El Zoo de Matusalén (III): ¿Qué podemos aprender de la naturaleza?


 

El gusano (Caenorhabditis elegans), la mosca (Drosophila melanogaster) y el ratón (Mus musculus), de izquierda a derecha, obviamente

Prácticamente todo el conocimiento que poseemos sobre los mecanismos básicos que regulan el envejecimiento se ha obtenido mediante la manipulación experimental de animales de laboratorio. Las especies que a tal efecto se han empleado tradicionalmente han sido fundamentalmente la mosca (Drosophila melanogaster), el gusano (Caenorhabditis elegans) y el ratón (Mus musculus), todos ellos pertenecientes a especies animales notoriamente malas a la hora de combatir el proceso de envejecimiento. Sin duda todo este conocimiento es de gran interés, pero no tenemos ninguna garantía de que los procesos identificados en especies con escasa longevidad y, más aún, las intervenciones antienvejecimiento que funcionen en ellos, puedan tener una traslación inmediata al envejecimiento humano.

Decíamos en las dos entradas previas que existen unos cuantos mamíferos que muestran una longevidad extrema en la naturaleza. Además de ser una curiosidad zoológica, estas especies representan probablemente excelentes ejemplos de éxito antienvejecimiento. Parece razonable pues, intentar examinar en ellos dos de los mecanismos o hipótesis que han sido propuestos hasta la fecha como base del envejecimiento para ver qué tal resisten el análisis. Quizás de este modo podamos comenzar a discernir mecanismos realmente relevantes y universales, de aquellos que puedan representar meras anécdotas o casos particulares (o ser simplemente erróneos).

La Teoría del Estrés Oxidativo

El daño en el ADN está considerado una de las consecuencias del estrés oxidativo

Según esta teoría, envejecemos porque “nos oxidamos”, sin duda una hipótesis intuitivamente razonable y acorde con la experiencia propia de todos. Deriva además de la muy aceptada idea de que la “velocidad vital” está directamente relacionada con el proceso de envejecimiento. Cuanto “más rápido” vivimos, más energía quemamos, más estrés oxidativo generamos y antes envejecemos. Durante muchos años estos conceptos han estado fuertemente arraigados en la mentalidad de la sociedad y, sin excepción, en la mente de muchos científicos. Sin embargo, un largo y penoso camino lleno de fracasos experimentales y evidencias empíricas contradictorias con estas ideas ha llevado a gran parte de la comunidad biomédica a algo más que poner en duda la validez generalizada de este concepto.

No es que no existan algunas evidencias que apunten a la veracidad de esta teoría. Por ejemplo, el daño oxidativo se incrementa en los tejidos con la edad en muchas especies animales de laboratorio. También es cierto que algunas intervenciones experimentales antienvejecimiento (en particular la restricción calórica) reducen tanto las especies reactivas de oxígeno (ROS), como el daño oxidativo en los tejidos. Además, algunas manipulaciones genéticas que resultan en la prolongación de la longevidad de animales modelo, reducen a su vez el daño oxidativo en tejidos. Incluso esta perspectiva de zoología comparada ofrece algún dato en apoyo de la teoría oxidativa del envejecimiento, porque existen algunos trabajos mostrando que especies de elevada longevidad producen menores niveles de ROS.

Sin embargo, no es menos cierto que, como decimos, existe todo un cuerpo de evidencias experimentales inconsistentes con la teoría del estrés oxidativo como origen del envejecimiento. Por ejemplo, la administración de antioxidantes a animales de experimentación no resulta de manera reproducible en un beneficio para la longevidad. Más aún, la manipulación genética dirigida a aumentar las defensas antioxidantes celulares no produce una modulación del envejecimiento. Incluso al contrario, existen trabajos mostrando cómo una disminución en las defensas antioxidantes lleva a un ligero aumento de la longevidad, un resultado contrario al postulado por esta teoría.

Usando la perspectiva comparativa que nos ofrecen los animales de longevidad extraordinaria, podemos observar cómo, por ejemplo, algunos tipos de periquitos  (con una longevidad máxima de 21 años) muestran un mayor daño oxidativo en su ADN que los ratones de laboratorio, de vida corta. Del mismo modo, ejemplares de rata-topo desnuda jóvenes poseen mayores niveles de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos oxidados en varios tejidos, que ratones jóvenes, pese a que la diferencia en longevidad entre ambos es de cerca de 10 veces a favor de la rata-topo.

Tampoco es que podamos afirmar que en todos los casos la relación entre nivel oxidativo y longevidad sea la contraria a la propuesta por la teoría del estrés oxidativo, pero sin duda no existe un patrón consistente y nítido que permita afirmar con rotundidad la validez de dicha teoría.

La senescencia celular

Len Hayflick
Len Hayflick

Desde los años ´60 del siglo pasado, casi 5 décadas ya, cuando Len Hayflick describió por primera vez el proceso de senescencia celular en células humanas somáticas normales (y posteriormente para un buen número de células de otras especies), la relación de este proceso celular con la biología del envejecimiento ha permanecido como objeto de debate en la comunidad científica. Recordemos que el proceso de senescencia celular consiste en la incapacidad de reiniciar la división celular una vez alcanzado un cierto número, más o menos definido, de divisiones celulares. Se postula además que surgió evolutivamente como mecanismo eficaz frente al desarrollo tumoral. Para mayor detalle recomendamos entradas anteriores de este mismo blog, como El “envejecimiento” celular – senescencia celular y Senescencia celular y cáncer. Para algunos científicos, este proceso es totalmente irrelevante en el envejecimiento mientras que para otros, es un reflejo a nivel celular del envejecimiento del organismo, e incluso algunos llegan más allá definiéndolo como el proceso clave que dicta el envejecimiento.

Una de las demostraciones más poderosas de la relación entre el proceso de senescencia celular y el envejecimiento de un organismo se produjo en un estudio del año 1981 en el que se examinó la capacidad replicativa (el número de divisiones celulares) de células puestas en cultivo y procedentes de organismos de especies con distinta longevidad. El resultado era clarísimo; cuanto más longeva la especie de la que provenían las células, mayor número de divisiones celulares eran capaces de desarrollar en cultivo. Pero quizás la interpretación del resultado sea errónea.

El cálculo del número de divisiones celulares de un cultivo celular se expresa con un parámetro denominado “nivel de duplicación de la población” (o population doubling level, PDL), que refleja el número de veces que toda la población celular en el cultivo ha sido capaz de duplicarse (hay que tener en cuenta que la división celular produce como resultado dos células hijas por cada célula que se divide). Cuando se calculan las PDLs producidas por las células de mamíferos de distinta longevidad y se representan frente a sus respectivos periodos de vida se observa una fuerte correlación positiva entre ambos parámetros.

Un factor que claramente puede hacer más confuso el análisis es el distinto tamaño de las diferentes especies empleadas en el mencionado estudio, puesto que las especies seleccionadas no sólo diferían significativamente en longevidad, si no también en tamaño, desde el caballo hasta el ratón. Puesto que todos los mamíferos necesitan proliferar desde una única célula inicial (el oocito fecundado) hasta alcanzar el tamaño adulto definitivo, parece razonable esperar que la capacidad replicativa de un organismo esté relacionada con el tamaño del organismo. De hecho, cuando se reanalizan los datos de ese estudio y se relacionan PDLs y tamaño, se encuentra también una relación significativa entre ambos parámetros.

Para tratar de resolver cuál de los dos parámetros, longevidad o tamaño, se relacionan más estrechamente con las PDLs del cultivo celular, un estudio más reciente del 2005 repitió el mismo tipo de análisis experimental con un único tipo celular obtenido a partir de 11 especies de mamíferos cuidadosamente seleccionadas. Se prestó especial atención a incluir un amplio rango de animales que se diferenciasen substancialmente tanto en su longevidad como en su tamaño y que estuviesen representados animales de gran tamaño y escasa longevidad (como la vaca) así como otros de gran longevidad y pequeño tamaño (como la rata-topo desnuda).

Gráfica de la relación entre capacidad replicativa (PDLs) y tamaño corporal (masa en gramos). Modificado de Lorenzini et al, Mech Aging Dev, 2005

Con esta selección de especies, el análisis resultó en una enorme correlación positiva entre capacidad replicativa (PDLs) y tamaño del animal, mientras que la correlación con longevidad fue únicamente marginal. Refinando aún más los datos mediante análisis de correlación parcial para eliminar la contribución del tamaño, la pobre relación entre capacidad replicativa y longevidad desaparece por completo, mientras que al contrario, controlando la contribución del efecto de la longevidad mediante el mismo tipo de análisis estadístico sigue resultando en una potente correlación entre capacidad replicativa y tamaño. Por tanto, podemos concluir que el principal factor que dicta la capacidad replicativa celular es el tamaño del organismo y no su longevidad.

Como colofón a esta entrada del Zoo de Matusalén que discurre a través de lo que en una primera aproximación podríamos considerar una rareza zoológica, animales de longevidad extrema, podríamos subrayar la enorme utilidad que aporta el estudio comparado de los miembros de estas especies al conocimiento sobre un proceso tan elemental y consustancial a la vida como es el envejecimiento. Por supuesto el estudio de animales de longevidad extrema no es excluyente del uso de las especies animales que tradicionalmente se han empleado en el laboratorio. Existen numerosas y evidentes razones para seguir utilizando dichos organismos modelo, pero sin duda la comparación con estas otras especies de longevidad extrema nos ofrece una perspectiva interesantísima que no ha de perderse de vista.

Resulta por el contrario llamativo la escasísima información que poseemos acerca del envejecimiento en un entorno natural, con datos fundamentales de longevidad desconocidos para la mayoría de las especies. Si bien es cierto que el envejecimiento es un proceso escasamente presente en la naturaleza, en donde los individuos necesitan estar en plena facultad para poder sobrevivir y el medio ejerce una presión selectiva que elimina a aquellos que comiencen a desarrollar signos de envejecimiento, la observación del proceso de envejecimiento en el medio natural nos puede ofrecer una visión relevante sobre las causas y las características del mismo que en muchas ocasiones podemos tener distorsionada debido a las características peculiares del reducido número de especies modelo empleadas en investigación. De lo contrario, un día podríamos encontrarnos en una situación análoga a la que se encontró el destacado investigador del cáncer y premio Príncipe de Asturias Judah Folkman, y tendríamos que contestar a preguntas de un periodista, cuando nos interrogue si las investigaciones han conseguido derrotar al envejecimiento: “tenemos excelentes noticias, si usted es un ratón podemos retrasar su envejecimiento”.

4 thoughts on “El Zoo de Matusalén (III): ¿Qué podemos aprender de la naturaleza?

  1. Me ha encantado lo del estudio estadístico con correlaciones. La estadística bien utilizada es un herramienta matemática poderosísima para la ciencia.

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