GWAS – Estudios de asociación del genoma completo


En muchas ocasiones nos topamos con noticias que hacen referencia a estudios que han descubierto marcas genéticas asociadas a tal o cual enfermedad, o que predisponen a tal o cual característica. Un ejemplo típico en tiempos recientes es la investigación de la base genética que predispone a una mayor longevidad. Los primeros estudios ya han ido apareciendo, no exentos de polémica, y sin duda en próximas fechas asistiremos a otros nuevos esfuerzos por desentrañar las fechas de caducidad que figuran inscritas en nuestros genomas.

Para abordar experimentalmente este tipo de proyectos, los investigadores hacen uso de lo que se conoce como estudios de asociación de genoma completo, (o GWAS, de sus siglas en inglés). Los GWAS son análisis comparativos del genoma entero de un grupo de individuos con una característica común, frente al de la población general. Normalmente, el grupo de estudio está formado por gente que sufre una enfermedad o posee una característica que se considera heredable, es decir, codificada en su genoma. Las comparaciones se realizan habitualmente fijándose únicamente en los SNPs, o polimorfismos de nucleótido simple, considerados la mayor fuente de variación genética en una población. Estos SNPs son marcas abundantes y uniformes a lo largo del genoma de un individuo y, sorprendentemente, suelen ubicarse en regiones que no codifican productos proteicos. Gracias al desarrollo de chips de SNPs, superficies sólidas en las que se imprimen fragmentos de ADN que representan cada una de estas variaciones, los investigadores pueden escanear el ADN extraído de una muestra obtenida con un bastoncillo de la cara interna de la mejilla, a lo CSI, para dibujar un mapa genético de cada individuo. La comparación de un elevado número de individuos del grupo de estudio frente al grupo control, permite establecer si existen SNPs que se asocien con la característica de estudio.

Este tipo de aproximaciones han llevado en los últimos años a la identificación de un buen número de SNPs (unas 4000 según el último recuento y creciendo día a día) ligadas a distintas enfermedades (alrededor de 200) con una base genética compleja, tales como la obesidad, la hipertensión, la enfermedad de Crohn, …, e incluso se han aplicado al estudio de la longevidad extrema, la de los individuos que soplan más de 100 velas en sus tartas de cumpleaños.

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¿Tienes genes centenarios?


Muchos habrán visto la noticia reflejada en diversos medios de comunicación durante estos días (Público.es, elmundo.es, por ejemplo) desde que el pasado 1 de Julio apareció en la web de la prestigiosa revista Science, la publicación adelantada de un estudio que describía la identificación de 150 SNPs (polimorfismos de nucleótido simple) que se asocian fuertemente con una mayor probabilidad de llegar y superar los 100 años.

Los SNPs son variaciones en la secuencia genética entre la población

Los SNPs son variantes normalmente de un solo nucleótido que, al menos, se encuentran en un 1% de la población. Es decir, que dentro de la secuencia del genoma de los humanos existen ligeras variaciones en algunas de las letras que forman el texto completo de la información genética. El significado, y por tanto la relevancia, de estas variaciones normalmente no se conoce, pero uno puede usarlas como marcas distintivas entre poblaciones y tratar de establecer hasta qué punto usar uno de estos SNPs, o combinaciones de ellos, sirve para distinguir un subgrupo de estudio dentro de una población general. Si además se encuentran SNPs asociados a un gen en su región promotora, que regula la expresión del gen, o bien directamente dentro del gen, afectando a la secuencia final del producto  codificado, ese gen pasa a figurar en la lista de genes sospechosos de estar de alguna manera implicados en el fenotipo (enfermedad o cualquier otra característica cuya distribución se esté estudiando entre la población).

El envejecimiento es un proceso dominado por factores ambientales (dictados por el tipo de vida que uno lleva) y genéticos (desconocidos hasta el momento en su inmensa mayoría). Aplicando la metodología del estudio de SNPs a lo largo de todo el genoma en un grupo de 1055 centenarios frente a 1267 individuos control (población general), un grupo de investigadores liderado por Thomas Perl, de la Sección de Geriatría de la Boston University School of Medicine, interrogó microarrays de SNPs (microchips en los que se hayan impresos fragmentos de genoma) para determinar qué marcas permiten clasificar a la gente que llega y supera los cien años del resto del común de los mortales.

Imagen obtenida tras la hibridación en un chip de SNPs

Lo que los investigadores describen en este estudio es la identificación de 150 SNPs en la población excepcionalmente longeva que permiten predecir, con un acierto del 77%, si una persona está genéticamente predispuesta a vivir hasta los 100, cuando el modelo matemático derivado del estudio es empleado para clasificar un grupo de centenarios e individuos control independiente. Jugando in silico con los datos obtenidos, los investigadores describen 19 subgrupos en los que se pueden clasificar a su vez los centenarios, según la combinación de SNPs que porten, lo que da idea de la complejidad genética del fenómeno de la longevidad excepcional. Además, pudieron observar cómo las distintas firmas genéticas de la longevidad correlacionan con distintas variantes previamente ligadas a la prevalencia de enfermedades asociadas al envejecimiento (como la demencia, hipertensión o enfermedad cardiovascular).

Sin duda el estudio es de gran interés y ofrece un punto de partida muy interesante para tratar de establecer la base genética del envejecimiento saludable; pero no debemos dejarnos llevar por los titulares deslumbrantes que podemos ver en los periódicos de información general. Además de la lógica precaución con la que hay que tomar los primeros estudios en una materia tan compleja, las primeras voces críticas con el estudio no se han hecho esperar y un cierto debate está empezando a surgir con respecto a la relevancia y calidad de la investigación.

Indudablemente el primer paso es analizar la reproducibilidad de los datos obtenidos en este estudio por parte de otros investigadores y empleando otras poblaciones. A diferencia de las afirmaciones maravillosas de los magufos, los datos científicos deben sostenerse tras un análisis independiente realizado por otros investigadores, utilizando distintos sujetos de estudio y, preferiblemente, mediante técnicas alternativas. En este sentido será interesante ver replicado este estudio en otros grupos de individuos como los que forman parte del proyecto europeo GEHA (Genetics of Healthy Aging) que incluye 2650 parejas de hermanos nonagenarios (aquellos que superaron los 90 años) y 2650 individuos control.

Chips de SNPs de Illumina

Para algunos es sorprendente encontrar variantes genéticas que tengan un efecto tan dramático, puesto que otros estudios de asociación genética identifican variantes que alteran la probabilidad de sufrir una condición 1,5 veces, mientras que las descritas en este estudio aumentarían la probabilidad de alcanzar los 100 unas 10 veces con respecto a la población general. Sin embargo, los autores del estudio defienden que la longevidad excepcional es un hecho suficientemente raro (se calcula que sólo 1 entre 6000 individuos alcanzan los 100 en EEUU) como para que estas variantes tengan un valor predictivo tan alto, mientras que otros estudios tratan de identificar variantes que separen de entre la población general aquellos con predisposición a sufrir condiciones bastante comunes, como las enfermedades cardiovasculares, el cáncer o la diabetes tipo 2.

Otros investigadores critican el hecho de que las muestras de centenarios y las control fuesen analizadas en distintos laboratorios empleando distinta metodología, a lo que los autores responden que en todos los casos se usaron los mismos chips, en concreto los de la compañía Illumina. Pero muchos saben por propia experiencia las malas pasadas que pueden jugar las distintas condiciones y los distintos chips en estudios que exigen tanta precisión como estos. Buscar pequeñas diferencias como estas entre dos grupos de muestras hacen que los experimentos sean muy delicados y por ello se hace imprescindible un correcto análisis que evite la variabilidad experimental y el empleo de técnicas alternativas que, de manera independiente, confirmen los datos, algo que no se hizo en este estudio de Science.

Paola Sebastiani, primera firmante del artículo

Parece ser que Paola Sebastiani, primera firmante del artículo, y el resto del equipo estarán disponibles a lo largo de la semana para un chat en vivo que permitirá a la comunidad científica discutir directamente con los autores estas y otras críticas que surgen del estudio.

Artículo original:

Genetic Signatures of Exceptional Longevity in Humans. Sebastiani P, Solovieff N, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, & Perls TT (2010). Genetic Signatures of Exceptional Longevity in Humans. Science (New York, N.Y.) PMID: 20595579

Actualización: Algunas implicaciones derivadas de esta investigación y no comentadas en la entrada original que están apareciendo por diversos medios.

– Identificar marcadores genéticos que se asocien fuertemente a una longevidad excepcional podría conllevar el potencial desarrollo futuro de tests que predigan la probabilidad de supervivencia a largo plazo, y las aplicaciones que un test de este tipo podrían tener, con seguridad deberían estar claramente reguladas. Para desarrollar un test de esas características sería necesario analizar exclusivamente qué variante de cada SNP que forma parte de la firma genética se porta, y no secuenciar el genoma entero de una persona como por muchos sitios se puede leer.

– Este estudio revela la importancia del componente genético determinando la longevidad excepcional. Pero no supone que los factores externos (como la dieta, ejercicio físico, desarrollo emocional, etc) no tengan una influencia crucial en moldear este acerbo genético. De hecho, el número de centenarios existentes es muy inferior a lo que la tasa de presencia en la población de esta combinación de marcadores podría dar a entender. Un riesgo relacionado con el punto anterior es cómo la consciencia de poseer la combinación de genes ganadora (tras un eventual test genético positivo) podría afectar al comportamiento y los hábitos de salud de las personas, llegando a resultar contraproducente.