No olviden tomar la pastilla


Los que nos adentramos en la cuarentena conocemos de primera mano los efectos del envejecimiento sobre la capacidad de la memoria. Una de las características comunes en el proceso de envejecimiento es la pérdida paulatina en las capacidades cognitivas y, entre ellas, de la capacidad de la memoria, en especial de la llamada memoria declarativa, aquella encargada de recordar hechos y experiencias pasadas. Este proceso ha sido asociado a cambios en el patrón de expresión en regiones concretas del cerebro como el hipocampo y el lóbulo frontal, pero la base molecular de estos cambios se desconocía hasta el momento.

André Fischer, autor principal del estudio

Un artículo recientemente publicado en la revista Science y dirigido por André Fischer del Laboratory for Aging and Cognitive Diseases, en el Instituto Europeo de Neurociencia de Goettingen en Alemania, ahonda en la base molecular de estos cambios e identifica alteraciones en las modificaciones epigenéticas de las histonas como responsables de la alteración de los patrones de expresión típicos del envejecimiento.

El viejo dogma central de la biología molecular especifica que una unidad de secuencia de ADN (lo que denominamos un gen) codifica un producto proteico con una función específica, gracias a la acción de la polimerasa de ARN que sintetiza el ARN mensajero con las instrucciones necesarias para sintetizar dicha proteína a partir del molde de ADN. Esta ARN polimerasa sintetizará el ARN mensajero derivado de un gen dependiendo de las señales que le lleguen al promotor (secuencias inmediatamente adyacentes al gen) que controla la expresión de este gen, y esto se producirá en el momento y el sitio adecuado integrando todas las señales que le llegan a la célula. Sin embargo, además de este control directo de la expresión realizado sobre el promotor de los genes existe una capa superpuesta adicional, que consiste en las modificaciones epigenéticas.

El ADN no se encuentra como una molécula libre suelta por el núcleo de la célula, si no que está altamente estructurado y compactado. La unidad básica de compactación es el nucleosoma, formado por proteínas especializadas denominadas histonas. Estas histonas forman complejos alrededor de los cuales se enrolla el ADN y el nivel de compactación va a permitir a la maquinaria de transcripción (la ARN polimerasa de la que hablábamos antes) el acceso de las secuencias codificantes o no.

Existen diversas modificaciones de estas histonas que alteran el nivel de compactación del ADN en los nucleosomas, así como el acceso de distintos componentes reguladores de la expresión. Así, las histonas pueden sufrir fosforilación, acetilación o metilación y estas marcas sirven de reconocimiento para toda la maquinaria de síntesis celular. Existen enzimas específicas capaces de realizar estas modificaciones en residuos concretos y sus correspondientes enzimas capaces de eliminar estas modificaciones, consiguiendo un control estricto del proceso. Existe pues todo un código epigenético que se superpone al control de la expresión y establece patrones generales de expresión que hoy en día se sabe son cruciales en el desarrollo, el cáncer y el envejecimiento, entre otros.

Los investigadores de este artículo lograron identificar una de estas modificaciones de histonas, la acetilación de la lisina 12 de la histona H4 (H4K12), como disminuida de manera crítica en ratones envejecidos. Estos resultados implican que la reducción en esta acetilación en H4K12 está relacionada con la pérdida de la expresión normal asociada a la memoria en el hipocampo. Apoyando esta idea, los autores encontraron un gen, Formin-2, que es necesario para la función correcta de la memoria  y cuya transcripción está silenciada durante el envejecimiento.

Puestas así las cosas, los autores decidieron probar la eficacia de inhibidores de enzimas que eliminan la acetilación de histonas en restaurar la función normal de la memoria. Para ello se aprovecharon de la existencia de inhibidores de deacetilasas de histonas (las enzimas que eliminan residuos de acetilo de las histonas) que habían sido desarrollados anteriormente como efectivos fármacos antitumorales. La infusión de suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) en los cerebros de ratones viejos resultó en un aumento detectable de la modificación en H4K12 cuya pérdida se había identificado durante el envejecimiento y, lo más interesante, en una mejora espectacular en su memoria.

Por supuesto estamos delante de una investigación en pañales y que despierta más preguntas de las que contesta (no corran a la farmacia a por SAHA). Sería un error por ejemplo, pensar que todo el declive cognitivo asociado al envejecimiento reside en una única alteración molecular como esta, o que todo el beneficio obtenido con el tratamiento con SAHA haya sido debido a restaurar los valores normales de acetilación en H4K12.

Sin embargo, esta investigación es un ejemplo prometedor del papel que las modificaciones de histonas pueden jugar en la determinación de los patrones de expresión que dictan la capacidad de memoria y pone en relación el control epigenético de la cromatina, la regulación de la transcripción asociada a la memoria, y el declive cognitivo ligado al envejecimiento. Abre además una vía de estudio a la posible intervención terapéutica sobre el epigenoma como forma de incidir sobre el proceso molecular del envejecimiento.

Eso sí, no olviden tomar la pastilla …

Science Magazine

REPORTS

Altered Histone Acetylation Is Associated with Age-Dependent Memory Impairment in Mice

Shahaf Peleg, Farahnaz Sananbenesi, Athanasios Zovoilis, Susanne Burkhardt, Sanaz Bahari-Javan, Roberto Carlos Agis-Balboa, Perla Cota, Jessica Lee Wittnam, Andreas Gogol-Doering, Lennart Opitz, Gabriella Salinas-Riester, Markus Dettenhofer, Hui Kang, Laurent Farinelli, Wei Chen, and André Fischer (7 May 2010)

Science 328 (5979), 753. [DOI: 10.1126/science.1186088]

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