La senescencia celular nos protege frente al cáncer


Pese a que en la descripción original de la senescencia celular Hayflick apuntó a su posible conexión con el fenómeno de envejecimiento celular, reflejo a pequeña escala de lo que ocurre con un organismo entero tras el paso del tiempo, posteriormente otras investigaciones pusieron de manifiesto una explicación alternativa a lo observado. En concreto, en el año 1997, en los laboratorios de Cold Spring Harbor en el estado de Nueva York, Manuel Serrano, entonces investigador postdoctoral en el prestigioso laboratorio de David Beach, y en colaboración con el recientemente creado laboratorio de Scott Lowe, describieron cómo las células normales primarias tanto de humano como de ratón, respondían ante la presencia de un oncogén activado, mediante unos cambios morfológicos y una parada irreversible en su proliferación, que resultaban indistinguibles de lo descrito más de tres décadas atrás por Hayflick como senescencia celular. Por ello denominaron al proceso que acababan de observar como senescencia inducida por oncogenes, puesto que el estímulo que llevaba a las células a entrar en ese letargo característico de la senescencia celular no era la acumulación de sucesivas divisiones celulares, si no la presencia de un oncogén.

Izquierda-derecha: Manuel Serrano, David Beach, Scott Lowe

Inmediatamente, los autores de este artículo postularon la posibilidad de que dicha respuesta supusiera un mecanismo de defensa celular ante la exposición a lo que evidentemente resulta peligroso para la célula. Establecer de manera repentina una parada en la maquinaria de división celular ante la agresión que supone la actividad oncogénica, garantiza la imposibilidad de expansión de células dañadas que, de otra manera, se adueñarían del tejido en el que residiesen, dando lugar a un tumor. Como refuerzo de esta hipótesis, los investigadores describieron cuáles eran las moléculas fundamentales que formaban parte de este mecanismo de defensa celular, que resultaron ser moléculas clave en la defensa frente al cáncer, aquellas codificadas por genes que se conocen bajo el nombre de supresores de tumores.

Pese al inicial entusiasmo con que estas investigaciones fueron recibidas por la comunidad científica, investigaciones posteriores empezaron a poner en duda la relevancia del sistema empleado tanto por Hayflick para describir la senescencia celular, como la de Serrano y colaboradores para documentar la senescencia inducida por oncogenes. Muchos investigadores apuntaban a las condiciones artificiales y no exentas de ambientes “estresantes” para la célula como responsables de lo observado por Hayflick. A fin de cuentas, las células que residen en el organismo distan mucho de estar sometidas a medios de cultivo ricos en factores de crecimiento, están expuestas a concentraciones de oxígeno muy inferiores a las utilizadas en los incubadores presentes en las salas de cultivo celular, y sus “anclajes” no se parecen en nada al plástico de las placas a las que se adhieren y sobre las que crecen las células en el laboratorio. En particular, con respecto a la relevancia de la senescencia inducida por oncogenes, muchos investigadores empezaron a mostrar sus dudas, fundamentalmente porque un proceso observado únicamente en semejantes condiciones tan artificiales difícilmente resulta creíble. Comenzaron además a describirse modelos animales de desarrollo de cáncer utilizando ratones modificados genéticamente de manera que expresaran oncogenes activados, con el objetivo de recrear en el ratón el inicio tumoral provocado por mutación genética de oncogenes. La conclusión para muchos era que bastaba con la expresión de un oncogén activado para que se iniciase un proceso de crecimiento tumoral, sin lugar por tanto para lo observado en cultivo por Serrano y colaboradores.

Puestas así las cosas, para muchos la senescencia celular apareció como un artefacto. Eso sí, como recuerdo oír decir con ironía a Manuel Serrano, sin duda un artefacto muy útil, porque por “casualidad” se produce en respuesta a la presencia de oncogenes, resulta tremendamente útil para proteger a las células del efecto perjudicial de la acción de los oncogenes y dentro de la maquinaria celular es llevado a cabo por genes que “casualmente” se han encontrado prácticamente en la totalidad de los tumores humanos mutados, silenciados, o totalmente ausentes (“delecionados”). De hecho, las investigaciones realizadas durante aquellos años empleando el sistema celular de senescencia celular, así como el modelo de senescencia inducida por oncogenes, aportaron pistas que se revelaron posteriormente como muy útiles en la investigación frente al cáncer.

Tinción de senescencia (azul) en tumor benigno de pulmón

No obstante, en el año 2005, empleando muy diversas aproximaciones experimentales y en modelos tanto de ratón como en muestras humanas, cuatro grupos distintos (entre ellos el de Manuel Serrano) publicaron simultáneamente la existencia de la senescencia inducida por oncogenes en tejidos en vivo sometidos al estrés inducido por la presencia de diversos oncogenes activados. Más aún, la senescencia inducida por oncogenes se demostró como un mecanismo tremendamente efectivo en la defensa antitumoral, puesto que cuando se anula de manera experimental, por ejemplo manipulando genéticamente el ratón para impedir la expresión de alguno de estos supresores de tumores clave en la respuesta de senescencia, los animales desarrollan cáncer. Estas demostraciones supusieron un espaldarazo para la teoría del papel en la defensa frente al desarrollo del cáncer que supone el proceso de senescencia celular. Desde aquel año 2005 han sido muchos otros laboratorios los encargados de aportar pruebas adicionales de la existencia de este proceso, de su importancia como mecanismo de defensa antitumoral y de refinar nuestro conocimiento sobre la maquinaria que lo ejercita y las circunstancias que rodean el proceso.

El objetivo final, sin duda, sería entender al detalle los mecanismos íntimos del proceso natural, para intervenir sobre él con estrategias terapéuticas que nos permitan desarrollar nuevos y más efectivos medicamentos frente al cáncer.

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