Quizás alguno haya tenido ya ocasión de leer un sensacional artículo sobre sirtuinas, resveratrol y envejecimiento de la periodista Mónica G. Salomone que apareció ayer, junto a un breve escrito de análisis firmado por mi, en la edición del domingo 16 de Octubre en las páginas de Sociedad del diario El País. Mónica contactó conmigo para hablar del asunto de las sirtuinas, el resveratrol y la longevidad, a raíz del artículo publicado por Nature que ya comentamos aquí recientemente y me invitó amablemente a contribuir ese breve escrito de análisis.
Mónica contactó además con otra gente, desde luego mucho más relevante y con un mayor grado de implicación en la investigación sobre sirtuinas, resveratrol y envejecimiento que yo. Así aparecen por ejemplo en el artículo las declaraciones de gente como Manuel Serrano, el director del grupo de investigación en el que trabajo, y de mi antiguo compañero Daniel Herranz, quienes desarrollaron un modelo de ratón que expresaba mayores cantidades de sirtuina sin mostrar mayor longevidad. O la opinión de Lenny Guarente, del MIT de Boston, cuyos resultados originales sobre expresión de sirtuinas en moscas y gusanos son los más afectados por el reciente artículo de Nature que echa por tierra sus resultados. Se muestran también las opiniones de Rafael de Cabo del National Institute on Aging (NIA-NIH), investigador muy implicado en este campo y que demostró que el resveratrol es capaz de proteger a los ratones frente a los daños provocados por la dieta rica en grasas, pero que sin embargo se muestra muy cauto a la hora de hablar de la posibilidad de consumir y comercializar el resveratrol en humanos. Encontramos declaraciones de David Gems, del Instituto para el Envejecimiento Saludable del UCL de Londres, director de la investigación ahora publicada por Nature ofreciéndonos su valoración más amplia de las implicaciones de su trabajo. Por supuesto, Mónica narra los hitos más relevantes a lo largo de la breve pero intensa historia de la investigación sobre las sirtuinas y el resveratrol, analizando los personajes clave y los intereses detrás de todo el proceso de lanzamiento a la fama del resveratrol.
En una labor sensacional de investigación, Mónica nos desvela además la relación entre una empresa española de complementos nutricionales dedicada a la explotación comercial del resveratrol, y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas español, beneficiado económicamente de la venta de estas cápsulas.
Quizás no debería ser un hecho extraordinario encontrarse con un trabajo periodístico sobre un asunto de ciencia tan bien realizado, puesto que es lo esperable de una periodista escribiendo un reportaje en un medio de enorme prestigio y con la difusión y repercusión de El País. Sin embargo, creo que somos muchos los que tristemente pensamos que esto es una excepción. Aunque quizás estemos asistiendo a un momento en el que algo esté cambiando para bien en la información periodística de ciencia, gracias a gente como Mónica G. Salomone.
Quizás hayan oído ya la noticia en diversos medios la semana pasada: “En duda el gen de la longevidad”, “la promesa de eterna juventud se desvanece”, “los tratamientos antiedad en entredicho”, “dudas sobre las proteínas antienvejecimiento”, … Vaya, parece que ha surgido un contratiempo importante en el exitoso camino al estrellato de la inmortalidad de las sirtuinas y el resveratrol. Uno más, como saben los que hayan leído entradas anteriores de este blog (1, 2, 3, 4 y 5). Pero, ¿qué es lo que se ha encontrado esta vez que ha armado tanto revuelo?
gusanos, moscas y ratones; animales modelo de laboratorio
El campo de investigación antienvejecimiento centrado en las sirtuinas y elresveratrol se inició, como ya explicamos ampliamente en este mismo blog, con la descripción por parte del grupo de Lenny Guarente, del MIT de Boston, del efecto prolongador de la vida del gen Sir2 (de la familia de las sirtuinas) en levaduras. Posteriormente estas observaciones se ampliaron también a otros organismos modelo simples, como la mosca (Drosophila melanogaster) y el gusano (Caenorhabditis elegans). La base subyacente a todos estos estudios es el efecto de la restricción calórica, única intervención descrita de manera repetida como capaz de retrasar de manera efectiva el envejecimiento. Pese a que son varias las vías por las cuales se piensa que la restricción calórica termina afectando a la longevidad, muchos grupos favorecían la hipótesis de la activación de las sirtuinas como la más importante. La descripción del resveratrol como activador de las sirtuinas añadió fama y proyección a la hipótesis de la restricción calórica actuando a través de las sirtuinas para alargar nuestras vidas, anunciando beneficios sin límite derivados de su consumo.
A buena fe que los productores del resveratrol y demás derivados habrán obtenido enormes beneficios de la venta de la píldora de la inmortalidad (y seguirán teniéndolos, pues basta con ignorar los descubrimientos científicos que contradicen sus intereses). Sin embargo, ya comentamos que pese a la aparente solidez de algunos trabajos en los que se basa el imperio del resveratrol/sirtuinas, no todas las voces en la arena científica son unánimes. Eso en el mejor de los casos, cuando no directamente rechazan muchas de las afirmaciones que se nos hacen pasar como totalmente establecidas.
Repasemos. Hasta el momento no se ha demostrado en mamíferos ninguna actividad prolongadora del periodo de vida por parte delresveratrol o de las sirtuinas. No es que no se haya ensayado, es que se ha hecho y no tiene efecto, pese a que este dato no se mencione habitualmente. Se pudo comprobar además que el resveratrol no activa a las sirtuinas, pese a lo que diga la publicidad.
Puestas así las cosas, ahora aparece una publicación que revisa las afirmaciones originales del grupo de Lenny Guarente (y otros grupos a su estela) y se para a analizar en detalle el efecto de aumentar la expresión de sirtuinas en la mosca o el gusano y lo que encuentra es, que las sirtuinas tampoco prolongan la vida de estos organismos modelo.
David Gems, director de la investigación
Este trabajo de re-análisis de experimentos previos ha sido dirigido por David Gems, del Instituto para el Envejecimiento Saludable del UCL de Londres, en el Reino Unido. Gems asegura que llevaba mucho tiempo oyendo a distintos investigadores del campo quejarse de que no eran capaces de reproducir los resultados originales de mayor longevidad tras aumento de expresión desirtuinas y su laboratorio se puso manos a la obra. El problema de los experimentos originales fue no controlar la variación genética que se produce al alterar genéticamente las moscas o los gusanos para que expresen más sirtuinas. Estas manipulaciones fueron acompañadas de muchos otros cambios genéticos que parecen haber sido realmente los responsables originales de la mayor longevidad observada. Cuando las cepas manipuladas para mayor expresión de sirtuinas se “retrocruzan” adecuadamente para aislar únicamente esa manipulación genética y deshacerse de las alteraciones acompañantes, la mayor longevidad también desaparece. Es más, cuando se repiten los experimentos de restricción calórica en organismos a los que se ha eliminado el gen de sirtuina, se sigue produciendo un aumento de la longevidad, lo que apunta a que efectivamente la acción de larestricción calórica poco tiene que ver con la activación de las sirtuinas.
Potenciales consumidores de resveratrol
¿Debemos entonces tirar a la basura los miles de artículos científicos sobre sirtuinas y prolongación de la vida, junto con los botes de pastillas deresveratrol? Bueno, como decíamos al principio de esta entrada, ya sabíamos que una mayor expresión de sirtuinas o el tratamiento con resveratrol en ratones, no prolonga la vida de los animales. Pero tampoco resultan inefectivas. Los animales con mayor dosis de sirtuinas o tratados con resveratrol, se encuentran más protegidos frente a lo que se conoce como “síndrome metabólico” producido por la ingesta de una dieta rica en grasa, o “dieta cafetería”. Uno de los problemas actuales presentes en las sociedades occidentales es el derivado de un alto consumo de grasas, muy por encima de nuestras necesidades reales energéticas, que resulta en la mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares o de diabetes. Intentar desarrollar una intervención farmacológica efectiva frente a los problemas derivados del síndrome metabólico es un loable esfuerzo en el que la biología de las sirtuinas y compuestos como el resveratrol u otros derivados, podrían jugar un papel importante. Pero para ello, este área de investigación necesitará ahora eliminar la aureola de fracaso que pesará sobre investigaciones lastradas por afirmaciones fantásticas de inmortalidad poco cercanas a la realidad.
El resveratrol es una fitoalexina, es decir, un compuesto antimicrobiano que se sintetiza y acumula en plantas en altas concentraciones, como respuesta a agresiones como las causadas por infecciones bacterianas o fúngicas, y que ayudan a limitar la dispersión del patógeno. Químicamente, es un polifenol, pertenece a un grupo de sustancias químicas caracterizadas por la presencia de más de un grupo fenol por molécula. Pertenece a la familia de los flavonoides, una extensa familia de polifenoles (otros miembros de la familia son las antocianidinas, los flovonoles, las flavonas, las isoflavonas, etc) sintetizados por muchos vegetales (como el té, los pimientos, las manzanas, las cebollas, las legumbres, etc) y que han sido objeto de estudios en relación con los efectos saludables de las dietas ricas en frutas y verduras. El propio resveratrol había sido estudiado previo a su ascensión a los cielos del olimpo de productos antienvejecimiento, por sus posibles efectos beneficiosos para la salud.
Pero lo que marcó un cambio drástico en su popularidad fue el anuncio, a bombo y platillo, con focos y cámaras, por parte del científico de origen australiano David Sinclair, en la actualidad co-director de los “Paul F. Glenn Laboratories for the Biological Mechanisms of Aging” en Harvard Medical School, de sus supuestos efectos prolongadores de la vida. ¿En qué se basaba Sinclair para adjudicar dichos efectos antienvejecimiento al resveratrol? Todo empezó en el 2003 con una publicación nada menos que en la revista Nature, en la que Sinclair describía su hallazgo de que el resveratrol era un potente activador de las sirtuinas y mimetizaba el efecto de la restricción calórica prolongando extraordinariamente la longevidad de la levadura, Saccharomyces cerevisiae. ¿Pero qué son las sirtuinas y en qué consiste la restricción calórica?
Clive McCay
La intervención más efectiva en el retraso del envejecimiento de organismos muy diversos es la restricción calórica, consistente en reducir la ingesta de calorías en la dieta sin caer en la malnutrición. Desde los años 30 del siglo pasado, y comenzando con los trabajos de Clive McClay de la Universidad de Cornell, quien demostró que ratas alimentadas con dieta baja en calorías vivían hasta el doble que el grupo de ratas alimentadas ad libitum (es decir, sin restricciones y hasta saciarse), la investigación en restricción calórica y su efecto en longevidad ha experimentado una enorme popularidad. Son muchos los distintos organismos en los que se ha podido demostrar un efecto positivo de la restricción calórica sobre la longevidad. Pese a ello, algunos investigadores han criticado los famosos estudios con ratas y ratones, indicando que en realidad lo que demuestran es que la alimentación en laboratorio de los animales de experimentación no es la adecuada y termina causando problemas de salud y muerte prematura. Según éstos, reducir la ingesta de alimento sitúa a los animales en una contexto más próximo a la realidad que encuentran en la naturaleza. Más aún, según algunos trabajos, la restricción calórica no es beneficiosa en todas las cepas de ratones y cuando se realiza un estudio exhaustivo con un elevado número de ratones de diversas cepas, lo que se observa es que no se produce un beneficio generalizado, e incluso se puede observar un perjuicio para la salud provocado por dicha restricción calórica.
En cualquier caso, los supuestos beneficios de la restricción calórica no están aún demostrados en humanos y podrían ser poco más que modestos en lo relativo a prolongar la vida. No obstante, estos prometedores resultados de laboratorio han convencido ya a algunos hasta el punto de someterse a la tiranía de la balanza y la calculadora en lugar predominante en la mesa, junto a tenedor y cuchillo, en la convicción cuasi-religiosa, de que han encontrado el camino de la verdad hacia la vida eterna. Esta práctica no presenta pocos problemas, puesto que restringir el número de calorías, especialmente en las personas de edad avanzada, supone un grave riesgo de pérdida de masa muscular y ósea, lo cual puede ponerles en una situación de debilidad a tener en cuenta. Por ello conviene ser cautos con este tipo de intervenciones que juegan con la dieta y pueden resultar más perjudiciales que beneficiosas.
¿Restricción calórica?
Pese a todas estas dudas sobre la efectividad de la restricción calórica prolongando la vida, y tras los primeros resultados espectaculares que mostraban la maleabilidad del proceso de envejecimiento en organismos modelo, la investigación biomédica ha tratado de dilucidar el mecanismo molecular responsable del beneficio sobre la salud y la longevidad de la restricción calórica, aportando nuevos datos interesantes cada día, pero también generando disputas y desencuentros entre la comunidad científica, a cuenta de cuáles son las vías de señalización responsables de llevar a cabo la prolongación de la vida tras restricción calórica. El interés comercial es evidente; si supiésemos qué moléculas y qué rutas son las importantes, podríamos lanzarnos a encontrar/desarrollar fármacos que mimeticen el beneficio de la restricción calórica, sin dejar de atiborrarnos a hamburguesas y pizza (según los más críticos con esta aproximación), o sin someterse a unas dietas peligrosas e inviables (según los más favorables). Algunos investigadores apoyan la implicación de la ruta de la insulina en este efecto, otros hablan del estrés oxidativo generado por el exceso de calorías, muchos se decantan por el papel protagonista de la familia de las sirtuinas, … Tanto es así, que recientemente asistimos en la revista Science a un interesante debate a cuenta de una publicación previa en la misma revista, de un artículo de revisión sobre las vías moleculares conservadas a lo largo de las distintas especies e implicadas en el incremento de la longevidad por restricción calórica. Los autores de dicha revisión especularon con las posibles vías que podrían ser responsables de ese beneficio, obviando sorprendentemente la vía de las sirtuinas, para desagradable sorpresa y enojo de no pocos destacados investigadores, que en respuesta decidieron escribir una carta de protesta a la revista Science. ¿Quiénes son estas debatidas sirtuinas?
Lenny Guarente
Las sirtuinas son una familia de genes que codifican enzimas con actividad deacetilasa (eliminan el grupo acetilo que en ocasiones se añade a algunas proteínas para modular su actividad) y con ello son capaces de alterar la actividad de muchas proteínas con distinta función en la célula. Un conjunto de proteínas cuyo estado de acetilación es especialmente importante para determinar su función, es el de las histonas, proteínas que se asocian al ADN (la molécula que porta la información de la vida) y regulan el grado de “accesibilidad” a la información genética y con ello la expresión o no de ciertas regiones genómicas. En levadura, los genes SIR, y en particular el gen SIR2 (de “Silent mating type Information Regulation 2”), fueron señalados como capaces de aumentar de manera espectacular el periodo de vida cuando se aumenta de forma experimental su expresión. Este trabajo se llevó a cabo fundamentalmente en el laboratorio de Lenny Guarente, del MIT, con la destacada participación de los entonces estudiantes de doctorado, Brian Kennedy y Matt Kaeberlein, ambos en la actualidad en la Universidad de Washington de Seattle. Una serie de artículos en revistas de primer orden avanzó de manera rápida durante el cambio de milenio, en el establecimiento de la importancia de las sirtuinas como deacetilasas que controlan el silenciamiento de ciertas regiones del genoma que se expresan durante el envejecimiento celular. Se identificó además al balance NAD+/NADH como modulador de la actividad de SIR2 y se estableció a SIR2 como el mediador del efecto prolongador de la longevidad causado por la restricción calórica en la levadura. El citado balance NAD+/NADH se ha propuesto como un reflejo de la actividad nutricional de la célula por lo que, cerrando el círculo, la restricción calórica altera el balance NAD+/NADH celular, lo que deriva en la activación de las sirtuinas, que modifican el estado de acetilación de las histonas (y otras proteínas diana), y con ello se favorece el patrón transcripcional “joven” frente a “viejo”. Todo ello en levadura, pero los análisis posteriores elevaron aún más el entusiasmo, puesto que SIR2 está conservado (tiene genes que parecen ser parientes más o menos cercanos) en todos los organismos analizados hasta llegar incluso al ser humano. Esto sugería que un mecanismo básico de la vida, el del control del envejecimiento, podía existir en organismos muy alejados evolutivamente. Algo así facilitaría enormemente nuestro entendimiento del proceso de envejecimiento y nos permitiría ensayar fácilmente terapias y productos que lo retrasen. ¿Han respondido las sirtuinas a las expectativas creadas?
(Para ver la primera entrada de esta serie, ir aquí)
Alvise Cornaro (1484 – 8 Mayo 1566), fue un noble veneciano del renacimiento que, tras recibir una importante herencia y gracias a sus buenas dotes para los negocios y las inversiones, dedicó gran tiempo a estudios sobre la agricultura, la arquitectura, la hidráulica, y al mecenazgo.
Escribió algunos tratados al respecto, pero sin duda su nombre pasó a la posteridad como el autor de cuatro breves ensayos o “discursos”, bajo el epígrafe “Discorso sulla vita sobria”, o “Discurso sobre la vida sobria”. En ellos Cornaro relataba su propia experiencia con lo que en nuestros días denominaríamos, “restricción calórica”.
Cornaro describía cómo hasta que cumplió cuarenta años había sufrido de diversos males que le mantenían en constante dolor y sufrimiento, aquejado de problemas de estómago, óseos, gota, y de ciento y un males. Todo cambió un buen día cuando decidió cambiar su forma de vida. Desde ese momento en adelante Cornaro vivió una vida sobria, frugal en las comidas, ingiriendo los alimentos meramente necesarios. Su lema fue «quien quiera comer bastante, es necesario que coma poco» y se dio a la restricción en la dieta.
Como resultado, según relato propio, Cornaro recuperó la salud y el vigor, y el optimismo que ello le infundió le empujaron a realizar numerosas actividades profesionales y culturales. Por ello, y a la edad de 83 años, decidió recoger en su tratado “Discurso sobre la vida sobria”, publicado por primera vez en Pádova en 1558, su propia experiencia y sus consejos para vivir una vida longeva y saludable mediante una estricta dieta diaria que nos permita mantener la salud física y mental a edades avanzadas.
Cornaro se encontraba tan feliz y optimista que escribió:
“Estoy tan ágil que todavía puedo caminar y subir cuestas empinadas y escaleras sin dificultad. Estoy siempre de buen humor y no cansado de la vida. Acompaño a hombres de ingenio, que se destacan en el conocimiento y la virtud. Cuando no puedo disfrutar de su compañía, me doy a leer unos cuantos libros y a la escritura. Duermo bien y mis sueños son agradables y relajantes. Creo que la mayoría de los hombres, si no fueran esclavos de sus sentidos, las pasiones, la codicia y la ignorancia, podrían disfrutar de una vida larga y feliz, que se caracterizara por la moderación y la prudencia.”
Palacio Cornaro
El libro obtuvo un relativo éxito cuando de manera sucesiva, saltando de país en país, pasó por diversas ediciones que lo recuperaron del olvido. Renombrado al, sin duda, más comercial título de “Cómo vivir hasta los 100” llegó hasta nuestros días, en los que estamos experimentando un boom relacionado con la restricción calórica y sus posibles espectaculares efectos alargando la vida, lo que hace del libro de Cornaro una especie de Antiguo Testamento del “restricción-caloricismo”.
Los críticos de “La Vida Sobria” sugieren que AlviseCornaro bien podría haber sido un caso de diabetes tipo 2 o que sufriera de algún tipo de alergia a algún alimento, por lo que una dieta estricta y controlada podría haber permitido en aquella época recuperar su deteriorada salud. Otra posibilidad, apuntada por muchos, es que Cornaro sufriese la resaca de unos años de juventud vividos de manera desaforada y que el retorno a una vida más pausada y sobria le ofreciese la oportunidad de recuperar su salud. Incluso el archifamoso filósofo Friedrich Nietzsche en su obra “El crepúsculo de los ídolos” criticaba a Cornaro y aseguraba que sus conclusiones eran erróneas porque confundían la causa y el efecto.
Clive McCay
De cualquier modo, a partir de los años 30 del siglo pasado, y comenzando con los trabajos de Clive McClay de la Universidad de Cornell, quien demostró que ratas alimentadas con dieta baja en calorías vivían hasta el doble que el grupo de ratas alimentadas ad libitum (es decir, sin restricciones y hasta saciarse), la investigación en restricción calórica y su efecto en longevidad ha experimentado una enorme popularidad. Son muchos los distintos organismos en los que se ha podido demostrar un efecto positivo de la restricción calórica sobre la longevidad y los prometedores resultados han lanzado ya a muchos a someterse a la tiranía de la balanza y la calculadora en lugar predominante en la mesa, junto a tenedor y cuchillo.
Por otro lado, la investigación biomédica que trata de dilucidar el mecanismo molecular responsable del beneficio sobre la salud y la longevidad de la restricción calórica marcha a toda máquina, aportando nuevos datos interesantes cada día, pero también generando disputas y desencuentros entre la comunidad científica. El interés comercial es evidente. Si supiésemos qué moléculas y qué rutas son las importantes, podríamos lanzarnos a encontrar/desarrollar fármacos que decanten la balanza hacia el beneficio de la restricción calórica, sin dejar de comer hamburguesas y pizza. Algunos investigadores apoyan la implicación de la ruta de la insulina en este efecto, otros hablan del estrés oxidativo generado por el exceso de calorías, muchos se decantan por el papel protagonista de la familia de las sirtuinas, … Tanto es así, que en el último número de la prestigiosa revista Science podemos encontrar un interesante debate a cuenta de la reciente publicación, en la misma revista, de un artículo de revisión sobre las vías moleculares conservadas a lo largo de las especies e implicadas en el incremento de la longevidad. Los autores de dicha revisión especularon con las posibles vías que podrían ser responsables de ese beneficio, obviando la vía de las sirtuínas, para desagradable sorpresa y enojo de no pocos destacados investigadores, que en respuesta decidieron escribir una carta de protesta a la revista Science.
Resveratrol
No obstante, e incluso sin tener aún claro los detalles de esa maquinaria que regula de manera precisa el balance de nutrición y salud, muchos se han lanzado ya a vender productos bajo la promesa de ser capaces de activar las vías responsables del supuesto beneficio de la restricción calórica, como es el caso del resveratrol.
Más aún, los supuestos beneficios de la restricción calórica no están aún demostrados en humanos y podrían ser poco más que modestos en lo relativo a prolongar la vida. Además, no presentan pocos problemas, puesto que restringir el número de calorías, especialmente en las personas de edad avanzada, supone un grave riesgo de pérdida de masa muscular y ósea, lo cual puede ponerles en una situación de debilidad a tener en cuenta. Por ello conviene ser cautos con este tipo de intervenciones que juegan con la dieta y pueden resultar más perjudiciales que beneficiosos.
Prometemos una próxima entrada en la que detallaremos el campo de la restricción calórica, que bien podríamos considerar la segunda parte a una entrada ya publicada en este mismo blog sobre la dieta y el envejecimiento titulada “¿Comer para no envejecer?”.
Greg Critser, autor de "Eternity Soup"
La historia de Alvise Cornaro, junto con el relato de los descubrimientos de Clive McCay y de tantos otros después de él en el campo de la restricción calórica, hasta nuestros días, se recoge en un interesante libro (aún no disponible en español) escrito por Greg Critser y titulado “Eternity soup: Inside the Quest to End Aging”.
Quizás alguno haya tenido ya ocasión de leer un sensacional artículo sobre sirtuinas, resveratrol y envejecimiento de la periodista Mónica G. Salomone que apareció ayer, junto a un breve escrito de análisis firmado por mi, en la edición del domingo 16 de Octubre en las páginas de Sociedad del diario El País. Mónica contactó conmigo para hablar del asunto de las sirtuinas, el resveratrol y la longevidad, a raíz del artículo publicado por Nature que ya comentamos aquí recientemente y me invitó amablemente a contribuir ese breve escrito de análisis.
Fuente de la Eterna Juventud 