True Blood: la sangre joven te rejuvenece I


La leyenda del vampiro Drácula, popularizada por la novela gótica clásica de 1897 del irlandés Bram Stoker, parece basarse en una mezcla de personajes históricos, oscuras leyendas centroeuropeas y fantasías macabras. Como en todas las viejas leyendas populares, buceando en su contenido, sus personajes y hechos relatados, uno puede atisbar su relación con miedos, fantasías y sueños humanos que son compartidos por toda la sociedad del momento.

Una de las características que definen el personaje del vampiro Drácula, además de no reflejarse en los espejos, su repulsa a los ajos, etc, es que es inmortal, o al menos ha derrotado a la muerte, se nos dice, y vive como un espectro. Esta inmortalidad se mantiene gracias a alimentarse únicamente de la sangre de sus jóvenes víctimas.

Bueno, más allá de lo escatológico y macabro de tan peculiar dieta, no deja de ser chocante la conexión mental entre la idea de inmortalidad y su asociación con la sangre joven. Más aún a la luz de los recientes descubrimientos a los que hemos asistido en los últimos tiempos y más en concreto últimamente a cuenta de la publicación de tres importantes artículos.

¿Tratamiento de rejuvenecimiento?
¿Tratamiento de rejuvenecimiento?

Para entender estos últimos trabajos hay que remontarse bastantes décadas atrás, cuando a mediados del siglo pasado uno de los más destacados investigadores en nutrición y su relación con, entre otras cosas, el envejecimiento, Clive McCay (profesor de nutrición animal en la Universidad de Cornell y pionero de la restricción calórica y sus efectos prolongadores de la vida), realizó experimentos que también parecen sacados del oscuro relato de una novela gótica decimonónica, experimentos de parabiosis.

La parabiosis es una técnica que probablemente se remonte a la Edad Media, o incluso a antes; pero los primeros ejemplos de descripciones precisas datan del siglo XIX. En la primera mitad del siglo XX se utilizó ampliamente en muy diversos estudios fisiológicos, para entender los efectos de hormonas, la existencia de anticuerpos, el cáncer, … y hasta la caries dental. Consiste en la unión de la circulación sanguínea de dos organismos. Para ello, se realiza una cirugía que da acceso al sistema sanguíneo de cada individuo, se juntan ambos sistemas circulatorios y la piel y el tejido conectivo de ambos se unen, dejando dos animales unidos cual hermanos siameses compartiendo la circulación.

El eminente científico y laureado Nobel, Peyton Rous, de fama mundial por haber sido el primero en descubrir un retrovirus oncogénico (que lleva su nombre, el virus del sarcoma de Rous, o RSV), todo un ejemplo de descubrimiento adelantado a su tiempo puesto que se realizó en 1911 y su contribución no fue reconocida con el Nobel hasta 1966, describía en un artículo en 1909 su fascinación por este sistema experimental. Decía Rous que la unión tras la cirugía era algo más que anatómica, puesto que las bacterias inoculadas a un miembro de la pareja parabiótica podían aislarse del compañero, el yoduro potásico inyectado a un individuo se excretaba en la orina de ambos y, más aún, la muerte de uno conllevaba la inmediata muerte del otro.

Entre los investigadores que hicieron uso de la parabiosis, Clive McCay había llevado a cabo estudios a mediados ya de siglo, en los que se unían parejas de ratas jóvenes, ratas viejas o mixtas jóvenes y viejas. La idea era simple: ¿Exponer un organismo envejecido al sistema sanguíneo de un animal joven permitía su rejuvenecimiento o no? Sus conclusiones, aunque muy limitadas en sus evidencias experimentales, eran que efectivamente, un organismo envejecido podía ser rejuvenecido por factores presentes en la sangre del organismo joven. Además de estos experimentos que podríamos considerar anecdóticos, en 1972 Frederic C Ludwig y Robert M Elashoff llevaron a cabo un verdadero estudio sistemático de la longevidad de ratas en parabiosis y concluyeron que los animales viejos se beneficiaban claramente de su unión en parabiosis con los animales jóvenes, puesto que conseguían prolongar su vida más allá de lo que vivían parejas parabiontes de la misma edad o incluso que individuos no unidos a otros.

Es digno de resaltar que cuando pensamos en el envejecimiento muchas veces tendemos a identificarlo con los procesos normales de desgaste que observamos a nuestro alrededor y que son norma general para cualquier material. El uso implica desgaste y culmina en un material inútil e irrecuperable. Sin embargo, este tipo de experimentos cuestiona de raíz ese supuesto. Exponer un organismo formado por tejidos y órganos envejecidos a factores circulantes en sangre de organismo joven es suficiente para promover la regeneración y el rejuvenecimiento de esos tejidos y órganos. Por tanto, en nuestra vejez no estamos compuestos por materiales irrecuperables que han llegado al final de su vida útil. Identificar esos factores y conocer su forma de actuación se antoja una búsqueda ambiciosa y prometedora.

Estos conceptos, sorprendentemente, permanecieron latentes en las publicaciones de aquellos años sin que sucesivas generaciones de investigadores tomasen el relevo y decidiesen continuar tirando de aquel hilo. Más allá de alguna oscura publicación en alguna revista marginal, no fue hasta 2005 cuando la parabiosis resurgió con fuerza como aproximación experimental para el estudio del envejecimiento en un artículo publicado en Nature. Y lo hizo para tratar de responder a las preguntas planteadas por investigadores que proponían que el envejecimiento era una consecuencia del agotamiento y disfuncionalidad de las células madre adultas de los tejidos, lo cual representa una curiosa unión entre viejas técnicas experimentales y novedosas teorías del envejecimiento.

Parejas parabióticas que ponen en contacto la circulación de animales viejos y jóvenes permiten estudiar los factores rejuvenecedores
Parejas parabióticas que ponen en contacto la circulación de animales viejos y jóvenes permiten estudiar los factores rejuvenecedores

Thomas Rando, investigador de las células madre del músculo en la Universidad de Stanford, quería analizar si la incapacidad de las células madre adultas de los tejidos envejecidos se debía a algún tipo de deterioro irreversible en las propias células madre que las hacía inservibles con la edad, o si el entorno en el que estas células se encuentran, y que se sabe es fundamental para permitir la correcta funcionalidad de estas células, el denominado “nicho“, es el que se encuentra alterado con la edad convirtiéndolo en un terreno no adecuado, poco fértil para la actividad de las células madre. Para ello se alió con un reputado investigador del campo de las células madre hematopoyéticas, es decir, de la sangre, Irving Weissman. Por parte del grupo de Rando participaron el matrimonio Irina y Michael Conboy (hoy en día co-dirigiendo juntos un laboratorio en UC Berkeley), y por parte del grupo de Weissman participó una joven Amy Wagers (directora de laboratorio en Harvard tras este trabajo).

Los resultados del tándem RandoWeissman fueron sorprendentes, aunque quizás no tanto a la luz de los antecedentes históricos, algo que muy frecuentemente pasa desapercibido entre la comunidad científica. Usando parejas parabióticas, los investigadores comprobaron que la exposición de un individuo viejo al sistema sanguíneo de uno joven permitía la “resurrección” de las células madre del individuo de mayor edad y viceversa. Ese rejuvenecimiento de las células madre se debía a alteraciones en el nicho expuesto a los factores presentes en la sangre del animal joven.

Estas observaciones se han repetido para diversas poblaciones de células madre adultas por estos y otros laboratorios. Por ejemplo se ha demostrado un rejuvenecimiento de células madre del músculo, del hígado, de la sangre y del sistema nervioso. Sabemos que la recuperada actividad regenerativa no proviene del trasvase de células madre que migren de un organismo a otro, si no que se trata de un verdadero rejuvenecimiento de las células del animal de mayor edad. Para ello se usaron animales modificados genéticamente que permiten “marcar” de forma diferencial las células del individuo joven de las del viejo. Y se trata de rejuvenecimiento del “nicho” ya que las células madre jóvenes transplantadas a un animal viejo ven deterioradas sus capacidades regenerativas, mientras que las células viejas muestran un enorme potencial cuando son insertadas en un animal joven.

De hecho, se sabía con anterioridad que el potencial de, por ejemplo, las células madre hematopoyéticas de un organismo envejecido era tremendo pese a mostrar signos de deterioro con el paso del tiempo en el individuo del que forman parte. Es posible realizar transplantes seriados consecutivos de individuo a individuo a partir de las células madre de la sangre extraída de un ratón viejo y, tras cada transplante, las células madre “viejas” son capaces de regenerar por completo el sistema sanguíneo del animal receptor.

Por tanto, existen factores que circulan por la sangre e influyen en el estado en el que se encuentran los nichos de células madre de forma que determinan la funcionalidad de estas células, haciéndolas más o menos competentes en su capacidad para mantener correctamente los tejidos y órganos bajo su gobierno. Si fuésemos capaces de detectar, identificar y aislar esos factores y descubriésemos su modo de actuar podríamos tener en nuestras manos la llave de una auténtica fuente de la eterna juventud.

*Nota añadida el 02/06/2014: Me llama la atención vía twitter Oskar Fernández-Capetillo (@KP_twitt_llo), investigador del CNIO, que en el modelo animal que generaron en su laboratorio en el 2009, un ratón con síndrome de envejecimiento prematuro similar al síndrome humano Seckel causado por un defecto en un gen implicado en la respuesta a daño en el DNA (el gen ATR) (para saber más consultar esta entrada anterior del blog), también observaron defectos derivados de una menor actividad de las células madre hematopoyéticas (HSCs) que se debían a defectos en los nichos de estas células madre. Cuando se transplantan las HSCs del ratón Seckel a un animal control irradiado, estas células son capaces de regenerar la sangre del animal control; pero lo contrario, el transplante de HSCs de animal control a animal envejecido Seckel, no resulta en la regeneración del sistema sanguíneo.

Referencias:

Parabiosis as a test for circulating anti-bodies in cancer.

Rouss P.

Journal of Experimental Medicine. Nov 1, 1909; 11(6): 810–814.

Parabiosis between Old and Young Rats.

Mccay CM, Pope F, Lunsford W, Sperling G, Sambhavaphol P.

Gerontologia 1957;1:7–17.

Mortality in syngeneic rat parabionts of different chronological age.

Ludwig FC, Elashoff RM. Trans. NY Acad. Sci. 1972; 34, 582–587.

Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment.

Conboy IM, Conboy MJ, Wagers AJ, Girma ER, Weissman IL, Rando TA.

Nature. 2005 Feb 17;433(7027):760-4.

The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function.

Villeda SA, Luo J, Mosher KI, Zou B, Britschgi M, Bieri G, Stan TM, Fainberg N, Ding Z, Eggel A, Lucin KM, Czirr E, Park JS, Couillard-Després S, Aigner L, Li G, Peskind ER, Kaye JA, Quinn JF, Galasko DR, Xie XS, Rando TA, Wyss-Coray T.

Nature. 2011 Aug 31;477(7362):90-4.

Rejuvenation of regeneration in the aging central nervous system.

Ruckh JM, Zhao JW, Shadrach JL, van Wijngaarden P, Rao TN, Wagers AJ, Franklin RJ.

Cell Stem Cell. 2012 Jan 6;10(1):96-103.

4 thoughts on “True Blood: la sangre joven te rejuvenece I

  1. Pero ese rejuvenecimiento o resurrección de las células madre del viejo, ¿en qué se traduce en la práctica? Ludwig y Elashoff en 1972 fueron más concretos al decir que alargaban la vida, ¿los resultados de Rando-Weissman publicados en Nature en 2005 lo confirman?. Si es así, la pregunta en todo caso es, ¿cuánto la alargan? Supongo que será muy poquito, porque si no hubiera sido un bombazo y todas las personas mayores estarían buscándolo, ¿no? ¿O es que hay algún perjuicio para el “parabiolizado” joven? No creo que por eso este viva menos,¿no? (si es quee…. qué poco nos interesa la ciencia básica, eh…😉 )

  2. Los resultados de Ludwig en 1972 indica que la vida enlarga por la diferencia de edad de viejo y joven (y solamente por las ratas hembras). Por ejemplo, si una joven de 6 meses sera parabiolizado con una vieja de 12 meses, la pareja viviran hasta la duracion de vida typica de la joven, (12-6=) 6 adicional meses que normal para la vieja. Seria un experimento informativo, repetir el trabajo de Ludwig y recambiar periodicamente la joven para que mantener la joventud de una de la pareja. Por quanto tiempo viviria estas parejas?

    • Hola Mike, muchas gracias por tu interés y tu comentario. Un honor que partícipes en este blog. La idea que planteas es sin duda muy interesante y ahora que lo dices es extraño que nadie lo haya hecho. Imagino que se trata de un problema técnico. Establecer parejas parabioticas es ya complicado como bien sabes. Hacerlo de manera repetitiva debe ser imposible (?!). Pero sin duda tratar con plasma (plasmaferesis) de manera sucesiva sería algo similar y muy interesante.
      Hi Mike. Thanks a lot for your interest and the comment. It is an honor to have you here participating in this blog. This idea you raise is undoubtly very interesting and now that you mentioned it is strange nobody has ever done it before. I imagine it is due to technical problems. To establish parabiotic couples is quite complicated as you perfectly know. To do so in a repetitive manner might be impossible (?!). But surely treating mice with plasma (plasmapheresis) in a repetitive manner would be something similar and very interesting. Best, Manuel.

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