Sexo, cromosomas y rock´n´roll

Hace unos años (ya, la actividad de este blog no es fulgurante) publiqué con un post titulado “La longevidad del sexo débil” sobre la mayor longevidad de las mujeres. En él daba cuenta del curioso hecho de que las mujeres tienen una mayor esperanza de vida, o lo que es lo mismo, una mayor longevidad, que los hombres. En él también discutía las posibles razones detrás de este hecho, algunas de ellas de índole sociocultural, como las distintas conductas y hábitos de riesgo de hombres y mujeres, o las distintas ocupaciones laborales que tradicionalmente han venido ejerciendo en la sociedad las personas según su sexo.

Pese a que ciertamente algunas diferencias puedan tener una base social y cultural, la distinta longevidad de hombres y mujeres tiene una innegable base biológica. Escribo esto casi que con miedo, dado lo impopular de este tipo de afirmaciones. Los machos y hembras de muchísimas especies (y ciertamente los mamíferos entre ellas) reproducen este mismo patrón de mayor longevidad en hembras que en machos, lo cual descarta hábitos y costumbres sociales propias de la especie humana como la única base de esta distinta expectativa de vida.

Existen además sólidas evidencias de una contribución decisiva de las hormonas sexuales a la longevidad en muchos modelos animales en los que se ha estudiado con detalle dicha influencia. Lo que resulta más difícil de establecer, como es lógico, es si esta contribución hormonal es también determinante para la mayor longevidad femenina en la especia humana. Las manipulaciones a las que podemos someter organismos modelo de laboratorio no son posibles con humanos, no al menos si deseamos que un comité ético las apruebe y no somos Josef Mengele o He Jiankui (el de la polémica manipulación genética de bebés humanos).

Pese a ello, existen algunas evidencias retrospectivas que indican que en humanos también existe una contribución fundamental de las hormonas sexuales a la longevidad. La castración no es una práctica habitual en nuestros días, afortunadamente. Sin embargo, en la antigüedad era habitual encontrar eunucos en cortes imperiales, harenes y en ambientes musicales eclesiásticos y operísticos (en donde su peculiar tonalidad de voz era muy apreciada). Algunos datos parecen indicar que la longevidad entre estos eunucos era superior a la de los individuos de las sociedades en las que vivían, pero los datos son difíciles de extraer e interpretar.

¿Instrumento de la medicina “anti-aging”?

Existen sin embargo datos aportados por un estudio en el que se analizó la longevidad de una dinastía de eunucos coreanos durante el Imperio de la Dinastía Joseon. Los eunucos coreanos disfrutaban de privilegios dentro de la corte imperial, tenían rangos de oficial y se les permitía casarse y adoptar hijos (niños castrados o niñas normales). Echando mano del registro Yang-Se-Gye-Bo, que contiene los datos de 385 eunucos de esta dinastía, se seleccionaron los datos de 81 de ellos para los que sus fechas de nacimiento y fallecimiento pudieron ser verificadas con certeza. La expectativa de vida media de este grupo de eunucos fue de unos 70 años, mientras que la de los miembros de 3 familias distintas con condiciones socioeconómicas similares fue de los 50,9 a los 55,6 años de vida, significativamente menor. De hecho, entre los 81 eunucos se encontraron 3 individuos centenarios (de 100, 101 y 109 años), lo que comparado con la incidencia de centenarios en países desarrollados y con gran longevidad hoy en día, como Japón (en donde existe 1 centenario por cada 3500 personas), resulta realmente llamativo.

Apoyando estas mismas conclusiones existe un estudio publicado a mediados del siglo pasado en el que se analizaron las longevidades de internos en instituciones psiquiátricas del estado de Kansas, en Estados Unidos. En aquellos (no tan lejanos) tiempos, los enfermos psiquiátricos internos en instituciones eran en muchas ocasiones sometidos a castración. Lo que el análisis retrospectivo de los datos nos indica es que los individuos del grupo que fue sometido a castración vivieron, de media, unos 14 años más que los compañeros intactos. Por tanto, parece que la evidencia existente que señala a las hormonas sexuales como responsables de una mayor longevidad en hembras de diversas especies animales utilizadas en experimentación biomédica también es extensible al ser humano.

“Verás cuánto vas a vivir”

Pero la existencia de una contribución observable de las gónadas sexuales a la longevidad no invalida la hipótesis de que exista una contribución cromosómica independiente que afecte también a este parámetro. Poseemos parejas de cromosomas en donde se compacta el material genético que porta la información clave para desarrollar nuestros organismos, pero existen además unos cromosomas especiales que denominamos sexuales que determinan el sexo del individuo. El modo en el que los cromosomas X e Y dictan el desarrollo sexual es mediante la expresión del gen SRY. Este gen se encuentra situado en el cromosoma Y y su expresión temprana en el desarrollo conlleva la aparición de testículos, las gónadas masculinas, encargadas de la producción de hormonas sexuales masculinas que serán las responsables de la aparición posterior de las características sexuales típicas de los individuos macho de la especie. Por el contrario, el cromosoma X no porta este gen y la ausencia de SRY implica el desarrollo de ovarios y, con ello, la producción de hormonas sexuales femeninas y las características sexuales propias de las hembras de la especie. Por tanto, y como todos sabemos, un individuo con cromosomas sexuales XX será (cromosómicamente) una hembra y uno con una pareja XY será un macho.

El hecho de que el sexo cromosómico y gonadal estén de forma natural ligados dificulta la evaluación de la contribución relativa de la información genética presente en los cromosomas X e Y frente a la de las gónadas sexuales. Pero hace tiempo que los científicos lograron separar ambas cosas. Sacando el gen Sry del cromosoma Y de ratones y poniéndolo en cualquier otro cromosoma los investigadores lograron animales que poseían testículos independientemente de que su dotación cromosómica fuese XX o XY. Son los denominados ratones de cuatro genotipos principales (o ratones four core genotypes, FCG). Es decir, podemos disponer de ratones XX hembra y XX macho, XY hembra y XY macho.

Dena Dubal, investigadora de UCSF autora principal del trabajo con ratones de cuatro genotipos principales

Dena Dubal, profesora de neurología de la Universidad de California en San Francisco (UCSF), utilizando estos ratones FCG se dedicó a estudiar la longevidad de grupos numerosos de ratones XX y XY con testículos y de ratones XX y XY con ovarios. El resultado fue sorprendente: Los ratones con dos cromosomas X viven siempre más que los ratones con un solo cromosoma X y otro Y. Si además de tener una pareja de cromosomas XX los ratones poseen ovarios su longevidad es máxima, lo cual concuerda con la importante contribución hormonal que ya se sospechaba.

Por tanto, la evidencia experimental confirma que las hembras viven más tiempo gracias a la acción de sus hormonas sexuales, pero apunta a la existencia de una actividad promotora de la longevidad codificada en el cromosoma X. Los cromosomas sexuales difieren enormemente en su contenido génico. Mientras el cromosoma X posee unos 800 genes, el cromosoma Y es mucho más pequeño y apenas codifica unos 60 genes. Además, el cromosoma X es esencial para la vida, mientras que el Y no lo es. Identificar esa actividad génica responsable de promover la longevidad podría darnos pistas interesantes sobre cómo estimular una mejor salud que nos permita alcanzar edades avanzadas en buen estado.

Lecturas relacionadas:

1. Brown-Borg HM. Hormonal regulation of longevity in mammals. Ageing Res Rev. 2007 May;6(1):28-45. Epub 2007 Feb 20. PubMed PMID: 17360245; PubMed Central PMCID: PMC1978093.
2. Min KJ, Lee CK, Park HN. The lifespan of Korean eunuchs. Curr Biol. 2012 Sep 25;22(18):R792-3. doi: 10.1016/j.cub.2012.06.036. PubMed PMID: 23017989.
3. Hamilton JB, Mestler GE. Mortality and survival: comparison of eunuchs with intact men and women in a mentally retarded population. J Gerontol. 1969 Oct;24(4):395-411. PubMed PMID: 5362349.
4. Davis EJ, Lobach I, Dubal DB. Female XX sex chromosomes increase survival and extend lifespan in aging mice. Aging Cell. 2018 Dec 17:e12871. doi: 10.1111/acel.12871. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 30560587.

Este post apareció originalmente en el blog Naukas

Hormesis: Entrenamiento contra el envejecimiento

Ya comentamos por aquí con anterioridad que la única intervención demostrablemente efectiva para retrasar el envejecimiento es la conocida como restricción calórica, la reducción de la ingesta de calorías en la dieta sin caer en la malnutrición.  También advertíamos que los supuestos beneficios de una dieta baja en calorías para los humanos estaban aún lejos de estar bien asentados. Ni siquiera la generalización en la que repetidamente caemos de que este efecto se reproduce en muy distintos organismos, desde la levadura hasta los mamíferos, está libre de matizaciones y excepciones. Pese a todas estas premisas de precaución necesarias, son muchos los laboratorios de investigación y las compañías farmacéuticas interesadas en este fenómeno.

La primera cuestión que muchos se preguntan es ¿por qué reducir las calorías prolonga la vida? Por el momento desconocemos con certeza la solución a esta pregunta, pero se ha propuesto que esta mayor longevidad es una respuesta adaptativa a la escasez de alimentos, algo frecuente en la naturaleza, y que lleva a los organismos a ralentizar todas sus funciones, una especie de entrada en letargo, modo ahorro o hibernación, a la espera de tiempos más benévolos de comida abundante que ofrezcan mayores garantías de éxito en la reproducción.

Sin embargo, esta posibilidad no satisface a muchos investigadores. Otra explicación alternativa se basa en el fenómeno conocido como “hormesis”. En toxicología, se entiende por hormesis al (de la Wikipedia) “fenómeno de respuesta a dosis caracterizado por una estimulación por dosis baja y una inhibición para dosis altas”, o lo que es lo mismo, una respuesta positiva estimulada por una muy pequeña dosis de algo que a dosis mayores tiene un efecto negativo. Piensen en el efecto de ciertas medicinas (de las de verdad, no en las homeochuches), antibióticos, venenos, etc. La respuesta de un organismo al estrés provocado por la falta de calorías puede ser protectora frente al daño inducido durante el proceso de envejecimiento. Algunos han llegado a poner nombre y apellidos a los mediadores de este proceso en el caso del retraso del envejecimiento por restricción calórica.

Investigadores liderados por Michael Ristow en el Instituto de Nutrición de la Universidad de Jena, en Alemania, propusieron hace unos años que la inducción de estrés oxidativo, normalmente asociado al envejecimiento, como consecuencia de la falta de glucosa en la dieta de los gusanos C. elegans, resulta en una respuesta de protección, precisamente, frente a ese estrés oxidativo, y es esa respuesta la que termina protegiendo al gusano del envejecimiento. Por así decirlo, la restricción calórica podría suponer una especie de entrenamiento que nos sitúa enfrente de un problema a escala menor, para que sirva de sparring con el que ponernos en forma y ensayar los golpes que nos servirán para derrotar a su primo de zumosol, el envejecimiento. Una consecuencia derivada de estas observaciones es que el tratamiento antioxidante impide esta protección, lo que resulta perjudicial en términos de protección frente al envejecimiento, un dato experimental más en contra de los perjudiciales (como ya vimos aquí), y no por ello menos de moda, antioxidantes.

Referencias:

Schulz, T., Zarse, K., Voigt, A., Urban, N., Birringer, M., & Ristow, M. (2007). Glucose Restriction Extends Caenorhabditis elegans Life Span by Inducing Mitochondrial Respiration and Increasing Oxidative Stress Cell Metabolism, 6 (4), 280-293 DOI: 10.1016/j.cmet.2007.08.011

La longevidad del “sexo débil”

Si en la mente de algunos aún permanece la idea de que las mujeres constituyen el “sexo débil”, su mayor esperanza de vida (o longevidad) ofrece aún una razón más para cambiar de opinión. El lector habitual de este blog no necesitará una introducción al término esperanza de vida, pero si no es así le recomendamos una entrada anterior del blog como introducción.

Las mujeres tienen una esperanza de vida, a cualquier edad, más elevada que los hombres. Las diferencias se manifiestan incluso desde el útero, en donde un feto masculino tiene mayores probabilidades de no llegar a término. Se calcula que se conciben 124 fetos masculinos por cada 100 fetos femeninos. Esta diferencia queda reducida al nacer en 105 recién nacidos niño, frente a 100 niñas. En el caso de los partos prematuros, los bebés de tamaño extremadamente pequeño (aquellos que nacen por debajo de los 900 gramos) tienen mayor probabilidad de supervivencia si son niña que si son niño. Si nos situamos en el otro extremo del periodo de vida, hasta un 90% de aquellas personas que alcanzan los 110 años de edad (los denominados “supercentenarios”) son mujeres. Y si nos vamos por encima de los 120 años, sólo una persona (de manera verificable) logró alcanzar los 122 años y, como no podía ser de otra manera, fue una mujer, la francesa Jeanne Calment (sobre la cual puedes encontrar más información en esta otra entrada del blog.

En cualquier caso, es un hecho que los hombres lideran la clasificación de las principales causas de muerte en todos los apartados, lo que implica que no estamos ante un efecto distorsionador producido por una mayor prevalencia de una causa de muerte en particular entre los hombres.

Existen diversas teorías que tratan de explicar esta diferente longevidad de los sexos. Son muchos los que centran sus sospechas en factores socio-sanitarios. Los hombres han ocupado tradicionalmente puestos en la sociedad que los han situado en posiciones más expuestas a daños no intencionados (accidentes) o intencionados (violencia o guerras). Muchos se apresuran a encontrar la explicación en la tradicional separación de papeles por género: hombre trabajando fuera desarrollando una labor dura y estresante, mientras la mujer se ocupa “cómodamente” de las labores del hogar. Antes de que alguien golpee violentamente la pantalla de su inocente ordenador he de aclarar que, evidentemente, esto no es así. Nadie (confío) en su sano juicio puede pensar que la labor de nuestras madres o abuelas al frente del hogar familiar resultó más sencilla que la de nuestros padres o abuelos en sus ocupaciones fuera del mismo. De hecho, la convivencia familiar es más beneficiosa estadísticamente hablando para el hombre, que vive muchos más años si está casado que si vive sólo; que para la mujer, cuya longevidad se ve mínimamente alterada por el matrimonio. Además, la incorporación de la mujer al mercado laboral no ha traído consigo una disminución equiparable en la distancia en la esperanza de vida entre hombres y mujeres.

La anciana Jeanne Calment dejó de fumar a los 117 años

Otra explicación reside en que existe tradicionalmente un mayor consumo de sustancias nocivas (tabaco, alcohol, drogas) entre hombres que entre mujeres en la mayoría de las sociedades. Recientemente un estudio publicado por la revista Tobacco Control,  publicada en open access y perteneciente al prestigioso grupo del British Medical Journal, apuntaba al consumo de tabaco fundamentalmente, y de alcohol en menor medida, como responsable de esas diferencias de expectativa de vida entre hombres y mujeres. Según este estudio, el tabaco sería responsable de entre un 40 y un 60% de la diferencia de esperanza de vida entre hombres y mujeres, y el alcohol de entre un 10 y un 30%, según países. Los autores del trabajo resaltan la menor distancia entre hombres y mujeres en los países del norte de Europa y achacan dicha cercanía en las esperanzas de vida de ambos sexos a una incorporación de la mujer al consumo de tabaco y alcohol anterior a la producida en los países del sur europeo. Una predicción por tanto derivada de la asunción de que la diferente longevidad entre hombres y mujeres está fundamentalmente asociada al consumo de tabaco y alcohol, es que las distancias tenderán a disminuir sensiblemente en los próximos años.

Aún siendo razonable esta explicación (y no estando exenta de cierto acomodo con la visión generalizada actual de lo perjudicial que resulta el consumo de tabaco), no cabe duda de que existe “algo más”. Hay una indiscutible base biológica en la distinta longevidad de hombres y mujeres, puesto que esta diferencia es extensible a todas las especies de mamíferos estudiados (para los cuales se desconocen hábitos insalubres específicos entre los individuos macho).

La longevidad es un balance entre «daño» y «reparación»

¿Cuál es esta base biológica que establece una distinta longevidad entre sexos? Si entendemos el envejecimiento como un balance entre la cantidad de daño al que estamos expuestos y la capacidad de reparación de ese daño de nuestro organismo, deberíamos asumir que estando sometidos a los mismos factores que afectan a nuestro organismo, una distinta capacidad de reparación entre géneros podría ser responsable de esa distinta longevidad.

¿Qué sentido podría tener que un organismo femenino repare mejor el daño que uno masculino? Entrando, en mi opinión, en un área altamente especulativa, Tom Kirkwood, toda una autoridad de la biología molecular del envejecimiento y director del Institute for Ageing and Health de la Universidad de Newcastle en el Reino Unido, propone una explicación cercana a su conocida teoría del soma desechable.

Tom Kirkwood, promotor de la teoría del «soma desechable»

De modo resumido, esta teoría sobre el envejecimiento con tintes evolucionistas propone que un organismo está constituido por células germinales (reproductoras) inmortales y por células somáticas mortales. El soma es útil únicamente en cuanto que garantiza la reproducción y con ello la transmisión de la información genética presente en la línea germinal. Existe un equilibrio entre el gasto de recursos que son empleados en la reparación y el mantenimiento somático y los necesarios para la reproducción. Una vez garantizada la reproducción, el soma es desechado con la satisfacción del deber cumplido.

Pues bien, Tom Kirkwood especula que el organismo femenino ha evolucionado para ser más resistente, poseer mejores mecanismos de mantenimiento y reparación por ser el garante del éxito de la reproducción. El soma femenino sería pues, menos desechable. Por el contrario, y en una visión que agradará a más de una feminista, el organismo masculino cumple un papel en la reproducción mínimo y una vez realizado es desechable.

Tratamiento «anti-aging»

Existen algunas evidencias experimentales que apoyan estas teorías. Por ejemplo, existe una cierta correlación inversa entre fecundidad y longevidad en muchas especies (menor longevidad, mayor número de crías y viceversa). También existen trabajos que apuntan a una mejor capacidad reparadora de las células de ratones hembra que de ratones macho, y parece que esta diferencia se elimina tras la extracción quirúrgica de los ovarios. Como muchos dueños de gatos y perros pueden atestiguar, las mascotas castradas viven habitualmente más tiempo que las no castradas. ¿Existe el mismo efecto en humanos? En ciertos periodos históricos la castración masculina fue una práctica habitual de algunas sociedades, como en la antigua China o en Europa con el caso de los castrati; pero los datos históricos son escasos y poco fiables. Sin embargo, mucho más recientemente, aún era una práctica habitual la castración de los enfermos mentales en instituciones psiquiátricas. Existen datos de una de ellas (en Kansas, EEUU) que atestiguan que los hombres castrados vivían una media de 14 años más que sus compañeros no castrados, como recogió un estudio publicado en 1969 en la revista especializada en investigación del envejecimiento, Journal of Gerontology.

Sin duda, una opción mucho más extrema que el consumo de una pastillita de resveratrol, aunque con evidencias científicas de efectividad a su favor.

Para ahondar más en detalle:

– El estudio de Tobacco Control sobre el consumo de tabaco y alcohol como base de la diferente longevidad de hombres y mujeres, aquí.

– El artículo original de 1969 en Journal of Gerontology con los datos de longevidad de internos castrados frente a no castrados en la institución mental de Kansas, aquí.

– Tom Kirkwood especulando sobre el origen de la distinta longevidad de hombres y mujeres en este artículo de Scientific American, aquí.

Nota: Esta entrada fue publicada primero como colaboración en el blog amazings.es el 09/01/11.

¿Cuál es el límite de la vida humana?

Los que se interesan por la posibilidad de detener el proceso de envejecimiento y con ello prolongar la vida, se plantean la pregunta, ¿cuál es el límite de la vida humana? Sin duda, si observamos a los ancianos más longevos de nuestras sociedades, obtendremos la respuesta sobre cuál es el límite máximo esperable para la especie humana. Seres mitológicos, fantásticos y demás aparte, la persona más longeva registrada y comprobada fue la francesa Jeanne Louise Calment. Nacida en Arlés, un pueblecito del sur de Francia, el 21 de Febrero de 1875 y fallecida en el mismo sitio el 4 de Agosto de 1997. Vivió pues 122 años y 164 días (lo que representa 122,449 años en total).

El caso de Jeanne Calment se dio a conocer de una manera totalmente fortuita. A sus 110 años, en 1985, había entrado a residir en una casa de ancianos de su pueblo natal. Cuando unos años más tarde, en 1988, Arlés se preparaba para el centenario de la visita de unos de sus más ilustres vecinos, el pintor Vincent van Gogh, unos asombrados periodistas oyeron de boca de Calment los recuerdos de sus encuentros con el famoso pintor en su juventud, cuando éste visitaba la tienda de su padre.

Tras la visita de los periodistas en su residencia de Arlés, la anciana Calment recibió el título de persona más anciana del mundo por el libro Guinness de los Récords. Sin embargo, en 1989, una norteamericana llamada Carrie C. White, reclamó ese título para ella, pues afirmaba haber nacido en 1874, generando no pocas dudas.

Cuando en 1991 la norteamericana falleció, Jeanne Calment, a sus 116 años, pasó a ser reconocida sin duda como la persona más anciana con vida. Pero además, el 17 de Octubre de 1995, y con 120 años y 238 días, se convirtió en la persona más longeva que jamás haya vivido, de manera fehaciente, llevando esta “marca” hasta los ya mencionados 122 años y 164 días.

Resulta difícil hacernos una idea de lo que supone una vida tan prolongada. Baste decir que, además de haber conocido a van Gogh, Calment aseguraba haber asistido al funeral de Victor Hugo, tenía 14 años cuando la Torre Eiffel fue terminada, cumplió los 40 durante los primeros meses de la Primera Guerra Mundial y alcanzó la edad de jubilación en la Segunda Guerra Mundial. Jeanne se casó en 1896 y vivió 55 años después de la muerte de su marido. Tuvo una hija, y vivió 63 años después del fallecimiento de ésta. Y por último, vivió 37 años después de la muerte en accidente automovilístico de su nieto.

Jeanne Calment fue toda su vida una persona muy activa, llegando incluso a practicar actividades físicas a una avanzada edad. Por ejemplo, practicó esgrima hasta los 85 años y montaba siempre en su bicicleta hasta cumplir los 100. A muchos les gusta destacar de su biografía que Jeanne Louise era fumadora, y que solo dejó de fumar a los 117 años, porque al quedar ciega le daba vergüenza pedir fuego para sus cigarrillos. Lo cierto es que su hábito se reducía a un par de cigarrillos diarios, por supuesto nada aconsejables, pero tampoco su declarado consumo de alguna copa de vino de vez en cuando puede ser esgrimido como la razón de su longevidad. A sus 114 años sufrió una caída que le obligó a someterse a una operación de cadera en enero de 1990, convirtiéndose así en la persona verificada más anciana sometida a cirugía. Pese a que tras la operación se vio obligada a hacer uso de una silla de ruedas, Jeanne Louise se mantuvo siempre activa y parlanchina, recibiendo visitas constantes hasta que cumplió los 122 años, cuando su estado de salud sufrió un declive considerable, falleciendo 5 meses después. En su familia son varios los ejemplos de prolongada longevidad. Así, su hermano vivió hasta los 97, su padre hasta los 93 y su madre hasta los 86. ¿Supone esto la existencia de una base genética que determina la longevidad?

Entre las anécdotas que se cuentan de la vida de Jeanne Calment, una de las más divertidas es la que hace referencia al trato que firmó con el abogado François Raffray (divertida salvo para él, claro está). En 1965, a los 90 años, siguiendo una práctica bastante habitual en Francia, Calment vendió su casa sin perder su propiedad a Raffray para, de esta manera, obtener unos ingresos extra mientras viviese. En el momento del acuerdo, el valor de la casa de Calment equivaldría a unos 10 años de renta que tendría que pagar Raffray, si no moría antes Calment, momento en el cual Raffray pasaría a ser dueño de la casa. En su momento, Raffray, con 47 años, hizo sus cálculos y no dudó en que el acuerdo era muy ventajoso para él. Evidentemente no podía sospechar que le quedaban más de 30 años por delante que pagar, y menos aún que la anciana Calment viviría más que él mismo, teniendo su viuda que hacerse cargo del pago tras su muerte durante 3 años más.

Más allá de todas las divertidas y sorprendentes anécdotas que podemos disfrutar con un ejemplo como este de vida extremadamente prolongada, ¿qué podemos aprender de los centenarios? Son muchos los investigadores que afirman que es en su ejemplo en donde debemos fijar nuestra atención para determinar cuáles son los secretos moleculares que determinan una vida extraordinariamente prolongada. Identificar las vías moleculares no es tarea sencilla, establecer una relación causal con la extensión de la vida más allá de toda duda es aún más complicado, saltar sobre la primera evidencia que se nos presente para plantear una estrategia terapéutica del envejecimiento es osado e irresponsable.

La prolongada vida de Jeanne Calment en fotos