¿Qué son los telómeros?

Los estudios pioneros de Hermann Müller (premio Nobel en 1945) trabajando con la mosca del vinagre, Drosophila melanogaster, y de Barbara McClintock (también premio Nobel en 1983) estudiando el maíz, Zea mays, habían concluído que los extremos de los cromosomas poseen unas estructuras especiales denominadas telómeros (del griego telos: final y meros: parte). Estas estructuras representarían una protección fundamental para que los cromosomas no resulten fusionados por la maquinaria de reparación de la célula ya que permiten distinguir estos extremos de cualquier otra rotura en el ADN celular que debe ser reparada y vuelta a fusionar. En muchas ocasiones se ha empleado el símil de los extremos de los cordones de los zapatos para referirse a la función de los telómeros que estarían, al igual que las fundas plásticas que se usan para proteger el extremo de los cordones, protegiendo la integridad de los cromosomas.

Telómeros (en amarillo) en los extremos de los cromosomas (en azul). Cortesía: Martina Stagno

Para poder entender el papel de los telómeros y de la enzima telomerasa en el envejecimiento hay que repasar las nociones básicas de replicación del ADN, el material genético que contiene toda la información necesaria para la vida. En 1953, James Watson y Francis Crick, que junto a Maurice Wilkins recibieron el premio Nobel en el año 1962, habían descrito la estructura de doble hélice del ADN en una publicación histórica (y sorprendentemente corta de 1 página que se puede leer aquí) en la revista Nature. El modelo de estructura del ADN establece que dos cadenas de nucleótidos se enfrentan de manera complementaria (timina con adenina y guanina con citosina) y se retuercen a modo de hélice que gira hacia la derecha. Por tanto, tenemos dos hebras que discurren en paralelo y que son copia complementaria la una de la otra. Cuando una célula se dispone a dividirse en dos células hijas inicia el proceso de replicación del ADN con el objetivo de fabricar una copia fiel de cada una de las hebras. De esta delicada función celular se encarga la enzima ADN polimerasa. Debido a la extraordinaria longitud del ADN y a que el proceso de replicación debe realizarse en un tiempo razonable, el trabajo es realizado por varias moléculas de ADN polimerasa al mismo tiempo, cada una de ellas encargada de una región de la hebra.

Replicación del ADN. La síntesis de la cadena retrasada se realiza en fragmentos a partir de "cebadores" que posteriormente se eliminan.

El primer paso de la replicación es la separación de las dos hebras de manera que su interior sea accesible a la polimerasa. La actividad de la enzima le permite leer el nucleótido a copiar a partir de la cadena original que actúa como molde, seleccionarlo e incorporarlo a la cadena hija. Sin embargo, la ADN polimerasa sólo es capaz de funcionar en una dirección (un argumento más en contra de los defensores del diseño «inteligente«), por lo que una de las cadenas se sintetiza de manera continua según se va abriendo la doble hélice, mientras que la otra depende de la actividad de la síntesis de una pequeña cadena de ARN que sirva de “cebador” a partir del cual añadir los nuevos nucleótidos. Posteriormente estas cadenas “cebadoras” son eliminadas y sustituidas por nucleótidos de ADN. Este proceso es posible a lo largo de la longitud de toda la hebra de ADN, a excepción de los extremos, puesto que cuando el último cebador sea eliminado, la ADN polimerasa no será capaz de rellenar ese hueco debido a su incapacidad de funcionar en los dos sentidos. De manera que nos encontramos con un proceso de copia del ADN, la molécula esencial para la célula que contiene toda la información, que producirá dos nuevas moléculas formadas por una cadena parental y una hija, que va dejando de copiar un pequeño fragmento en el extremo en cada ronda de replicación. Sin duda no parece un proceso demasiado eficiente, puesto que tras varias divisiones celulares, las células hijas estarán recibiendo moléculas de ADN más cortas de lo original.

James Watson, en el año 1972, mientras se encontraba preparando una clase de bioquímica en la universidad de Harvard, reflexionó sobre este problema al darse cuenta de que un tipo de virus que infecta a bacterias denominado bacteriófago T7, une de manera consecutiva varias moléculas de ADN antes de iniciar su replicación para, de esta manera, minimizar la pérdida de secuencias que supone el problema de replicación de los extremos. Al mismo tiempo, y muy lejos de allí, Alexei Olovnikov en el Instituto Gamelaya de la entonces República Soviética, se encontraba también reflexionando sobre las particularidades del ADN y el proceso de replicación mientras esperaba el tren. Se dio cuenta entonces que si la máquina del tren es la ADN polimerasa que avanza sobre las vías del ADN, el trozo de vía sobre el que descansa la máquina al iniciar su marcha no puede ser replicado.

James Watson (izq) y Alexei Olovniokov (der)

El problema de la replicación final de Watson y el problema de la replicación inicial de Olovnikov confluyen en la idea de que cada división celular conlleva una pérdida de secuencias del ADN que, sin duda, no es aceptable para la integridad de la información genética contenida en el ADN. Olovnikov conocía los trabajos de Len Hayflick describiendo el proceso de senescencia celular y esto le llevó a publicar un artículo teórico en el año 1973 en el que proponía que este acortamiento de las hebras de ADN en cada ronda de replicación y división celular podía ser la base del proceso descrito por Hayflick. De alguna manera, teorizaba Olovnikov, la célula “siente” esa pérdida de ADN como algo incompatible con la supervivencia celular.

Sin embargo, esto no es del todo exacto, puesto que los extremos de los cromosomas en los que se organizan las hebras de ADN se encuentran protegidos para evitar esas pérdidas de secuencias que no podrían ser asumibles. En el año 1978, Elizabeth H. Blackburn, trabajando en el laboratorio de John Gall en Yale, describió que los extremos del único cromosoma lineal del protozoo ciliado Tetrahymena, están formados de secuencias simples repetidas. Además pronto fue evidente que lo mismo ocurría en muchos otros organismos que fueron examinados y la comparación de las secuencias identificadas en todos ellos mostró un alto grado de similitud entre organismos muy diversos, por lo que este fenómeno debía de representar un mecanismo conservado en la evolución para mantener intactos estos extremos. De hecho, un experimento clave para demostrar que estas secuencias están conservadas y son capaces de funcionar incluso en distintas especies fue el realizado por Jack W. Szostak de la Harvard Medical School, usando las secuencias identificadas por Liz Blackburn. Zsostak estaba intentando generar cromosomas artificiales de levadura (YACs) y todos sus intentos fracasaban porque sus YACs eran inestables. Cuando añadió las secuencias repetidas de telómero derivadas de Tetrahymena, sus YACs funcionaron. Además, tras un periodo dentro de la levadura, estos YACs poseían telómeros aún más largos, lo que implicaba que debía existir una actividad enzimática capaz de añadir más secuencias repetidas a los telómeros, alargándolos. Esta actividad enzimática sería más tarde identificada y aislada, y se conoce por el nombre de telomerasa. En su descubrimiento tuvo un papel fundamental Carol W. Greider; pero esta historia formará parte de otra entrada de este blog.

Recientemente, en el año 2009, Elizabeth H. Blackburn, Jack W. Szostak y Carol W. Greider fueron galardonados con el premio Nobel por su descripción molecular de los telómeros y la identificación de la telomerasa, lo que ha permitido el entendimiento de la maquinaria molecular encargada de preservar la integridad de los extremos de los cromosomas y ha dibujado un modelo que nos permite entender el papel que estas estructuras juegan en la resolución del problema de la replicación terminal. Todos estos descubrimientos tienen enorme relevancia en nuestra visión del proceso de envejecimiento a nivel molecular, así como en la biología del cáncer, como veremos en otro momento.