¿Tienes genes centenarios?


Muchos habrán visto la noticia reflejada en diversos medios de comunicación durante estos días (Público.es, elmundo.es, por ejemplo) desde que el pasado 1 de Julio apareció en la web de la prestigiosa revista Science, la publicación adelantada de un estudio que describía la identificación de 150 SNPs (polimorfismos de nucleótido simple) que se asocian fuertemente con una mayor probabilidad de llegar y superar los 100 años.

Los SNPs son variaciones en la secuencia genética entre la población

Los SNPs son variantes normalmente de un solo nucleótido que, al menos, se encuentran en un 1% de la población. Es decir, que dentro de la secuencia del genoma de los humanos existen ligeras variaciones en algunas de las letras que forman el texto completo de la información genética. El significado, y por tanto la relevancia, de estas variaciones normalmente no se conoce, pero uno puede usarlas como marcas distintivas entre poblaciones y tratar de establecer hasta qué punto usar uno de estos SNPs, o combinaciones de ellos, sirve para distinguir un subgrupo de estudio dentro de una población general. Si además se encuentran SNPs asociados a un gen en su región promotora, que regula la expresión del gen, o bien directamente dentro del gen, afectando a la secuencia final del producto  codificado, ese gen pasa a figurar en la lista de genes sospechosos de estar de alguna manera implicados en el fenotipo (enfermedad o cualquier otra característica cuya distribución se esté estudiando entre la población).

El envejecimiento es un proceso dominado por factores ambientales (dictados por el tipo de vida que uno lleva) y genéticos (desconocidos hasta el momento en su inmensa mayoría). Aplicando la metodología del estudio de SNPs a lo largo de todo el genoma en un grupo de 1055 centenarios frente a 1267 individuos control (población general), un grupo de investigadores liderado por Thomas Perl, de la Sección de Geriatría de la Boston University School of Medicine, interrogó microarrays de SNPs (microchips en los que se hayan impresos fragmentos de genoma) para determinar qué marcas permiten clasificar a la gente que llega y supera los cien años del resto del común de los mortales.

Imagen obtenida tras la hibridación en un chip de SNPs

Lo que los investigadores describen en este estudio es la identificación de 150 SNPs en la población excepcionalmente longeva que permiten predecir, con un acierto del 77%, si una persona está genéticamente predispuesta a vivir hasta los 100, cuando el modelo matemático derivado del estudio es empleado para clasificar un grupo de centenarios e individuos control independiente. Jugando in silico con los datos obtenidos, los investigadores describen 19 subgrupos en los que se pueden clasificar a su vez los centenarios, según la combinación de SNPs que porten, lo que da idea de la complejidad genética del fenómeno de la longevidad excepcional. Además, pudieron observar cómo las distintas firmas genéticas de la longevidad correlacionan con distintas variantes previamente ligadas a la prevalencia de enfermedades asociadas al envejecimiento (como la demencia, hipertensión o enfermedad cardiovascular).

Sin duda el estudio es de gran interés y ofrece un punto de partida muy interesante para tratar de establecer la base genética del envejecimiento saludable; pero no debemos dejarnos llevar por los titulares deslumbrantes que podemos ver en los periódicos de información general. Además de la lógica precaución con la que hay que tomar los primeros estudios en una materia tan compleja, las primeras voces críticas con el estudio no se han hecho esperar y un cierto debate está empezando a surgir con respecto a la relevancia y calidad de la investigación.

Indudablemente el primer paso es analizar la reproducibilidad de los datos obtenidos en este estudio por parte de otros investigadores y empleando otras poblaciones. A diferencia de las afirmaciones maravillosas de los magufos, los datos científicos deben sostenerse tras un análisis independiente realizado por otros investigadores, utilizando distintos sujetos de estudio y, preferiblemente, mediante técnicas alternativas. En este sentido será interesante ver replicado este estudio en otros grupos de individuos como los que forman parte del proyecto europeo GEHA (Genetics of Healthy Aging) que incluye 2650 parejas de hermanos nonagenarios (aquellos que superaron los 90 años) y 2650 individuos control.

Chips de SNPs de Illumina

Para algunos es sorprendente encontrar variantes genéticas que tengan un efecto tan dramático, puesto que otros estudios de asociación genética identifican variantes que alteran la probabilidad de sufrir una condición 1,5 veces, mientras que las descritas en este estudio aumentarían la probabilidad de alcanzar los 100 unas 10 veces con respecto a la población general. Sin embargo, los autores del estudio defienden que la longevidad excepcional es un hecho suficientemente raro (se calcula que sólo 1 entre 6000 individuos alcanzan los 100 en EEUU) como para que estas variantes tengan un valor predictivo tan alto, mientras que otros estudios tratan de identificar variantes que separen de entre la población general aquellos con predisposición a sufrir condiciones bastante comunes, como las enfermedades cardiovasculares, el cáncer o la diabetes tipo 2.

Otros investigadores critican el hecho de que las muestras de centenarios y las control fuesen analizadas en distintos laboratorios empleando distinta metodología, a lo que los autores responden que en todos los casos se usaron los mismos chips, en concreto los de la compañía Illumina. Pero muchos saben por propia experiencia las malas pasadas que pueden jugar las distintas condiciones y los distintos chips en estudios que exigen tanta precisión como estos. Buscar pequeñas diferencias como estas entre dos grupos de muestras hacen que los experimentos sean muy delicados y por ello se hace imprescindible un correcto análisis que evite la variabilidad experimental y el empleo de técnicas alternativas que, de manera independiente, confirmen los datos, algo que no se hizo en este estudio de Science.

Paola Sebastiani, primera firmante del artículo

Parece ser que Paola Sebastiani, primera firmante del artículo, y el resto del equipo estarán disponibles a lo largo de la semana para un chat en vivo que permitirá a la comunidad científica discutir directamente con los autores estas y otras críticas que surgen del estudio.

Artículo original:

Genetic Signatures of Exceptional Longevity in Humans. Sebastiani P, Solovieff N, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, & Perls TT (2010). Genetic Signatures of Exceptional Longevity in Humans. Science (New York, N.Y.) PMID: 20595579

Actualización: Algunas implicaciones derivadas de esta investigación y no comentadas en la entrada original que están apareciendo por diversos medios.

– Identificar marcadores genéticos que se asocien fuertemente a una longevidad excepcional podría conllevar el potencial desarrollo futuro de tests que predigan la probabilidad de supervivencia a largo plazo, y las aplicaciones que un test de este tipo podrían tener, con seguridad deberían estar claramente reguladas. Para desarrollar un test de esas características sería necesario analizar exclusivamente qué variante de cada SNP que forma parte de la firma genética se porta, y no secuenciar el genoma entero de una persona como por muchos sitios se puede leer.

– Este estudio revela la importancia del componente genético determinando la longevidad excepcional. Pero no supone que los factores externos (como la dieta, ejercicio físico, desarrollo emocional, etc) no tengan una influencia crucial en moldear este acerbo genético. De hecho, el número de centenarios existentes es muy inferior a lo que la tasa de presencia en la población de esta combinación de marcadores podría dar a entender. Un riesgo relacionado con el punto anterior es cómo la consciencia de poseer la combinación de genes ganadora (tras un eventual test genético positivo) podría afectar al comportamiento y los hábitos de salud de las personas, llegando a resultar contraproducente.

6 thoughts on “¿Tienes genes centenarios?

  1. Gran artículo.

    En tu opinión, ¿algo tan importante como el análisis en distintos laboratorios no debería haber sido puesto de relieve por el revisor antes de su publicación?

    En el laboratorio de microbiología de la empresa en la que trabajo usamos PCR, por ejemplo, y, en algunos casos hemos encontrado resultados diferentes en la misma muestra con diferencias de temperatura ambiente de 2ºC. Tanto es así, que el protocolo de análisis parece escrito por un paranoico: las puertas cerradas durante el ensayo, el laboratorio a 20ºc durante al menos 1 hora antes de realizar el ensayo, etc., etc.

    Un cordial saludo.

    • Gracias por el comentario César.
      Sí, lo lógico es que los revisores del artículo hubiesen llamado la atención a los autores sobre las condiciones experimentales. El problema es que en un artículo como este, los autores nunca van a especificar detalles como en qué laboratorio se han realizado cada uno de los experimentos, como para caer en la cuenta de que esa pueda haber sido una fuente de distorsión en el análisis final. Es tarea del/a editor/a distribuir el artículo para su revisión entre un abanico de revisores adecuado como para garantizar distintas visiones del mismo problema.
      Me temo que ese es un fallo inherente al sistema de revisión por pares, pero como suele decirse, es el menos malo que tenemos.
      Una ventaja del desarrollo actual de la red y de la presencia de foros de discusión científica en casi todas las revistas, es que estas potenciales pegas pueden ser inmediatamente detectadas y puestas de manifiesto por una comunidad científica alerta y participativa.

  2. Las variaciones ambientales creo que también juegan un gran papel. A lo mejor estos SNPs han dado ventaja también por el hecho que estas personas vivieron en un ambiente bastante diferente al actual (específicamente nacieron entre 1890 y 1910). Otra pregunta: Se ha hecho sólo en caucásicos? No deberían de hacerse tests de otras poblaciones especialmente de algunas tan longevas como las asiáticas antes de afirmar un patrón de expresión de longevidad?

    • Efectivamente srad, esa es una posibilidad. Lo cierto es que este tipo de resultados llevan muchas veces a interpretaciones más allá de lo que realmente ofrecen los datos que se describen. Una cosa sorprendente en este estudio es que cuando se analizan los SNPs identificados y se comparan con los conocidos como asociados a enfermedades del envejecimiento, según los autores, los nuevos SNPs no están relacionados con poseer las variantes que protegen de esas enfermedades, si no que constituirían un grupo de variantes genéticas que aportarían el beneficio de longevidad extrema. Uno podría especular con que estos marcadores están relacionados con una protección extra frente al desarrollo de esas enfermedades, lo que permite a estos individuos alcanzar elevadas edades sin padecer enfermedades asociadas al envejecimiento.
      Sin duda el paso siguiente es reproducir estos resultados en otras poblaciones y los mismos autores han declarado estar ya manos a la obra con un grupo de unos 600 individuos japoneses de más de 95 años. Otros grupos como los incluidos en el GEHA (ver entrada) también serían muy útiles para determinar la reproducibilidad y lo universal que pueden ser estos marcadores.

  3. No me queda muy claro qué es lo que quiere decir un 77% de precisión de acuerdo con el artículo original. Cada vez estoy mas descolgado de estos temas y sobre todo de la terminología llena de traducciones del inglés tan directas… por decir algo. Pero illo tempore se hablaba de especificidad y sensibilidad para juzgar la bondad de pruebas diagnósticas y predictivas, que combinadas, determinaban la fiabilidad y precisión de la misma. El 77% de “precisión” no es para tirar cohetes porque en clínica sería una prueba mas bien imprecisa y por ende poco útil. Si luego resulta que las determinaciones in silico (¡jo, vaya término tan moderno para designar una simulación por ordenador¡) están en duda, y todos sabemos que los cocientes que llevan a datos de fiabilidad y precisión pueden variar enormemente con variaciones mínimas de numerador y denominador, no tengo mas remedio que poner en cuarentena los resultados de la Dra Sebastiani y sus colaboradores hasta que sean reproducidos por otros grupos independientes. Mi apuesta es que será que no porque el ruido de factores que influyen en la longevidad es enorme y el tamaño de la muestra tiene que aumentar una escala logarítmica por lo menos para dar potencia al estudio. Ya sé que lo de in silico pretende soslayar este problema secuenciado magnitudes astronómicas, pero también se multiplica el error en la misma medida hasta el punto de obtener resultados inconsistente.
    Decir también que la prueba fehaciente de que estoy en la inopia es encontrar palabras nuevas como magufo, fea como ella sola pero que denota a un grupo de marginales acientíficos que se la merecen por cantamañanas.
    Por lo demás, me encanta leer tu blog por estimulante.
    Saludos

    • Muchas gracias por tu comentario “cuchillero”. Básicamente tienes razón en todo lo que dices.
      Sólo comentar que cuando se habla de predicción en base a los marcadores identificados, no se hace tanto desde el punto de vista de diseño de una prueba diagnóstica, como para demostrar la especificidad de los marcadores encontrados. Si usando el grupo de centenarios objeto de estudio frente al grupo control se identifican 150 marcas genéticas distintas, la prueba de que esas distintas marcas están relacionadas con la mayor longevidad del grupo de estudio, y no con otra característica que pudiera haber común a esas muestras, es usarlas en un grupo de centenarios externo al grupo original del estudio y ver que, exclusivamente fijándote en esos marcadores, puedes clasificar correctamente un 77% de ellos como centenarios. Con esa especificidad y sensibilidad no vas a desarrollar un test para tirar cohetes, pero es un primer paso para abordar la difícil cuestión de cuál es la contribución genética al fenómeno de la longevidad excepcional.
      Por otro lado, perdona todos los “palabros” que por torpeza propia o por el desarrollo del campo de investigación centrado en el idioma inglés y con una terminología especializada, pueda meter.
      Un saludo y espero que sigas disfrutando del blog.

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