Las Claves del Envejecimiento


Todos los que alguna vez hayan tenido algo que ver con el estudio de la biología molecular y celular del cáncer se habrán topado más tarde o más temprano (y normalmente de manera repetitiva) con la conocida revisión “The Hallmarks of Cancer”, de Bob Weinberg y Doug Hanahan, lo que podríamos traducir como “Las Claves del Cáncer”, aparecida originalmente en la (muy) prestigiosa revista Cell en enero del año 2000 y que se ha convertido en un clásico contemporáneo de la literatura científica. Dicha revisión ha sido citada miles de veces y figura en toda presentación que pretenda explicar el conocimiento actual de la biología molecular y celular del cáncer. El éxito de esta revisión se basa en desentrañar cuáles son las características fundamentales que definen a la célula tumoral, puesto que se entiende que el cáncer es una enfermedad de células dañadas cuya biología alterada confiere características propias que la definen y que están detrás del estado patogénico establecido por el tumor.

Más recientemente, en un intento de actualizar el conocimiento derivado de una década de intensa investigación, los mismos autores realizaron una nueva versión de su artículo, al que añadieron en el título “The Next Generation” (“La Siguiente Generación”). Además de incorporar el nuevo conocimiento y redefinir algunos aspectos, una adición muy interesante consistió en revisar y proponer posibles estrategias terapéuticas derivadas del conocimiento básico que tenemos de la célula tumoral, una aproximación que está en la base del esfuerzo en I+D tal y como se entiende hoy en día.

Siguiendo esa exitosa estela que emergió de esta revisión surge ahora un “The Hallmarks of Aging” (“Las Claves del Envejecimiento”), también en Cell y con prestigiosos autores, como Carlos López-Otín (del IUOPA de Oviedo), María Blasco y Manuel Serrano (del CNIO de Madrid), además de Linda Partridge (del IHA de Londres y el Max Planck de Biología del Envejecimiento de Colonia, Alemania) y Guido Kroemer (del INSERM de Francia).

La revisión parte de la enumeración de nueve características fundamentales que definen, al entender de los autores, el envejecimiento celular. Estas serían: la inestabilidad genómica, el acortamiento telomérico, las alteraciones epigenéticas, la pérdida de la proteostasis, la desregulación de los sistemas de detección de nutrientes, la disfunción mitocondrial, la senescencia celular, el agotamiento de las células madre y la alteración de la comunicación intercelular.

De manera similar a esa segunda parte de la revisión de las claves del cáncer en la que los autores proponían posibles estrategias terapéuticas basadas en cada una de esas características que definen a la célula tumoral, los autores de “The Hallmarks of Aging” terminan exponiendo intervenciones para las cuales existe alguna prueba de concepto en laboratorio de su posible utilidad, al menos en ratones, alargando lo que se denomina healthspan, que vendría a equivaler al periodo de vida saludable, que a fin de cuentas es a lo que aspira la investigación sobre las bases moleculares del envejecimiento, a disminuir el impacto de las enfermedades asociadas al envejecimiento.

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La guerra de las células madre



Células pluripotentes inducidas de ratón

Recientemente, la revista The New Scientist, publicaba un curioso estudio dentro de su especial “The stem cell war” (la guerra de las células madre). El objetivo del mismo era identificar cuáles son los científicos más influyentes en el ardoroso y competitivo campo de investigación de las células madre y, más concretamente, el de la células pluripotentes inducidas (o iPSC de “induced-pluripotent stem cells”). Para más información sobre qué son las iPSC te recomendamos la lectura de alguna entrada anterior de este mismo blog.

Para analizar cuáles son los científicos más destacados en el campo de investigación de las iPSC, Peter Aldhous de la revista The New Scientist, recopiló a partir de la base de datos Web of Science todos los artículos científicos de investigación primaria (es decir, excluyendo editoriales o artículos de revisión) aparecidos hasta el momento sobre el tema. Esto aún es posible hoy en día sin volverse loco porque el tamaño de la literatura científica entorno a las iPSC es, pese a su enorme expansión, aún abarcable. No en vano estamos hablando de un campo que se inició con un artículo del laboratorio de Shinya Yamanaka de la Universidad de Kyoto en Japón, publicado en la revista Cell en el año 2006.

Shinya Yamanaka de la Universidad de Kioto en Japón

Pero el estudio mencionado va más allá y recoge una crítica habitual en el mundo científico relativa al proceso de evaluación por pares, o “peer-review”, y su integridad y honestidad. La comunicación de los resultados de la investigación científica gira alrededor de la publicación de artículos en revistas especializadas. De manera breve: un laboratorio redacta sus nuevos hallazgos en un artículo que envía para su consideración a la revista más adecuada en función del área de especialización y grado de novedad y avance que representa su trabajo. La revista por su parte, tras una decisión editorial inicial basada en el interés y grado de adecuación de lo allí descrito, enviará el manuscrito a 2, 3, 4 revisores externos, de entre los científicos del mismo campo con criterio reconocido por la comunidad científica internacional para examen objetivo de su valía. Estos se encargan de diseccionar lo allí descrito para juzgar la calidad de la experimentación realizada y la validez de las conclusiones, frecuentemente resaltando posibles defectos y en ocasiones ofreciendo valiosos consejos para mejorar los artículos. Pero desgraciadamente no siempre es así y muchos de los que se dedican a publicar su trabajo en revistas científicas se habrán visto envueltos en más de una desgraciada experiencia de retraso y entorpecimiento de la comunicación de su trabajo.

El año pasado, 14 científicos del área de investigación de las iPSC firmaron una carta abierta a los editores de las revistas científicas más prestigiosas quejándose de que la publicación de valiosos resultados, verdaderamente originales, en este campo estaba viéndose entorpecida durante este proceso de “peer-review” con peticiones y exigencias poco razonables que conducían al retraso de la publicación, cuando no a su rechazo.

Imagen insólita para las nuevas generaciones: Revistas en papel y consultadas en bibliotecas.

Este hecho es de importancia y frecuentemente se apunta al favoritismo de las revistas científicas por las publicaciones originadas en los Estados Unidos, en donde basan sus laboratorios los grupos más potentes. ¿Es posible identificar alguna tendencia en ese sentido en este competitivo campo de las iPSC? A fin de cuentas estamos hablando de una carrera más que probable hacia el Premio Nobel y de una experimentación con gran potencialidad de convertirse en la madre de todas las terapias futuras.

Con las citas bibliográficas encontradas (216), Aldhous hizo una lista de las publicaciones relativas a las iPSC publicadas por las mejores revistas (148) y a continuación se dispuso a analizarla. Identificó el nombre y procedencia del investigador primario de cada artículo, así como el de las publicaciones referenciadas en cada uno de esos estudios. Además, para el total de artículos examinados se anotaron cuidadosamente las fechas de recepción del artículo en la revista, la fecha en la fueron aceptados para su publicación y la de aparición online. Los datos crudos pueden ser consultados en esta hoja datos de Google Docs.

Células madre por el siempre genial Forges

Una de las primeras cosas que llama la atención de este estudio es el análisis que revela que los artículos realizados por científicos asentados en los Estados Unidos, efectivamente fueron aceptados y publicados significativamente más rápido que los procedentes de otros lugares del mundo.

A continuación, utilizando una extensión de Microsoft Excel para análisis de redes sociales denominada NodeXL, se mapearon las intrincadas redes de citación de unos científicos a otros. El número de veces que un trabajo propio es citado por otros investigadores en sus artículos es un índice de la relevancia y del grado de aceptación de tus aportaciones a un campo por el resto de la comunidad científica.

Gráfico representando las conexiones entre los científicos autores de las publicaciones de mayor impacto en el área de las iPSC

De los 43 científicos presentes en esta red, 24 de ellos basados en los Estados Unidos y 19 del “resto del mundo”, prácticamente la totalidad (a excepción de uno de los Estados Unidos y otro de fuera) aparecen conectados al pionero del campo, Shinya Yamanaka. Curiosamente, el resto de científicos de fuera de los Estados Unidos no aparecen conectados entre sí, pero sí en siete casos con científicos de Estados Unidos. Por su parte, los científicos de Estados Unidos forman una red de conexiones mucho más rica, aunque no conectan con los científicos de fuera del país, excepción hecha del mencionado Yamanaka.

James Thomson y Doug Melton

Por supuesto, a mayor número de artículos publicados, mayor es el número de conexiones entrantes en la red porque se obtienen más posibilidades de ser citado. A este respecto, los científicos de Estados Unidos representados en el gráfico publicaron 67 artículos en revistas de primer orden, frente a 38 de los de “resto del mundo”. Pero el número de artículos no lo es todo, puesto que existen dos científicos, Doug Melton (del Harvard Stem Cell Institute) y James Thomson (de la Universidad de Wisconsin-Madison), que son referenciados y que poseen menos artículos publicados que muchos de sus colegas sin referencias.

Juan Carlos Izpisúa y María Blasco

Por cierto, entre este panel selecto de destacados científicos figuran dos españoles, curiosamente uno en la lista de los basados en Estados Unidos y otro entre los científicos fuera del país norteamericano. El primero es Juan Carlos Izpisúa Belmonte, investigador del Salk Institute de La Jolla en San Diego, California; aunque también director del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMRB) en España. La segunda es María Antonia Blasco, investigadora responsable del laboratorio de Telómeros y Telomerasa, directora del programa de Oncología Molecular, y vicedirectora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de Madrid.

Premio Nacional de Investigación para los Telómeros


La investigadora Maria Antonia Blasco Marhuenda

El pasado 14 de Julio se hacía pública la concesión de los Premios Nacionales de Investigación, los de mayor prestigio a nivel nacional de cuantos se conceden. Dentro de la categoría de Investigación en Biología, que reciben el nombre de “Santiago Ramón y Cajal”, la investigadora María Antonia Blasco Marhuenda (página oficial del CNIO con su biografía), fue la galardonada con dicha distinción, por sus aportaciones al campo de los telómeros y la enzima telomerasa.

El texto de la notificación oficial del ministerio de ciencia (MICINN) dice así:

María A. Blasco Marhuenda, por sus aportaciones pioneras a la biología de los telómeros, como sus trabajos con ratones transgénicos demostrando la importancia de la telomerasa, el descubrimiento del papel de las modificaciones epigenéticas y del RNA telomérico, así como el papel de los telómeros en la movilización de las células madre y en el envejecimiento celular.”

Telómeros (en amarillo) en los extremos de los cromosomas (en azul)

En entradas anteriores de este mismo blog ya comentamos ¿Qué son los Telómeros? y la relación entre Los telómeros y la senescencia celular (no estaría mal aprovechar la ocasión para repasar esas entradas si no lo has hecho ya). En ellas repasábamos, desde una perspectiva histórica, cómo se llegó al descubrimiento de los telómeros (del griego telos: final y meros: parte) como estructuras que protegen los extremos de los cromosomas, y cuál es su papel determinando el límite proliferativo de las células, en lo que se conoce como senescencia celular.

James Watson (izq) y Alexei Olovnikov (der)

Comenzando con los estudios pioneros de Hermann Müller (premio Nobel en 1945) y de Barbara McClintock (también premio Nobel en 1983) describiendo por primera vez estas estructuras especializadas en los extremos de los cromosomas; pasando por el planteamiento del problema de la replicación terminal, el problema biológico que plantea el proceso de replicación al llegar al extremo de los cromosomas en cada ronda de duplicación de la información genética, planteado por James Watson y Alexei Olovnikov; y culminando en los trabajos definitivos realizados por los laboratorios de Liz Blackburn, Jack W. Szostak y Carol W. Greider, en los que se describieron los telómeros como hileras de secuencias de ADN repetidas a las que se asocian proteínas para formar una estructura que confiere estabilidad al cromosoma, y que ven su longitud acortada tras cada ronda de replicación si no son restaurados por la enzima telomerasa, un complejo de proteína y ARN molde del que copiar la secuencia a añadir a ellos; el campo de los telómeros y de la telomerasa ha demostrado su enorme importancia en campos tan relevantes (y relacionados) como el envejecimiento y el cáncer. Los descubrimientos de Blackburn, Szostak y Greider, les valieron recientemente el premio Nobel en medicina o fisiología.

Imagen del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

María Antonia Blasco es alicantina y culminó sus estudios universitarios de biología en 1989 en la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), en donde se unió al laboratorio dirigido por la Dra Margarita Salas, una de las pioneras de la investigación en biología molecular de España, en el Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” (CBMSO), centro mixto CSIC-UAM, para realizar su tesis doctoral trabajando con la ADN polimerasa del fago Phi29, grado que obtuvo en 1993. Posteriormente y hasta 1996, Maria Antonia se desplazó al laboratorio dirigido por Carol W. Greider (que acabamos de mencionar) en Cold Spring Harbor (CSHL), Nueva York, en donde entró en contacto con el mundo de los telómeros, realizando contribuciones fundamentales, como la generación de modelos animales deficientes en actividad telomerasa. A su vuelta a España en 1997, se establece en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB), en donde pasa a dirigir su propio grupo dentro del Departamento de Inmunología y Oncología, dirigido por aquel entonces por Carlos Martínez, casualmente otro de los galardonados este año con el Premio Nacional de Investigación en Medicina. Su investigación desde entonces ha girado siempre entorno al mundo de los telómeros y la enzima telomerasa, primero en su laboratorio del CNB y posteriormente, tras su mudanza en el 2003, en el laboratorio que dirige en la actualidad en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). En dicho centro es además directora del programa de investigación en Oncología Molecular y es una de los dos vicedirectores científicos del centro.

Sus contribuciones científicas desde el CNIO han sido numerosas y de gran impacto, destacando entre muchas otras, por ejemplo en los últimos cinco años:

– La demostración del papel de la telomerasa y de la longitud telomérica en la biología de las células madre adultas (Science. 2005; 309(5738):1253-6. PMID: 16037417).

– La transcripción de ARNs derivados de los telómeros con un papel importante en la biología de los mismos (Nat Cell Biol. 2008; 10(2):228-36. PMID: 18157120).

– La generación de un modelo de ratón triple transgénico, en el que la expresión de la telomerasa permite un considerable aumento de la longevidad (Cell. 2008; 135(4):609-22. PMID: 19013273).

– El papel de los telómeros y la regulación de su biología en el proceso de reprogramación celular a iPS (Cell Stem Cell. 2009; 4(2):141-54. PMID: 19200803; y Nature. 2009; 460(7259):1149-53. PMID: 19668189).

El trabajo desarrollado por María Blasco le ha valido numerosos e importantes reconocimientos, como son: el premio Echevarne en oncología (1999); el premio aniversario FEBS (2000); el Swiss Bridge Award de investigación del cáncer (2000); el de la SEBBM Beckman/Coulter (2002); el investigador joven de la EACR, el de la ELSO, y el de la revista Carcinogenesis; el “Universalia”; el Josef Steiner en investigación del cáncer (2004); la medalla de oro de la EMBO (2006); el “Carmen y Severo Ochoa” en biología molecular; el “Rey Jaime I” de investigación básica (2008); el Körber European Science Award; el “Alberto Sols” de ciencias de la salud, etc, etc, etc. Además, fue elegida miembro (o miembra) EMBO, Líder joven del foro mundial, de la Academia Europaea, forma parte del comité editorial de numerosas revistas científicas y en comités científicos y consejos consultivos de distintas instituciones.

A toda esta larga lista de premios y honores se une ahora este Nacional de Investigación “Santiago Ramón y Cajal” que se concede cada dos años y que ha premiado en anteriores convocatorias a científicos de la talla de Ginés Morata (2002), Jesús Ávila (2004), Joan Modolell (2006) y Carlos López-Otín (2008). Para algunos, María Blasco era ya, incluso, merecedora del Premio Nobel y fue una injusticia no habérselo otorgado junto a Elizabeth H. Blackburn, Jack W. Szostak y Carol W. Greider en el 2009. En nuestra opinión un grave error de juicio, confundiendo una exitosa trayectoria científica de indudable valor, con el premio a la originalidad y la visión pionera de los que abrieron con sus descubrimientos nuevos campos de investigación y permitieron el avance de la ciencia con pasos clave en el saber científico.

Mariano Barbacid

Actualización: Según aparecía ayer en el diario Público, y apuntando a fuentes del propio ministerio de ciencia, este premio había sido otorgado en primera estancia al director en funciones del CNIO, Mariano Barbacid, quien renunció a él “para no generar envidias”. Tras su rechazo, el premio habría ido a parar a la investigadora María Blasco. Sorprendente noticia, además de fácilmente comprobable falsa, puesto que Mariano Barbacid ya fue premiado anteriormente con este premio en la convocatoria del año 1983, cuando los premios tenían otro nombre y existían menos categorías por especialidad.