¿Tienes genes centenarios?


Muchos habrán visto la noticia reflejada en diversos medios de comunicación durante estos días (Público.es, elmundo.es, por ejemplo) desde que el pasado 1 de Julio apareció en la web de la prestigiosa revista Science, la publicación adelantada de un estudio que describía la identificación de 150 SNPs (polimorfismos de nucleótido simple) que se asocian fuertemente con una mayor probabilidad de llegar y superar los 100 años.

Los SNPs son variaciones en la secuencia genética entre la población

Los SNPs son variantes normalmente de un solo nucleótido que, al menos, se encuentran en un 1% de la población. Es decir, que dentro de la secuencia del genoma de los humanos existen ligeras variaciones en algunas de las letras que forman el texto completo de la información genética. El significado, y por tanto la relevancia, de estas variaciones normalmente no se conoce, pero uno puede usarlas como marcas distintivas entre poblaciones y tratar de establecer hasta qué punto usar uno de estos SNPs, o combinaciones de ellos, sirve para distinguir un subgrupo de estudio dentro de una población general. Si además se encuentran SNPs asociados a un gen en su región promotora, que regula la expresión del gen, o bien directamente dentro del gen, afectando a la secuencia final del producto  codificado, ese gen pasa a figurar en la lista de genes sospechosos de estar de alguna manera implicados en el fenotipo (enfermedad o cualquier otra característica cuya distribución se esté estudiando entre la población).

El envejecimiento es un proceso dominado por factores ambientales (dictados por el tipo de vida que uno lleva) y genéticos (desconocidos hasta el momento en su inmensa mayoría). Aplicando la metodología del estudio de SNPs a lo largo de todo el genoma en un grupo de 1055 centenarios frente a 1267 individuos control (población general), un grupo de investigadores liderado por Thomas Perl, de la Sección de Geriatría de la Boston University School of Medicine, interrogó microarrays de SNPs (microchips en los que se hayan impresos fragmentos de genoma) para determinar qué marcas permiten clasificar a la gente que llega y supera los cien años del resto del común de los mortales.

Imagen obtenida tras la hibridación en un chip de SNPs

Lo que los investigadores describen en este estudio es la identificación de 150 SNPs en la población excepcionalmente longeva que permiten predecir, con un acierto del 77%, si una persona está genéticamente predispuesta a vivir hasta los 100, cuando el modelo matemático derivado del estudio es empleado para clasificar un grupo de centenarios e individuos control independiente. Jugando in silico con los datos obtenidos, los investigadores describen 19 subgrupos en los que se pueden clasificar a su vez los centenarios, según la combinación de SNPs que porten, lo que da idea de la complejidad genética del fenómeno de la longevidad excepcional. Además, pudieron observar cómo las distintas firmas genéticas de la longevidad correlacionan con distintas variantes previamente ligadas a la prevalencia de enfermedades asociadas al envejecimiento (como la demencia, hipertensión o enfermedad cardiovascular).

Sin duda el estudio es de gran interés y ofrece un punto de partida muy interesante para tratar de establecer la base genética del envejecimiento saludable; pero no debemos dejarnos llevar por los titulares deslumbrantes que podemos ver en los periódicos de información general. Además de la lógica precaución con la que hay que tomar los primeros estudios en una materia tan compleja, las primeras voces críticas con el estudio no se han hecho esperar y un cierto debate está empezando a surgir con respecto a la relevancia y calidad de la investigación.

Indudablemente el primer paso es analizar la reproducibilidad de los datos obtenidos en este estudio por parte de otros investigadores y empleando otras poblaciones. A diferencia de las afirmaciones maravillosas de los magufos, los datos científicos deben sostenerse tras un análisis independiente realizado por otros investigadores, utilizando distintos sujetos de estudio y, preferiblemente, mediante técnicas alternativas. En este sentido será interesante ver replicado este estudio en otros grupos de individuos como los que forman parte del proyecto europeo GEHA (Genetics of Healthy Aging) que incluye 2650 parejas de hermanos nonagenarios (aquellos que superaron los 90 años) y 2650 individuos control.

Chips de SNPs de Illumina

Para algunos es sorprendente encontrar variantes genéticas que tengan un efecto tan dramático, puesto que otros estudios de asociación genética identifican variantes que alteran la probabilidad de sufrir una condición 1,5 veces, mientras que las descritas en este estudio aumentarían la probabilidad de alcanzar los 100 unas 10 veces con respecto a la población general. Sin embargo, los autores del estudio defienden que la longevidad excepcional es un hecho suficientemente raro (se calcula que sólo 1 entre 6000 individuos alcanzan los 100 en EEUU) como para que estas variantes tengan un valor predictivo tan alto, mientras que otros estudios tratan de identificar variantes que separen de entre la población general aquellos con predisposición a sufrir condiciones bastante comunes, como las enfermedades cardiovasculares, el cáncer o la diabetes tipo 2.

Otros investigadores critican el hecho de que las muestras de centenarios y las control fuesen analizadas en distintos laboratorios empleando distinta metodología, a lo que los autores responden que en todos los casos se usaron los mismos chips, en concreto los de la compañía Illumina. Pero muchos saben por propia experiencia las malas pasadas que pueden jugar las distintas condiciones y los distintos chips en estudios que exigen tanta precisión como estos. Buscar pequeñas diferencias como estas entre dos grupos de muestras hacen que los experimentos sean muy delicados y por ello se hace imprescindible un correcto análisis que evite la variabilidad experimental y el empleo de técnicas alternativas que, de manera independiente, confirmen los datos, algo que no se hizo en este estudio de Science.

Paola Sebastiani, primera firmante del artículo

Parece ser que Paola Sebastiani, primera firmante del artículo, y el resto del equipo estarán disponibles a lo largo de la semana para un chat en vivo que permitirá a la comunidad científica discutir directamente con los autores estas y otras críticas que surgen del estudio.

Artículo original:

Genetic Signatures of Exceptional Longevity in Humans. Sebastiani P, Solovieff N, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, & Perls TT (2010). Genetic Signatures of Exceptional Longevity in Humans. Science (New York, N.Y.) PMID: 20595579

Actualización: Algunas implicaciones derivadas de esta investigación y no comentadas en la entrada original que están apareciendo por diversos medios.

– Identificar marcadores genéticos que se asocien fuertemente a una longevidad excepcional podría conllevar el potencial desarrollo futuro de tests que predigan la probabilidad de supervivencia a largo plazo, y las aplicaciones que un test de este tipo podrían tener, con seguridad deberían estar claramente reguladas. Para desarrollar un test de esas características sería necesario analizar exclusivamente qué variante de cada SNP que forma parte de la firma genética se porta, y no secuenciar el genoma entero de una persona como por muchos sitios se puede leer.

– Este estudio revela la importancia del componente genético determinando la longevidad excepcional. Pero no supone que los factores externos (como la dieta, ejercicio físico, desarrollo emocional, etc) no tengan una influencia crucial en moldear este acerbo genético. De hecho, el número de centenarios existentes es muy inferior a lo que la tasa de presencia en la población de esta combinación de marcadores podría dar a entender. Un riesgo relacionado con el punto anterior es cómo la consciencia de poseer la combinación de genes ganadora (tras un eventual test genético positivo) podría afectar al comportamiento y los hábitos de salud de las personas, llegando a resultar contraproducente.

Anuncios

No olviden tomar la pastilla


Los que nos adentramos en la cuarentena conocemos de primera mano los efectos del envejecimiento sobre la capacidad de la memoria. Una de las características comunes en el proceso de envejecimiento es la pérdida paulatina en las capacidades cognitivas y, entre ellas, de la capacidad de la memoria, en especial de la llamada memoria declarativa, aquella encargada de recordar hechos y experiencias pasadas. Este proceso ha sido asociado a cambios en el patrón de expresión en regiones concretas del cerebro como el hipocampo y el lóbulo frontal, pero la base molecular de estos cambios se desconocía hasta el momento.

André Fischer, autor principal del estudio

Un artículo recientemente publicado en la revista Science y dirigido por André Fischer del Laboratory for Aging and Cognitive Diseases, en el Instituto Europeo de Neurociencia de Goettingen en Alemania, ahonda en la base molecular de estos cambios e identifica alteraciones en las modificaciones epigenéticas de las histonas como responsables de la alteración de los patrones de expresión típicos del envejecimiento.

El viejo dogma central de la biología molecular especifica que una unidad de secuencia de ADN (lo que denominamos un gen) codifica un producto proteico con una función específica, gracias a la acción de la polimerasa de ARN que sintetiza el ARN mensajero con las instrucciones necesarias para sintetizar dicha proteína a partir del molde de ADN. Esta ARN polimerasa sintetizará el ARN mensajero derivado de un gen dependiendo de las señales que le lleguen al promotor (secuencias inmediatamente adyacentes al gen) que controla la expresión de este gen, y esto se producirá en el momento y el sitio adecuado integrando todas las señales que le llegan a la célula. Sin embargo, además de este control directo de la expresión realizado sobre el promotor de los genes existe una capa superpuesta adicional, que consiste en las modificaciones epigenéticas.

El ADN no se encuentra como una molécula libre suelta por el núcleo de la célula, si no que está altamente estructurado y compactado. La unidad básica de compactación es el nucleosoma, formado por proteínas especializadas denominadas histonas. Estas histonas forman complejos alrededor de los cuales se enrolla el ADN y el nivel de compactación va a permitir a la maquinaria de transcripción (la ARN polimerasa de la que hablábamos antes) el acceso de las secuencias codificantes o no.

Existen diversas modificaciones de estas histonas que alteran el nivel de compactación del ADN en los nucleosomas, así como el acceso de distintos componentes reguladores de la expresión. Así, las histonas pueden sufrir fosforilación, acetilación o metilación y estas marcas sirven de reconocimiento para toda la maquinaria de síntesis celular. Existen enzimas específicas capaces de realizar estas modificaciones en residuos concretos y sus correspondientes enzimas capaces de eliminar estas modificaciones, consiguiendo un control estricto del proceso. Existe pues todo un código epigenético que se superpone al control de la expresión y establece patrones generales de expresión que hoy en día se sabe son cruciales en el desarrollo, el cáncer y el envejecimiento, entre otros.

Los investigadores de este artículo lograron identificar una de estas modificaciones de histonas, la acetilación de la lisina 12 de la histona H4 (H4K12), como disminuida de manera crítica en ratones envejecidos. Estos resultados implican que la reducción en esta acetilación en H4K12 está relacionada con la pérdida de la expresión normal asociada a la memoria en el hipocampo. Apoyando esta idea, los autores encontraron un gen, Formin-2, que es necesario para la función correcta de la memoria  y cuya transcripción está silenciada durante el envejecimiento.

Puestas así las cosas, los autores decidieron probar la eficacia de inhibidores de enzimas que eliminan la acetilación de histonas en restaurar la función normal de la memoria. Para ello se aprovecharon de la existencia de inhibidores de deacetilasas de histonas (las enzimas que eliminan residuos de acetilo de las histonas) que habían sido desarrollados anteriormente como efectivos fármacos antitumorales. La infusión de suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) en los cerebros de ratones viejos resultó en un aumento detectable de la modificación en H4K12 cuya pérdida se había identificado durante el envejecimiento y, lo más interesante, en una mejora espectacular en su memoria.

Por supuesto estamos delante de una investigación en pañales y que despierta más preguntas de las que contesta (no corran a la farmacia a por SAHA). Sería un error por ejemplo, pensar que todo el declive cognitivo asociado al envejecimiento reside en una única alteración molecular como esta, o que todo el beneficio obtenido con el tratamiento con SAHA haya sido debido a restaurar los valores normales de acetilación en H4K12.

Sin embargo, esta investigación es un ejemplo prometedor del papel que las modificaciones de histonas pueden jugar en la determinación de los patrones de expresión que dictan la capacidad de memoria y pone en relación el control epigenético de la cromatina, la regulación de la transcripción asociada a la memoria, y el declive cognitivo ligado al envejecimiento. Abre además una vía de estudio a la posible intervención terapéutica sobre el epigenoma como forma de incidir sobre el proceso molecular del envejecimiento.

Eso sí, no olviden tomar la pastilla …

Science Magazine

REPORTS

Altered Histone Acetylation Is Associated with Age-Dependent Memory Impairment in Mice

Shahaf Peleg, Farahnaz Sananbenesi, Athanasios Zovoilis, Susanne Burkhardt, Sanaz Bahari-Javan, Roberto Carlos Agis-Balboa, Perla Cota, Jessica Lee Wittnam, Andreas Gogol-Doering, Lennart Opitz, Gabriella Salinas-Riester, Markus Dettenhofer, Hui Kang, Laurent Farinelli, Wei Chen, and André Fischer (7 May 2010)

Science 328 (5979), 753. [DOI: 10.1126/science.1186088]