Hace algún tiempo en este mismo blog, y dentro de la serie titulada “El Zoo de Matusalén”, tuvimos ocasión de comentar algunas curiosidades biológicas relativas a un peculiar roedor africano de aspecto físico “difícil”, la rata-topo lampiña o desnuda (Heterocephalus glaber).
Recordemos que se trata de un roedor subterráneo, viven en complejos sistemas de túneles aislados del mundo exterior; eusocial, con individuos que conviven formando colonias en las que únicamente una o unas pocas hembras son reproductoras; y del tamaño de un ratón, que vive en zonas áridas del África oriental ecuatorial. Uno de los aspectos más interesantes de este curioso animal que ha atraído la atención de los investigadores del envejecimiento, es su enorme longevidad. Comparado con animales de tamaño similar, como el ratón común o la rata, una rata-topo desnuda puede vivir al menos diez veces más, llegando a alcanzar la treintena. Pero no sólo su periodo de vida excepcionalmente largo le hace interesante para el estudio detallado de su biología. Existe además un enorme interés en determinar las bases moleculares de su inaudita resistencia al desarrollo de cáncer. Los primeros estudios con cultivos de células aisladas de rata-topo desnuda confirman su mayor resistencia a la transformación neoplásica, reflejo de la sorprendente nula incidencia de cáncer entre estos animales. Por tanto, la rata-topo desnuda es uno de los miembros más destacados del Zoo de Matusalén, y existe un interés creciente entre la comunidad científica por escudriñar los mecanismos moleculares que determinan las excepcionales capacidades de este animalito.
Una de las aproximaciones globales al estudio de un organismo que se pueden llevar a cabo en biología molecular es la secuenciación completa del genoma de dicho organismo. Leer el libro de instrucciones que contiene toda la información básica sobre cómo hacer ese organismo es un primer paso para entender sus peculiaridades. Del mismo modo que hasta ahora los investigadores se han dedicado a comparar distintos aspectos de la biología básica de roedores que comparten muchas características, pero difieren de manera extrema en sus longevidades, en busca de aquellos mecanismos que permiten soportar el paso del tiempo con vigor, la lectura del genoma de la rata-topo desnuda nos permitiría realizar una comparación con el de otros roedores de vidas más cortas cuyos genomas fueron ya secuenciados con anterioridad.
El investigador Joao Pedro Magalhaes
Esta semana se anunció que el proyecto de secuenciación completa del genoma de la rata-topo desnuda se ha completado y un primer borrador está ya disponible para su análisis. El proyecto ha sido liderado por investigadores del Reino Unido, dirigidos por el portugués afincado en Liverpool, Joao Pedro Magalhaes (ver su página personal aquí), del Institute of Integrative Genomics de la Universidad de Liverpool, donde dirige el grupo dedicado al envejecimiento. Junto a Magalhaes han participado en el estudio investigadores del Centro de Análisis de Genoma del Reino Unido en Norwich, TGAC, y han colaborado conocidos investigadores del envejecimiento como Caleb “Tuck” Finch, John Sedivy, o Steven Austad. Se ha creado una página web en donde se puede encontrar más información sobre el proyecto, así como acceder a los resultados para su análisis por cualquier investigador interesado en este fascinante animalito.
La búsqueda de la fuente de la eterna juventud ha sido una constante de la especie humana, con toda seguridad ligada a la percepción de la caducidad de los procesos vitales. El ser humano es el único animal que posee conciencia de su propia existencia, de su inicio en la vida y también de su final. El envejecimiento resulta incómodo con sus rigores y debilidades, pero es además el anuncio de la cercanía del fin. Esa angustia ha propiciado una desesperada búsqueda de algún elemento capaz de retrasar, y hasta de revertir, el envejecimiento, lo que ha derivado también en la aparición de múltiples leyendas alrededor de procesos y elementos antienvejecimiento mágicos, así como a la creación de personajes míticos de longevidades extraordinarias.
Matusalén (a una edad no precisada)
Quizás de los primeros, y de gran popularidad (al menos en el área cultural judeocristiana), sean los grandes patriarcas bíblicos, encabezados, por supuesto, por Matusalén (en hebreo מתושלח). Hasta tal punto que Matusalén es sinónimo de extrema longevidad donde los haya. Según el antiguo testamento, Matusalén llegó a vivir nada menos que 969 años, llegando a tener descendencia a los 187 años, cuando engendró a su hijo Lamec. Éste a su vez vivió hasta los 777 años y tuvo un hijo a los 182 años llamado Noé, nieto por tanto de Matusalén, que contaba con 369 años cuando Lamec le hizo abuelo. Noé es famoso por haber recibido el encargo divino de construir un gran arca en el que albergar una pareja de cada una de las especies de seres vivos durante el gran diluvio que asoló la Tierra.
El catastrófico acontecimiento le vino encima a Noé cuando era un jovencito de 600 años nada menos y, dado que Matusalén murió por el 600 cumpleaños de Noé, cabe suponer que Matusalén murió el mismo año del diluvio.
Aún tratándose de un leyenda mitológica, podemos ver que esto de la longevidad extrema va por familias desde antiguo, como se refleja también en la actualidad con la extraordinaria longevidad de los familiares de supercentenarios conocidos (a este respecto, ver esta entrada anterior del blog acerca de los determinantes de la longevidad).
Los estudiosos de la Biblia aseguran que en realidad estas edades asombrosas son debidas a errores de traducción de los textos bíblicos y que lo que en principio eran ciclos lunares fueron confundidos más tarde por ciclos solares. Eso implicaría que las edades “reales” serían 13,5 veces menores. Por tanto, Matusalén en realidad habría vivido hasta unos 72 años de edad.
Encontramos también en la Biblia una curiosa referencia a la longevidad máxima del ser humano. En concreto, en Génesis 6:3, “Y dijo Yavé: «No contenderá mi espíritu con el hombre para siempre, porque ciertamente él es carne; mas serán sus días ciento veinte años”. Cumpliendo el mandato divino, o no, el caso de la mujer más longeva conocida y documentada (ver esta entrada anterior del blog), Jeanne Calment, quien falleció a los 122 años y 164 días, parece refrendar la afirmación divina.
Lamentable estado en el que quedó Noé tras beber el vino casero, cosecha propia, cuando lo encontraron sus hijos
Volviendo a Noé, el superhéroe del diluvio que contaba con 600 años cuando empezó el aguacero, haciendo honor a sus ancestros vivió hasta los 950 años, casi tantos como su abuelo Matusalén. Podríamos preguntarnos, ¿a qué se debió tan extraordinaria longevidad? Una pista nos la proporciona la propia Biblia, en concreto en Génesis 9:20: “Después comenzó Noé a labrar la tierra, y plantó una viña”; y Génesis 9:21: “y bebió del vino y se embriagó; y quedó desnudo en medio de su tienda”. Una estampa que a muchos, los de mayor experiencia etílica, sin duda les resultará de lo más normal.
Es esta la primera mención del vino en la Biblia y tuvo consecuencias negativas, porque el hecho provocó un incidente entre el propio Noé y su hijo Cam, que no viene al caso. Pero sin duda nos ofrece también el primer relato de los efectos saludables y prolongadores de la vida del vino. Me extraña que aún nadie haya usado este pasaje bíblico en su propaganda vende-pastillas de compuestos presentes en el vino.
El gusano (Caenorhabditis elegans), la mosca (Drosophila melanogaster) y el ratón (Mus musculus), de izquierda a derecha, obviamente
Prácticamente todo el conocimiento que poseemos sobre los mecanismos básicos que regulan el envejecimiento se ha obtenido mediante la manipulación experimental de animales de laboratorio. Las especies que a tal efecto se han empleado tradicionalmente han sido fundamentalmente la mosca (Drosophila melanogaster), el gusano (Caenorhabditis elegans) y el ratón (Mus musculus), todos ellos pertenecientes a especies animales notoriamente malas a la hora de combatir el proceso de envejecimiento. Sin duda todo este conocimiento es de gran interés, pero no tenemos ninguna garantía de que los procesos identificados en especies con escasa longevidad y, más aún, las intervenciones antienvejecimiento que funcionen en ellos, puedan tener una traslación inmediata al envejecimiento humano.
Decíamos en las dos entradas previas que existen unos cuantos mamíferos que muestran una longevidad extrema en la naturaleza. Además de ser una curiosidad zoológica, estas especies representan probablemente excelentes ejemplos de éxito antienvejecimiento. Parece razonable pues, intentar examinar en ellos dos de los mecanismos o hipótesis que han sido propuestos hasta la fecha como base del envejecimiento para ver qué tal resisten el análisis. Quizás de este modo podamos comenzar a discernir mecanismos realmente relevantes y universales, de aquellos que puedan representar meras anécdotas o casos particulares (o ser simplemente erróneos).
La Teoría del Estrés Oxidativo
El daño en el ADN está considerado una de las consecuencias del estrés oxidativo
Según esta teoría, envejecemos porque “nos oxidamos”, sin duda una hipótesis intuitivamente razonable y acorde con la experiencia propia de todos. Deriva además de la muy aceptada idea de que la “velocidad vital” está directamente relacionada con el proceso de envejecimiento. Cuanto “más rápido” vivimos, más energía quemamos, más estrés oxidativo generamos y antes envejecemos. Durante muchos años estos conceptos han estado fuertemente arraigados en la mentalidad de la sociedad y, sin excepción, en la mente de muchos científicos. Sin embargo, un largo y penoso camino lleno de fracasos experimentales y evidencias empíricas contradictorias con estas ideas ha llevado a gran parte de la comunidad biomédica a algo más que poner en duda la validez generalizada de este concepto.
No es que no existan algunas evidencias que apunten a la veracidad de esta teoría. Por ejemplo, el daño oxidativo se incrementa en los tejidos con la edad en muchas especies animales de laboratorio. También es cierto que algunas intervenciones experimentales antienvejecimiento (en particular la restricción calórica) reducen tanto las especies reactivas de oxígeno (ROS), como el daño oxidativo en los tejidos. Además, algunas manipulaciones genéticas que resultan en la prolongación de la longevidad de animales modelo, reducen a su vez el daño oxidativo en tejidos. Incluso esta perspectiva de zoología comparada ofrece algún dato en apoyo de la teoría oxidativa del envejecimiento, porque existen algunos trabajos mostrando que especies de elevada longevidad producen menores niveles de ROS.
Sin embargo, no es menos cierto que, como decimos, existe todo un cuerpo de evidencias experimentales inconsistentes con la teoría del estrés oxidativo como origen del envejecimiento. Por ejemplo, la administración de antioxidantes a animales de experimentación no resulta de manera reproducible en un beneficio para la longevidad. Más aún, la manipulación genética dirigida a aumentar las defensas antioxidantes celulares no produce una modulación del envejecimiento. Incluso al contrario, existen trabajos mostrando cómo una disminución en las defensas antioxidantes lleva a un ligero aumento de la longevidad, un resultado contrario al postulado por esta teoría.
Usando la perspectiva comparativa que nos ofrecen los animales de longevidad extraordinaria, podemos observar cómo, por ejemplo, algunos tipos de periquitos (con una longevidad máxima de 21 años) muestran un mayor daño oxidativo en su ADN que los ratones de laboratorio, de vida corta. Del mismo modo, ejemplares de rata-topo desnuda jóvenes poseen mayores niveles de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos oxidados en varios tejidos, que ratones jóvenes, pese a que la diferencia en longevidad entre ambos es de cerca de 10 veces a favor de la rata-topo.
Tampoco es que podamos afirmar que en todos los casos la relación entre nivel oxidativo y longevidad sea la contraria a la propuesta por la teoría del estrés oxidativo, pero sin duda no existe un patrón consistente y nítido que permita afirmar con rotundidad la validez de dicha teoría.
La senescencia celular
Len Hayflick
Desde los años ´60 del siglo pasado, casi 5 décadas ya, cuando Len Hayflick describió por primera vez el proceso de senescencia celular en células humanas somáticas normales (y posteriormente para un buen número de células de otras especies), la relación de este proceso celular con la biología del envejecimiento ha permanecido como objeto de debate en la comunidad científica. Recordemos que el proceso de senescencia celular consiste en la incapacidad de reiniciar la división celular una vez alcanzado un cierto número, más o menos definido, de divisiones celulares. Se postula además que surgió evolutivamente como mecanismo eficaz frente al desarrollo tumoral. Para mayor detalle recomendamos entradas anteriores de este mismo blog, como El «envejecimiento» celular – senescencia celular y Senescencia celular y cáncer. Para algunos científicos, este proceso es totalmente irrelevante en el envejecimiento mientras que para otros, es un reflejo a nivel celular del envejecimiento del organismo, e incluso algunos llegan más allá definiéndolo como el proceso clave que dicta el envejecimiento.
Una de las demostraciones más poderosas de la relación entre el proceso de senescencia celular y el envejecimiento de un organismo se produjo en un estudio del año 1981 en el que se examinó la capacidad replicativa (el número de divisiones celulares) de células puestas en cultivo y procedentes de organismos de especies con distinta longevidad. El resultado era clarísimo; cuanto más longeva la especie de la que provenían las células, mayor número de divisiones celulares eran capaces de desarrollar en cultivo. Pero quizás la interpretación del resultado sea errónea.
El cálculo del número de divisiones celulares de un cultivo celular se expresa con un parámetro denominado “nivel deduplicación de la población” (o population doubling level, PDL), que refleja el número de veces que toda la población celular en el cultivo ha sido capaz de duplicarse (hay que tener en cuenta que la división celular produce como resultado dos células hijas por cada célula que se divide). Cuando se calculan las PDLs producidas por las células de mamíferos de distinta longevidad y se representan frente a sus respectivos periodos de vida se observa una fuerte correlación positiva entre ambos parámetros.
Un factor que claramente puede hacer más confuso el análisis es el distinto tamaño de las diferentes especies empleadas en el mencionado estudio, puesto que las especies seleccionadas no sólo diferían significativamente en longevidad, si no también en tamaño, desde el caballo hasta el ratón. Puesto que todos los mamíferos necesitan proliferar desde una única célula inicial (el oocito fecundado) hasta alcanzar el tamaño adulto definitivo, parece razonable esperar que la capacidad replicativa de un organismo esté relacionada con el tamaño del organismo. De hecho, cuando se reanalizan los datos de ese estudio y se relacionan PDLs y tamaño, se encuentra también una relación significativa entre ambos parámetros.
Para tratar de resolver cuál de los dos parámetros, longevidad o tamaño, se relacionan más estrechamente con las PDLs del cultivo celular, un estudio más reciente del 2005 repitió el mismo tipo de análisis experimental con un único tipo celular obtenido a partir de 11 especies de mamíferos cuidadosamente seleccionadas. Se prestó especial atención a incluir un amplio rango de animales que se diferenciasen substancialmente tanto en su longevidad como en su tamaño y que estuviesen representados animales de gran tamaño y escasa longevidad (como la vaca) así como otros de gran longevidad y pequeño tamaño (como la rata-topo desnuda).
Gráfica de la relación entre capacidad replicativa (PDLs) y tamaño corporal (masa en gramos). Modificado de Lorenzini et al, Mech Aging Dev, 2005
Con esta selección de especies, el análisis resultó en una enorme correlación positiva entre capacidad replicativa (PDLs) y tamaño del animal, mientras que la correlación con longevidad fue únicamente marginal. Refinando aún más los datos mediante análisis de correlación parcial para eliminar la contribución del tamaño, la pobre relación entre capacidad replicativa y longevidad desaparece por completo, mientras que al contrario, controlando la contribución del efecto de la longevidad mediante el mismo tipo de análisis estadístico sigue resultando en una potente correlación entre capacidad replicativa y tamaño. Por tanto, podemos concluir que el principal factor que dicta la capacidad replicativa celular es el tamaño del organismo y no su longevidad.
Como colofón a esta entrada del Zoo de Matusalén que discurre a través de lo que en una primera aproximación podríamos considerar una rareza zoológica, animales de longevidad extrema, podríamos subrayar la enorme utilidad que aporta el estudio comparado de los miembros de estas especies al conocimiento sobre un proceso tan elemental y consustancial a la vida como es el envejecimiento. Por supuesto el estudio de animales de longevidad extrema no es excluyente del uso de las especies animales que tradicionalmente se han empleado en el laboratorio. Existen numerosas y evidentes razones para seguir utilizando dichos organismos modelo, pero sin duda la comparación con estas otras especies de longevidad extrema nos ofrece una perspectiva interesantísima que no ha de perderse de vista.
Resulta por el contrario llamativo la escasísima información que poseemos acerca del envejecimiento en un entorno natural, con datos fundamentales de longevidad desconocidos para la mayoría de las especies. Si bien es cierto que el envejecimiento es un proceso escasamente presente en la naturaleza, en donde los individuos necesitan estar en plena facultad para poder sobrevivir y el medio ejerce una presión selectiva que elimina a aquellos que comiencen a desarrollar signos de envejecimiento, la observación del proceso de envejecimiento en el medio natural nos puede ofrecer una visión relevante sobre las causas y las características del mismo que en muchas ocasiones podemos tener distorsionada debido a las características peculiares del reducido número de especies modelo empleadas en investigación. De lo contrario, un día podríamos encontrarnos en una situación análoga a la que se encontró el destacado investigador del cáncer y premio Príncipe de Asturias Judah Folkman, y tendríamos que contestar a preguntas de un periodista, cuando nos interrogue si las investigaciones han conseguido derrotar al envejecimiento: “tenemos excelentes noticias, si usted es un ratón podemos retrasar su envejecimiento”.
En la primera parte de esta entrada planteamos la pertinencia de emplear una aproximación basada en la biología comparada, para aprender sobre el envejecimiento a partir de la observación de otras especies animales y, en concreto, de los mamíferos. Decíamos que podíamos establecer un coeficiente de longevidad, o LQ, una función lineal entre longevidad y tamaño corporal. En la comparación “humanos versus resto de mamíferos” observamos cómo existen 19 especies animales que viven relativamente más tiempo que los humanos, de acuerdo a sus LQs respectivos. De estas 19 especies, 18 son murciélagos y 1 es un roedor, la rata-topo lampiña, o desnuda (Heterocephalus glaber), con un impresionante LQ de 5,3.
La rata-topo desnuda
Pero, ¿qué demonios es una rata-topo lampiña o desnuda? Se trata de un roedor subterráneo, social, y del tamaño de un ratón que vive en zonas áridas del África oriental ecuatorial. Viven en complejos sistemas de túneles subterráneos, aislados del mundo exterior y en colonias que van desde unas pocas docenas hasta varios cientos de individuos. Se encuentran por tanto a salvo de depredadores y en un ambiente climatológicamente estable, alimentándose de raíces y demás órganos subterráneos de reserva de las plantas. Llama la atención su organización eusocial, más conocida en hormigas, termitas o abejas, en la que varias generaciones conviven dentro de una colonia en la que sólo una o unas pocas hembras son reproductoras y el resto son funcionalmente estériles y se dedican al cuidado de la colonia y de la hembra reproductora y su progenie.
A finales de los años ´80 y principios de los ´90 del siglo pasado, se empezó a extender la idea en círculos especializados de que estos animales eran capaces de vivir periodos de vida excepcionalmente largos. En un principio, dada su organización social, se asumió que esto sería así únicamente para el caso de la “hembra reina”, como ocurre con insectos eusociales. Y quizás sea así en la naturaleza, pero desde luego no en el laboratorio, en donde se ha podido establecer que tanto reproductoras, como no reproductoras, son capaces de alcanzar los veintimuchos años, lo que supone unas 10 veces más que ratones de un tamaño aproximado. Esta longevidad extrema no es un hecho excepcional entre algunas rata-topo desnudas, si no que la mayoría de los animales son capaces de alcanzar esas edades. Otro hecho excepcional es que estos animales, como animales sociales que son, se mantienen en grupos grandes y densos no protegidos de patógenos en el laboratorio y esto no parece suponer un problema o incidir negativamente en su supervivencia. Más aún, la tasa de mortalidad no parece aumentar con la edad, un hecho prácticamente universal en el resto del reino animal. Tampoco parece decaer la tasa de fecundidad, antes al contrario, las hembras de mayor edad producen camadas aún mayores, de hasta 29 crías.
Otro hecho sorprendente y que ha sido objeto de estudio, es que tras examinar las necropsias de animales muertos por accidentes o de causas naturales de varias colonias, nunca se ha podido encontrar ni un solo caso de cáncer entre estos animales. Esta observación ha llevado a varios laboratorios a examinar más en detalle las características de las células derivadas de rata-topo desnuda en cultivo celular en el laboratorio y a tratar de exponerlas a estímulos oncogénicos para estudiar su respuesta. Cuando se analizó la susceptibilidad de células derivadas de estos animales a la transformación neoplásica con oncogenes definidos en cultivo se observó que, efectivamente, sus células son más resistentes.
Más aún, todas las células normales (quiero decir, no transformadas) presentan un mecanismo conocido como inhibición por contacto. Básicamente, si intentamos crecer células en una placa de plástico en el laboratorio, las células se dividirán y extenderán por toda la plaza hasta que se encuentren en contacto próximo unas con otras, momento en el cual se dispara un mecanismo protector que para la división celular. Esta protección constituye una barrera frente al desarrollo del cáncer. A fin de cuentas, la característica más definitoria de una célula cancerosa es la de su proliferación descontrolada que supera todas las barreras de control celular. Para todas las células de mamífero estudiadas, este propiedad de inhibición por contacto reside en la inducción de la expresión de un regulador de la proliferación conocido como p27. En el caso de las células derivadas de la rata-topo desnuda, su barrera antiproliferativa es más potente y está basada en un mecanismo doble, primero inducen p16 (una proteína fundamental en la defensa antitumoral) y después p27. Si este hecho es fundamental y la base de su resistencia al cáncer está aún por determinar con claridad.
Los murciélagos
Ya adelantábamos en la explicación del coeficiente de longevidad, LQ, que existe todo un grupo de mamíferos que destaca por no seguir la función lineal de longevidad frente a tamaño. Estamos hablando de los murciélagos. De entre ellos, los del género Myotis, de los cuales existen 87 especies repartidos a lo largo y ancho del planeta a excepción de los polos y las regiones subpolares, son especialmente longevos (aunque una prolongada longevidad no es exclusiva de este género). De las 22 especies de Myotis que han sido objeto de campañas de anillamiento durante un periodo de tiempo suficientemente prolongado, 10 especies viven al menos hasta los 20 años, 2 especies alcanzan los 30 años y 1, el murciélago de Brandt o Myotis brandtii, sobrevive al menos hasta los 41 años. El LQ del murciélago de Brandt es de 9,8, el más alto de entre todos los mamíferos.
Conviene destacar que los datos sobre longevidad de los murciélagos son un hallazgo, digamos, accidental, puesto que el objetivo de las campañas de anillamiento no era documentar su longevidad. Por tanto podríamos estar aún en una subestimación de la longevidad real que son capaces de alcanzar. Por otra parte, los datos relativos a los murciélagos provienen de individuos en su entorno natural, expuestos a depredadores e infecciones, necesitados de obtener alimentación por sus propios medios, activos voladores; en contraposición a los datos para la mayoría del resto de especies de mamíferos que fueron obtenidos en individuos mantenidos en laboratorio en condiciones óptimas, libres de depredadores, en ambientes estériles y sin limitación en su alimentación.
Una salvedad que necesitamos hacer es que la inmensa mayoría de los individuos de longevidad excepcional, al menos para los grupos más longevos de murciélagos, son machos. Se desconoce el motivo detrás de esta observación, que bien pudiera ser debida a que los machos sean más fieles a la cueva en la que vive el grupo, o quizás represente una diferencia real de longevidad entre machos y hembras. No en vano, las demandas energéticas de una hembra murciélago lactante son muy considerables, llegando a necesitar ingerir alimentos que sobrepasan la mitad de su peso corporal cada día.
La prolongada longevidad de los murciélagos fue vista durante mucho tiempo como una consecuencia trivial del hecho de que durmiesen de día y/o hibernasen durante la época fría del año. Se asumía que si corrigiésemos por estos periodos de limitada actividad y menor metabolismo, los murciélagos no tendrían una longevidad superior a la del resto de mamíferos. Sin embargo, los murciélagos de zonas tropicales que no hibernan siguen mostrando una longevidad excepcional y de hecho, un estudio detallado de la longevidad de murciélagos hibernantes y no hibernantes demostró que como mucho, la hibernación podría suponer unos 6 años extra a añadir al periodo de vida de estos animales. Si se los descontásemos, seguiríamos estando ante los mamíferos más longevos.
Una vez repasados algunos de los ejemplos de mamíferos más longevos de la naturaleza, ¿qué podemos aprender de estos miembros destacados del zoo de Matusalén? Analicemos pues los mecanismos e hipótesis sobre el envejecimiento que se han planteado hasta la fecha, en estos animales excepcionalmente longevos. Pero de nuevo, permítanme que lo haga en una próxima entrada, no quisiera aburrirles.
Pese a los espectaculares resultados obtenidos en las últimas décadas alargando la expectativa de vida de organismos modelo en el laboratorio mediante manipulación genética, la naturaleza nos ofrece un panorama aún más espectacular de diversidad de periodos de vida alcanzados por la evolución. Algunas especies animales pueden llegar a vivir más de cuatro siglos e incluso especies de mamíferos, tales como la ballena boreal (Balaena mysticetus), parecen poder superar unos impresionantes 200 años.
Sin embargo existen otros animales que quizás no tengan unos periodos de vida absolutos tan espectaculares y por ello, con sus modestos periodos de vida, han suscitado menor atención. Este hecho sin embargo cambió en el momento en el que ciertos investigadores empezaron a analizar cuidadosamente la diversidad animal en lo relativo a la longevidad y envejecimiento que podemos encontrarnos en la naturaleza. Esta perspectiva que ofrece la biología comparativa consiste en fijarse en las similitudes y diferencias entre individuos y especies para un mismo proceso, y el caso del envejecimiento es un excelente ejemplo de esta aproximación.
A nadie se le escapa la diferencia entre un organismo viejo y uno joven, sea este un caballo, un perro o un ratón. Podríamos decir entonces que, al menos para los mamíferos, todos envejecemos de manera similar. El paso del tiempo se refleja en la alteración del pelaje y de la piel, el decaimiento de la percepción sensorial, las capacidades cognitivas, la fuerza muscular y todo un conjunto de características más o menos comunes. Y sin embargo, al mismo tiempo, los mamíferos también manifiestan enormes diferencias en cómo envejecen. La diferencia más obvia es la velocidad a la que se envejece, incluso dentro de una misma especie. En los perros, por ejemplo, aquellos de menor tamaño envejecen con las mismas características, pero a una velocidad menor que los miembros más grandes de la misma especie. Muestran además una incidencia de patologías asociadas a la edad más retrasada, es decir, se mantienen en mejor estado de salud durante más tiempo. En los humanos, es bien conocido que en muchas ocasiones la longevidad va por familias y, pese a que no podemos establecer claramente en qué grado es una característica heredable, lo cierto es que los descendientes de padres centenarios poseen una probabilidad de entre 8 y 17 veces mayor de llegar ellos también a celebrar su 100 cumpleaños que el resto de los mortales.
El gusano (Caenorhabditis elegans), la mosca (Drosophila melanogaster) y el ratón (Mus musculus), de izquierda a derecha, obviamente
Volviendo de nuevo al punto de partida de esta entrada, la biología molecular nos ha aportado el conocimiento de más de 200 manipulaciones en genes únicos que causan el aumento del periodo de vida de especies animales de laboratorio simples como los gusanos (Caenorhabditis elegans) y la mosca (Drosophila melanogaster), y más de 20 alteraciones de genes que permiten retrasar el envejecimiento y prolongar la vida del ratón de laboratorio (Mus musculus). Sin embargo, las extraordinarias diferencias en longevidad que podemos encontrar entre distintas especies en la naturaleza, no han servido hasta el momento como base para identificar mecanismos y métodos que nos permitan alterar el envejecimiento. Un conocimiento más profundo del envejecimiento en la naturaleza y de las distintas estrategias desarrolladas por la evolución que permiten disfrutar de longevidades extraordinarias, podría sin duda arrojar mucha información sobre el proceso de envejecimiento. Pero, vayamos por partes, ¿qué sabemos del envejecimiento de las distintas especies animales y, especialmente, de otros miembros de nuestra familia los mamíferos?
Almeja de Islandia (Artica islandica)
Pese a que los más de 200 años de las ballenas boreales nos puedan parecer impresionantes, no son, ni muchos menos, las especies animales con mayor longevidad. Existen casos documentados de moluscos bivalvos (del tipo de ostras y almejas) cuyo estudio de datación por radiocarbono y el examen de los anillos de crecimiento arroja edades por encima de los 400 años, como es el caso de la denominada almeja de Islandia (Arctica islandica), y hasta de más de 500 años, como es el caso de la recientemente descrita ostra Neopycnodonte zibrowii.
La ostra Neopycnodonte zibrowii
Sin embargo, por muy impresionantes que sean estos registros, podríamos decir que para estas especies hay truco. Se trata en todos los casos de poiquilotermos (animales de sangre fría) que viven en ambientes fríos. Los procesos de la vida, desde el metabolismo, hasta la replicación del ADN, la transcripción y traducción para formar proteínas, etc, se encuentran sensiblemente ralentizados en todos ellos. Por el contrario, los vertebrados endotérmicos (por ejemplo los mamíferos y las aves) necesitan emplear enormes cantidades de energía en mantener su temperatura corporal, lo que les expone a mayores daños colaterales derivados de esta actividad. Además, su incesante búsqueda de alimentos para cumplir con unas altas demandas energéticas les expone a mayores riesgos.
Entonces, ¿qué mamíferos podemos considerar como poseedores de una longevidad extraordinaria? Pues aunque esta parezca una pregunta sencilla y directa, la cosa no es tan simple. Por supuesto, podríamos fijarnos exclusivamente en la longevidad absoluta para responder a tal pregunta, es decir, cuánto tiempo se ha documentado que una especie puede vivir. De esta manera, los humanos nos situaríamos en segunda posición en el escalafón de especies más longevas, solo por detrás de la ballena boreal, para la cual existen datos de racemización de aminoácidos de la retina, así como evidencias derivadas de arpones encontrados en ejemplares cazados, que como ya hemos comentado apuntan a edades superiores a los 200 años. Sin embargo, hay que hacer notar que carecemos de suficientes datos de longevidad para la mayoría de especies de mamíferos marinos, por lo que es posible que algunas otras nos superen también.
Otra forma de abordar la cuestión de cuáles son las especies con mayor longevidad es atender a la relación entre longevidad y tamaño corporal. El motivo por el que es necesario tener en cuenta el tamaño corporal es porque está bien establecido que los mamíferos de mayor tamaño viven generalmente más tiempo que los de menor tamaño. Este hecho no es exclusivo para la longevidad y prácticamente es extendible a casi cualquier otro parámetro fisiológico objeto de nuestra atención. La velocidad de crecimiento y desarrollo, los latidos del corazón, el metabolismo, la reproducción, la respiración, la velocidad de contracción muscular, incluso parámetros más sutiles como el número, tamaño y longevidad de varias células sanguíneas, todos guardan una proporción con el tamaño del animal.
Para analizar entonces la longevidad sin perder de vista el tamaño, se desarrolló el denominado “Cociente de Longevidad” (LQ, de sus siglas en inglés). Si representamos gráficamente la longevidad de todas las especies para las cuales conocemos de manera razonablemente precisa su periodo de vida (alrededor de 600), frente a la masa corporal, observaremos una relación lineal entre longevidad y tamaño corporal, a excepción de aquellas especies de menos de 1 kg. El grupo de animales que “fastidia” la recta es el de los murciélagos y algunos marsupiales, que con masas inferiores a 1 kg no mantienen esta relación entre longevidad y tamaño corporal. Si se eliminan los datos correspondientes a estos animales, obtendremos por fin una función perfectamente lineal entre longevidad y tamaño corporal. Ahora, utilizando esta recta de regresión, uno puede calcular el cociente entre la longevidad esperable para una especie, dado su tamaño corporal, y la longevidad verificable para dicha especie. Es decir, el ya mencionado LQ. Por supuesto, el LQ medio debería ser siempre 1.
La rata parda (Rattus norvegicus)
Si empleamos ahora esta recta y el LQ para analizar las distintas especies, nos encontramos con datos asombrosos. Por ejemplo, para las 65 especies de murciélagos para las cuales poseemos datos razonablemente precisos de longevidad, el LQ es en promedio 3,5 veces superior al promedio (es decir, LQ=3,5). Si además reflexionamos sobre el hecho de que los datos de longevidad referidos a los murciélagos provienen de estudios realizados con animales en su medio salvaje, no en condiciones óptimas, asépticas y protegidas como son las condiciones en laboratorio, este dato es aún más remarcable. En el lado opuesto nos encontramos con la rata parda (Rattus norvegicus) que, pese a condiciones óptimas de cuidados y ambiente protegido, vive solo un 45% de lo que le correspondería por su tamaño.
Y los humanos, ¿qué tal nos comportamos en este análisis? Una consideración necesaria es que las comparaciones entre los humanos y el resto de animales no son justas. Los datos de longevidad para la mayoría de las especies se obtienen a partir de unos pocos cientos o unos pocos miles de individuos, en el mejor de los casos. Para los humanos, disponemos de cientos de miles de ejemplos, lo cual favorece la observación de individuos extremadamente longevos, comparado con el resto de especies. Existen estimaciones que apuntan a una frecuencia de 1 persona centenaria por cada 10.000 personas en la población. Por tanto, 100 años es una asunción razonable como edad máxima con la que compararse con el resto del zoo de Matusalén. Si usamos el dato de 100 años, los humanos vivimos 4,5 veces el periodo de vida esperable para nuestro tamaño, no está mal.
La rata-topo desnuda (Heterocephalus glaber)
Pero aún existen 19 especies que viven más tiempo que los humanos, de acuerdo a sus LQs respectivos. De estas 19 especies, 18 son murciélagos y 1 es un roedor, la rata-topo lampiña, o desnuda (Heterocephalus glaber), con un impresionante LQ de 5,3. Solo si empleásemos en la comparación el dato de longevidad máxima registrado y verificado para un humano, el de la francesa Jeanne Calment (ver entrada anterior de este mismo blog) con sus 122 años, alcanzaríamos el valor de LQ de 5,3, el de la rata-topo desnuda.
Creo que bien merece la pena detenerse a analizar más en detalle las características de algunos de estos miembros destacados del zoo de Matusalén, pero permítanme que lo haga en una próxima entrada, no quisiera cansarles.
Hace algún tiempo en este mismo blog, y dentro de la serie titulada “El Zoo de Matusalén”, tuvimos ocasión de comentar algunas curiosidades biológicas relativas a un peculiar roedor africano de aspecto físico “difícil”, la rata-topo lampiña o desnuda (Heterocephalus glaber).
Una de las aproximaciones globales al estudio de un organismo que se pueden llevar a cabo en biología molecular es la secuenciación completa del genoma de dicho organismo. Leer el libro de instrucciones que contiene toda la información básica sobre cómo hacer ese organismo es un primer paso para entender sus peculiaridades. Del mismo modo que hasta ahora los investigadores se han dedicado a comparar distintos aspectos de la biología básica de roedores que comparten muchas características, pero difieren de manera extrema en sus longevidades, en busca de aquellos mecanismos que permiten soportar el paso del tiempo con vigor, la lectura del genoma de la rata-topo desnuda nos permitiría realizar una comparación con el de otros roedores de vidas más cortas cuyos genomas fueron ya secuenciados con anterioridad.
Fuente de la Eterna Juventud 