Qué son las sirtuinas? ¿Por qué necesitamos activarlas? ¿Existen, como dicen, evidencias científicas de su acción? ¿Es peligroso tomar resveratrol, tiene efectos secundarios? Espero que en las próximas entradas de este blog podamos hacernos una idea, revisando la evidencia científica que disponemos hasta el momento.
(Para continuar con la segunda parte de esta serie de entradas dedicadas al resveratrol, ir aquí)
Comentamos en su día cómo en Mayo del año pasado se suspendía un ensayo clínico con SRT501 (una formulación de resveratrol) que estaba llevando a cabo la farmacéutica GlaxoSmithKline (GSK) como tratamiento frente al mieloma múltiple (ver “Suspendido un ensayo clínico con resveratrol”). En aquel momento GSK informó de que se habían registrado problemas renales en los pacientes que habían recibido el SRT501 que obligaban a parar el ensayo, reanalizar los datos disponibles y a valorar los mismos.
Los pacientes de mieloma múltiple sufren frecuentemente de problemas renales y parece ser que la ingesta de cantidades relativamente altas de resveratrol (5 gramos diarios) fueron mal toleradas por los pacientes, causándoles vómitos y demás trastornos que pudieron agravar o acelerar dichos problemas renales.
Ahora, meses después del anuncio de suspensión cautelar del ensayo clínico, GSK ha anunciado que suspende definitivamente dicho ensayo; pero además, y de manera un tanto sorprendente, anuncia también que abandona cualquier desarrollo posterior de dicha molécula SRT501 y de sus análogos.
El autor de este blog cenando con David Sinclair en Nagoya
El SRT501 y otros compuestos similares fueron desarrollados por la compañía Sirtris, una compañía farmacéutica en cuya creación y dirección estuvo muy involucrado el que sin duda es uno de los científicos clave en la subida a los altares farmacéuticos del resveratrol, el australiano David Sinclair, co-director de los “Paul F. Glenn Laboratories for the Biological Mechanisms of Aging” en Harvard Medical School. El objetivo de Sinclair y Sirtris fue el de desarrollar moléculas análogas al resveratrol con actividad aún más potente que éste para activar a las sirtuinas, las moléculas que se pensaba eran la llave que conducía a prolongar de manera espectacular la longevidad y a proteger al organismo de toda una serie de enfermedades como el cáncer. Tras desarrollar estos compuestos y asegurar que poseían un enorme potencial antienvejecimiento y augurar una prometedora actividad antitumoral, amén de múltiples otras actividades clínicas beneficiosas, Sirtris fue comprada (junto con sus compuestos) por GSK, una de las multinacionales farmacéuticas más importantes del mundo, por un precio astronómico.
A estas noticias negativas del ensayo clínico hay que añadir además que a principios del año pasado investigadores de una farmacéutica rival, Pfizer, publicaron un estudio en la revista JBC en el que demostraban que los compuestos desarrollados inicialmente por Sinclair en Sirtris (que aseguraba eran hasta 1000 veces más potentes que el propio resveratrol) y ahora bajo el control de GSK, en realidad no activan la molécula diana de su supuesta acción, las sirtuinas, y que todo se debe a un artefacto de experimentación in vitro. Los editores de la revista JBC comentaron al respecto, con cierto tono ácido:
“This highlights the importance of performing careful and thorough biochemical methods with clear and unbiased analysis”.
“Esto pone de relieve la importancia de llevar a cabo métodos bioquímicos cuidadosos y completos, con un análisis claro y objetivo”.
Podríamos pensar que no conocer la identidad de la diana de acción de un medicamento es irrelevante siempre y cuando el fármaco tenga un efecto beneficioso, pero el desarrollo actual de fármacos es un proceso muy exigente que aspira a conocer el mecanismo de acción de las sustancias empleadas en clínica para poder predecir mejor su comportamiento y sus posibles interacciones en el organismo. Más aún, en recientes años son cada vez más los estudios que ponen en duda que las sirtuinas sean las moléculas sobre las que actúa el resveratrol e incluso hay quien duda de que el resveratrol tenga ningún efecto sobre la longevidad o el cáncer.
Quizás la suma de todos estos factores haya sido la que haya empujado al SRT501 y demás miembros de su familia fuera del cajón de nuevos medicamentos experimentales de GSK. No obstante, parece que la búsqueda de compuestos no relacionados con el resveratrol pero con actividad sobre las sirtuinas es una posibilidad a explorar por GSK que se quiere dejar abierta para el futuro.
Adendum: Hasta aquí las vicisitudes del resveratrol y su familia en el proceloso mundo de la industria farmacéutica, sin duda uno de los sectores de negocio cuyas prácticas gozan de peor fama en el mundo. Pero, ¿hay vida para el resveratrol más allá de su aplicación farmacéutica?
Recordemos de nuevo que el resveratrol es una de las más rutilantes estrellas del firmamento antienvejecimiento y uno de los productos que mayor incremento en ventas está viviendo en años recientes, apoyándose en estudios científicos serios (que no definitivos, recordemos que hablamos aún de ciencia básica) elaborados con organismos modelo como la levadura (Saccharomyces cerevisiae), el gusano (Caenorhabditis elegans), o la mosca (Drosophila melanogaster), pero para el cual, como acabamos de ver, no existen ensayos clínicos en los que fundamentar ninguna acción beneficiosa. Además de las noticias científicas que de vez en cuando saltan a los medios de comunicación alabando las bondades del resveratrol, hay que sumar los esfuerzos de un insospechado aliado como es el del sector vinícola, dados los aclamados beneficios del vino tinto y su (ínfimo) contenido en resveratrol procedente de la piel de la uva. Hay que recordar que algunos cálculos cifran en cientos de litros diarios de vino consumidos como los necesarios para alcanzar dosis semejantes a las empleadas en los estudios científicos publicados con organismos modelo (para más información ver por ejemplo esta entrada anterior del blog “¿Comer para no envejecer?”).
Pero sin duda el denominado sector nutracéutico es el más interesado en publicitar el resveratrol como “la molécula de la longevidad” y zarandajas similares, puesto que sorteando hábilmente las normas de publicidad engañosa (o entrando en conflicto directo con ellas, qué más da, sale barato) y vendiéndolo como “producto natural” uno puede hacer el negocio del siglo sin necesidad de enfangarse en complejos y costosísimos ensayos clínicos para demostrar la total seguridad y la eficacia del producto vendido. Para hacerse una idea de la magnitud del asunto, hagan la prueba y tecleen “resveratrol” en Google y verán de lo que estoy hablando.
Producir comprimidos que contengan resveratrol (la dosis es lo de menos, total no existe ningún estudio sobre el que fundamentar una dosis adecuada), envasarlos con un envoltorio de apariencia “médica”, venderlos en farmacias y repetir algunas palabras clave de las empleadas en estudios científicos es garantía de éxito absoluto con riesgo cero. Y los costes de experimentación son nulos.
Para mayor información sobre el tema, hemos iniciado una miniserie de entradas dedicadas al resveratrol.
Alvise Cornaro (1484 – 8 Mayo 1566), fue un noble veneciano del renacimiento que, tras recibir una importante herencia y gracias a sus buenas dotes para los negocios y las inversiones, dedicó gran tiempo a estudios sobre la agricultura, la arquitectura, la hidráulica, y al mecenazgo.
Escribió algunos tratados al respecto, pero sin duda su nombre pasó a la posteridad como el autor de cuatro breves ensayos o “discursos”, bajo el epígrafe “Discorso sulla vita sobria”, o “Discurso sobre la vida sobria”. En ellos Cornaro relataba su propia experiencia con lo que en nuestros días denominaríamos, “restricción calórica”.
Cornaro describía cómo hasta que cumplió cuarenta años había sufrido de diversos males que le mantenían en constante dolor y sufrimiento, aquejado de problemas de estómago, óseos, gota, y de ciento y un males. Todo cambió un buen día cuando decidió cambiar su forma de vida. Desde ese momento en adelante Cornaro vivió una vida sobria, frugal en las comidas, ingiriendo los alimentos meramente necesarios. Su lema fue «quien quiera comer bastante, es necesario que coma poco» y se dio a la restricción en la dieta.
Como resultado, según relato propio, Cornaro recuperó la salud y el vigor, y el optimismo que ello le infundió le empujaron a realizar numerosas actividades profesionales y culturales. Por ello, y a la edad de 83 años, decidió recoger en su tratado “Discurso sobre la vida sobria”, publicado por primera vez en Pádova en 1558, su propia experiencia y sus consejos para vivir una vida longeva y saludable mediante una estricta dieta diaria que nos permita mantener la salud física y mental a edades avanzadas.
Cornaro se encontraba tan feliz y optimista que escribió:
“Estoy tan ágil que todavía puedo caminar y subir cuestas empinadas y escaleras sin dificultad. Estoy siempre de buen humor y no cansado de la vida. Acompaño a hombres de ingenio, que se destacan en el conocimiento y la virtud. Cuando no puedo disfrutar de su compañía, me doy a leer unos cuantos libros y a la escritura. Duermo bien y mis sueños son agradables y relajantes. Creo que la mayoría de los hombres, si no fueran esclavos de sus sentidos, las pasiones, la codicia y la ignorancia, podrían disfrutar de una vida larga y feliz, que se caracterizara por la moderación y la prudencia.”
Palacio Cornaro
El libro obtuvo un relativo éxito cuando de manera sucesiva, saltando de país en país, pasó por diversas ediciones que lo recuperaron del olvido. Renombrado al, sin duda, más comercial título de “Cómo vivir hasta los 100” llegó hasta nuestros días, en los que estamos experimentando un boom relacionado con la restricción calórica y sus posibles espectaculares efectos alargando la vida, lo que hace del libro de Cornaro una especie de Antiguo Testamento del “restricción-caloricismo”.
Los críticos de “La Vida Sobria” sugieren que AlviseCornaro bien podría haber sido un caso de diabetes tipo 2 o que sufriera de algún tipo de alergia a algún alimento, por lo que una dieta estricta y controlada podría haber permitido en aquella época recuperar su deteriorada salud. Otra posibilidad, apuntada por muchos, es que Cornaro sufriese la resaca de unos años de juventud vividos de manera desaforada y que el retorno a una vida más pausada y sobria le ofreciese la oportunidad de recuperar su salud. Incluso el archifamoso filósofo Friedrich Nietzsche en su obra “El crepúsculo de los ídolos” criticaba a Cornaro y aseguraba que sus conclusiones eran erróneas porque confundían la causa y el efecto.
Clive McCay
De cualquier modo, a partir de los años 30 del siglo pasado, y comenzando con los trabajos de Clive McClay de la Universidad de Cornell, quien demostró que ratas alimentadas con dieta baja en calorías vivían hasta el doble que el grupo de ratas alimentadas ad libitum (es decir, sin restricciones y hasta saciarse), la investigación en restricción calórica y su efecto en longevidad ha experimentado una enorme popularidad. Son muchos los distintos organismos en los que se ha podido demostrar un efecto positivo de la restricción calórica sobre la longevidad y los prometedores resultados han lanzado ya a muchos a someterse a la tiranía de la balanza y la calculadora en lugar predominante en la mesa, junto a tenedor y cuchillo.
Por otro lado, la investigación biomédica que trata de dilucidar el mecanismo molecular responsable del beneficio sobre la salud y la longevidad de la restricción calórica marcha a toda máquina, aportando nuevos datos interesantes cada día, pero también generando disputas y desencuentros entre la comunidad científica. El interés comercial es evidente. Si supiésemos qué moléculas y qué rutas son las importantes, podríamos lanzarnos a encontrar/desarrollar fármacos que decanten la balanza hacia el beneficio de la restricción calórica, sin dejar de comer hamburguesas y pizza. Algunos investigadores apoyan la implicación de la ruta de la insulina en este efecto, otros hablan del estrés oxidativo generado por el exceso de calorías, muchos se decantan por el papel protagonista de la familia de las sirtuinas, … Tanto es así, que en el último número de la prestigiosa revista Science podemos encontrar un interesante debate a cuenta de la reciente publicación, en la misma revista, de un artículo de revisión sobre las vías moleculares conservadas a lo largo de las especies e implicadas en el incremento de la longevidad. Los autores de dicha revisión especularon con las posibles vías que podrían ser responsables de ese beneficio, obviando la vía de las sirtuínas, para desagradable sorpresa y enojo de no pocos destacados investigadores, que en respuesta decidieron escribir una carta de protesta a la revista Science.
Resveratrol
No obstante, e incluso sin tener aún claro los detalles de esa maquinaria que regula de manera precisa el balance de nutrición y salud, muchos se han lanzado ya a vender productos bajo la promesa de ser capaces de activar las vías responsables del supuesto beneficio de la restricción calórica, como es el caso del resveratrol.
Más aún, los supuestos beneficios de la restricción calórica no están aún demostrados en humanos y podrían ser poco más que modestos en lo relativo a prolongar la vida. Además, no presentan pocos problemas, puesto que restringir el número de calorías, especialmente en las personas de edad avanzada, supone un grave riesgo de pérdida de masa muscular y ósea, lo cual puede ponerles en una situación de debilidad a tener en cuenta. Por ello conviene ser cautos con este tipo de intervenciones que juegan con la dieta y pueden resultar más perjudiciales que beneficiosos.
Prometemos una próxima entrada en la que detallaremos el campo de la restricción calórica, que bien podríamos considerar la segunda parte a una entrada ya publicada en este mismo blog sobre la dieta y el envejecimiento titulada “¿Comer para no envejecer?”.
Greg Critser, autor de "Eternity Soup"
La historia de Alvise Cornaro, junto con el relato de los descubrimientos de Clive McCay y de tantos otros después de él en el campo de la restricción calórica, hasta nuestros días, se recoge en un interesante libro (aún no disponible en español) escrito por Greg Critser y titulado “Eternity soup: Inside the Quest to End Aging”.
Todos los días podemos ver en televisión, oir en la radio o leer en la prensa, al último gurú de la alimentación ofreciéndonos consejos prácticos sobre dieta y salud anti-envejecimiento. Nos anuncian sus dietas milagrosas, sus mejores trucos anti-edad, todos los datos sobre el valor dietético de tal o cual alimento, el ranking de contenidos en antioxidantes, en vitaminas, etc, etc. Y por supuesto nos citan su lista negra de alimentos que aceleran el envejecimiento y su lista de alimentos favoritos que lo retrasan de manera radical. Oyéndoles, uno puede llegar a pensar que hablan basándose en estudios científicos serios que han demostrado con claridad y sin género de dudas todas sus afirmaciones. Y sin embargo, no es así.
Deliciosa fruta ... antienvejecimiento?
El mundo de los consejos dietéticos es un producto de nuestros días, en los que nos vemos acuciados por problemas de salud que creemos (con mayor o menor acierto) relacionados con la alimentación y en los que atribuimos una enorme importancia a la apariencia física y cómo la dieta puede influir en ella. Si antes el enfoque fue engordar/no engordar, hoy en día ha surgido con fuerza la variante envejecer/no envejecer. Aprovechando el tirón popular que las noticias relacionadas con la alimentación y la dieta tienen en nuestros días, son muchos los expertos que relacionan cualquier resultado preliminar de la investigación sobre las bases moleculares del envejecimiento para hacer sus propias afirmaciones y recomendaciones que serán compradas por un público ávido en adherirse a las nuevas modas dietéticas antienvejecimiento.
Sin embargo, estas afirmaciones pueden ser de lo más peregrinas si simplemente están basadas de manera parcial en los nuevos datos que la investigación en el laboratorio proporciona; cuando no directamente salvajes si los individuos que las proclaman obtuvieron su título de experto en dietética del envejecimiento en un curso por correo. Así podemos encontrar pregonadas y amplificadas por la enorme caja de resonancia que ofrece Internet en nuestros días, bobadas del calibre de bulos como el que afirma que la leche induce “secreción de moco” que es la responsable del cáncer de próstata y de mama, o que la forma de las frutas y verduras nos indica con su parecido para qué órganos es beneficiosa.
Dejando a un lado la voz de los charlatanas pseudocientíficos, no dejan de producirse afirmaciones cuestionables en entornos más o menos académicos, que airean a la ligera consejos de dudosa base científica. Por una parte está el típico problema que se produce cuando se salta en el vacío desde un resultado preliminar en laboratorio con animales de experimentación (a veces incluso con datos derivados de cultivos celulares), con resultados meramente correlativos, y se extrapola a la salud humana como si de un hecho probado y constatado se tratase.
Otra característica frecuente es dejarse guiar por el “sentido común”, que dará por buenos, aún sin demostración que lo sustente, cualquier resultado que se ajuste a los esquemas previos que un individuo y la comunidad en la que se engloba tenga por buenos y razonables. A esta cuestión muchas veces se le unen intereses comerciales que refuerzan el valor de alguna de las afirmaciones, simplemente porque están en línea con el mercado en el que se mueven importantes sectores de negocio.
Alimentos saludables y ... algo más?
Así tenemos afirmaciones de lo más sensatas, comúnmente aceptadas por todos, como la importancia del consumo de frutas y verduras para una mejor salud y longevidad. Desde los años 90 del siglo pasado se ha dedicado un gran esfuerzo a promover el consumo de frutas y verduras entre la población teniendo como uno de sus objetivos disminuir la incidencia de cáncer. Por muy razonable que sea pensar en el beneficio que el consumo de frutas y verduras tiene para la salud, lo cierto es que el mayor estudio sobre este consumo y la incidencia de cáncer a lo largo de diversos países europeos, llevado a cabo dentro del programa “European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition” (EPIC), demostró recientemente que no existe ninguna relación entre la cantidad de frutas y verduras que se consumen y una mayor protección frente al desarrollo del cáncer. Por supuesto estas conclusiones no descartan que exista un grupo de frutas y verduras concreto que sí aporten un beneficio anticancerígeno, pero lo cierto es que la afirmación amplia de que ese consumo nos protege del cáncer no está probada. Lo sensato es profundizar aún más en nuestro conocimiento sobre el beneficio real que podemos obtener de alimentos saludables como las frutas y verduras, identificar los elementos que contienen y aprender cómo beneficiarnos aún más de ellos.
Si utilizamos el ejemplo anterior de cómo una afirmación a todas luces sensata, como pueda ser la de promover el consumo de frutas y verduras, tiene una comprobable escasa incidencia en mejorar patologías como el cáncer, imaginemos la base de afirmaciones mucho más peregrinas y no sustentadas en estudios amplios y serios. Aquí ya hemos hablado del movimiento filosófico cuasi-religioso de los antioxidantes y sus supuestos efectos beneficiosos previniendo y revirtiendo todas las patologías y, como ejemplo máximo de su poder, retrasando el envejecimiento, cuando en realidad el estudio más amplio con respecto al efecto de los suplementos antioxidantes demostró no ser efectivo frente al cáncer, cuando no directamente ser perjudicial para la salud.
Con esa pinta tentadora, tiene que ser malo
Se producen además afirmaciones cuestionables sobre alimentos que están casi en su totalidad infundadas o responden a prejuicios, como comentábamos más arriba, producto del refuerzo ejercido por el consenso existente en un momento dado. Así, recientemente le tenemos declarada la guerra a productos como el azúcar y le encontraremos culpable de todos los males, incluido el envejecimiento. O al café, producto por otra parte rico en antioxidantes. O al exquisito chocolate, que en su variante más pura carece de azúcar o de grasas perjudiciales y que, si acaso, se ha demostrado como beneficioso para el envejecimiento.
Por el contrario, ensalzaremos alimentos basándonos en presuntas bondades que no resisten el más mínimo escrutinio. El vino tinto es riquísimo y me parece genial que se le quiera promocionar como producto saludable, pero de ahí a vendérnoslo como alimento antienvejecimiento por su contenido en resveratrol o su capacidad antioxidante, hay que ser un charlatán profesional.
El origen de la fama reciente del vino tinto como protector frente a las enfermedades cardiovasculares y responsable de una mayor longevidad es ilustrativo, y tiene que ver con la conocida como “paradoja francesa”. Dicha paradoja no tiene nada que ver con la reciente eliminación del equipo francés de la Copa Mundial de Fútbol, si no que es un término acuñado por el Dr. Serge Renaud, de la Universidad de Burdeos en Francia, que proclamaba que los franceses padecen una menor incidencia de enfermedades cardiovasculares (más tarde también extendido a una mayor longevidad) pese a tener un consumo superior a la media en otros países de productos ricos en grasas saturadas como el paté o las carnes, debido fundamentalmente a su también mayor consumo de vino tinto. Cuando en 1991 el popular programa de televisión estadounidense “60 minutes” se hizo eco de esta hipótesis, las ventas de vino tinto en EEUU experimentaron un espectacular aumento del 44% y algunas bodegas exigieron poder llevar en sus etiquetas la declaración de “alimento saludable”. Para rematar la jugada, aportándole una aureola de seriedad científica, las investigaciones fundamentalmente del grupo dirigido por David Sinclair sobre los efectos prolongadores de la longevidad y protectores frente a las enfermedades asociadas al envejecimiento del resveratrol, que es un componente de las uvas (y por tanto del vino), terminaron por encumbrar las virtudes del vino.
El vino, algo más que delicioso?
No importa que la cantidad de resveratrol presente en el vino tinto sea testimonial, puesto que para obtener una cantidad apreciable de resveratrol, suficiente como para poder obtener el declarado beneficio, a base de consumo de vino, uno debería ingerir cientos de litros diarios (ver cálculo en Wired, por ejemplo). Sin embargo, no existe comentario sobre el resveratrol que no comience diciendo “… el resveratrol, presente en el vino tinto …”. Tampoco importa que una reevaluación de los números que manejaba el Dr. Serge Renaud indique que claramente infravaloró la incidencia de enfermedades cardiovasculares entre la población francesa, que en realidad está en la media de los países occidentales. Todo esto sin entrar en el dudoso efecto beneficioso para la salud del resveratrol o las moléculas sintéticas que mimetizan sus efectos, a los que se han lanzado varias compañías en la esperanza (ya una realidad) de llenar las arcas vendiendo humo bajo la promesa de una auténtica fuente de la juventud eterna.
Pero es que incluso la asunción de que el consumo de grasas saturadas naturales tenga alguna relación con el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares está en entredicho. El estudio, conocido como Nurses´Health Study y llevado a cabo por la Women´s Health Initiative (WHI), se desarrolló durante 8 años e implicó a 49.000 mujeres. Las conclusiones de este estudio es que no se pudieron encontrar conexiones entre seguir una dieta baja en grasas y un menor riesgo de padecer cáncer de mama o colorrectal, o enfermedades cardiovasculares. Evidentemente este estudio no tiene la última palabra, pero evidencia la necesidad de ser cautos con las recomendaciones relacionadas con la alimentación y su relación con las enfermedades y el envejecimiento, y deja claro que las afirmaciones absolutas sobre los beneficios o perjuicios de los alimentos son arriesgadas, por muy sensatas que nos parezcan a simple vista.
Dicho todo lo anterior, no me gustaría ser atacado por hereje y por poner en peligro la salud de la gente por hacer peligrosas recomendaciones dietéticas, nada más lejos de mi intención. Sólo quisiera llamar la atención sobre la cantidad de pronunciamientos a la ligera que al respecto de la salud, el envejecimiento y la alimentación se hacen, sin sustentarse en evidencias científicas de peso, cuando no directamente partiendo de bobadas pseudocientíficas.
Una alimentación sana, variada, balanceada, equilibrada y acorde con el gasto energético que realizamos, junto con una actividad física moderada, siguen siendo buenos consejos generalizables para todos.
Algunas referencias:
– Comentario editorial en JCNI sobre las conclusiones del estudio EPIC sobre el consumo de frutas y verduras y la incidencia de cáncer:
– Artículo original del grupo de Rafael de Cabo, en el que colaboró también el grupo de David Sinclair, en el que se describe como beneficioso para la salud durante el envejecimiento, pero sin capacidad de aumentar la longevidad en el ratón:
(Esta entrada ha sido actualizada el 19/01/11 con nueva información, si estás interesado puedes leer la nueva entrada aquí)
El resveratrol es una de las estrellas antienvejecimiento que más atención pública y especializada han atraído en los últimos tiempos. Existen numerosos sitios web que venden resveratrol, o cualquier formulación basada en resveratrol, como el auténtico elixir de la eterna juventud, por supuesto, «científicamente» demostrado. Prometo un post extenso y en mayor profundidad sobre el resveratrol algún día, pero les adelanto que, una vez más, nada de nada.
La noticia de estos últimos días es que un ensayo clínico con resveratrol, o para ser más exactos con SRT501, una formulación de resveratrol desarrollada por Sirtris Pharmaceuticals, compañía de biotecnología fundada en el 2004 por David Sinclair y subsidiaria de GlaxoSmithKline, ha sido detenido por los perjudiciales efectos secundarios que al parecer estaba causando.
El estudio se inició en Marzo del 2009 y debía finalizar en Diciembre del 2010. Pretendía analizar la seguridad y tolerabilidad en pacientes de mieloma múltiple avanzado tratados con SRT501 sólo o en combinación con bortezomib (Velcade). Sin embargo, a principios de este mes de Mayo los investigadores decidieron parar el estudio al haberse producido una serie de problemas renales en pacientes tratados con SRT501.
Aún es pronto por supuesto para culpar al SRT501 de los problemas observados, pero lo cierto es que todos los pacientes que presentaron fallo renal pertenecían al grupo de tratados con SRT501. No obstante, los pacientes de mieloma múltiple suelen presentar problemas renales y una de las posibles explicaciones a los problemas observados durante este ensayo clínico podría derivarse del hecho de que los pacientes que tomaron SRT501 viesen incrementados los problemas de riñón que ya de por sí son frecuentes en estos pacientes.
Si a estas malas noticias añadimos que a principios de año investigadores de una farmacéutica rival, Pfizer, publicaron un estudio en la revista JBC en el que demostraban que los compuestos desarrollados por Sirtris (y que asegura son hasta 1000 veces más potentes que el propio resveratrol) en realidad no activan la molécula diana de su supuesta acción, las sirtuinas, y que todo se debe a un artefacto de experimentación in vitro, no parecen correr buenos tiempos para la evidencia científica a favor del resveratrol y sus derivados farmacéuticos. Por supuesto, nada que preocupe lo más mínimo a los vendedores de pócimas mágicas como los que aseguran vender «el mayor avance científico contra el envejecimiento celular fruto de los últimos avances en investigación nutraceútica».
A buena fe que los productores del resveratrol y demás derivados habrán obtenido enormes beneficios de la venta de la píldora de la inmortalidad (y seguirán teniéndolos, pues basta con ignorar los descubrimientos científicos que contradicen sus intereses). Sin embargo, ya comentamos que pese a la aparente solidez de algunos trabajos en los que se basa el imperio del resveratrol/sirtuinas, no todas las voces en la arena científica son unánimes. Eso en el mejor de los casos, cuando no directamente rechazan muchas de las afirmaciones que se nos hacen pasar como totalmente establecidas.
Fuente de la Eterna Juventud 