El zoo de Matusalén (II): Algunos miembros destacados


En la primera parte de esta entrada planteamos la pertinencia de emplear una aproximación basada en la biología comparada, para aprender sobre el envejecimiento a partir de la observación de otras especies animales y, en concreto, de los mamíferos. Decíamos que podíamos establecer un coeficiente de longevidad, o LQ,  una función lineal entre longevidad y tamaño corporal. En la comparación “humanos versus resto de mamíferos” observamos cómo existen 19 especies animales que viven relativamente más tiempo que los humanos, de acuerdo a sus LQs respectivos. De estas 19 especies, 18 son murciélagos y 1 es un roedor, la rata-topo lampiña, o desnuda (Heterocephalus glaber), con un impresionante LQ de 5,3.

La rata-topo desnuda

Pero, ¿qué demonios es una rata-topo lampiña o desnuda? Se trata de un roedor subterráneo, social, y del tamaño de un ratón que vive en zonas áridas del África oriental ecuatorial. Viven en complejos sistemas de túneles subterráneos, aislados del mundo exterior y en colonias que van desde unas pocas docenas hasta varios cientos de individuos. Se encuentran por tanto a salvo de depredadores y en un ambiente climatológicamente estable, alimentándose de raíces y demás órganos subterráneos de reserva de las plantas. Llama la atención su organización eusocial, más conocida en hormigas, termitas o abejas, en la que varias generaciones conviven dentro de una colonia en la que sólo una o unas pocas hembras son reproductoras y el resto son funcionalmente estériles y se dedican al cuidado de la colonia y de la hembra reproductora y su progenie.

A finales de los años ´80 y principios de los ´90 del siglo pasado, se empezó a extender la idea en círculos especializados de que estos animales eran capaces de vivir periodos de vida excepcionalmente largos. En un principio, dada su organización social, se asumió que esto sería así únicamente para el caso de la “hembra reina”, como ocurre con insectos eusociales. Y quizás sea así en la naturaleza, pero desde luego no en el laboratorio, en donde se ha podido establecer que tanto reproductoras, como no reproductoras, son capaces de alcanzar los veintimuchos años, lo que supone unas 10 veces más que ratones de un tamaño aproximado. Esta longevidad extrema no es un hecho excepcional entre algunas rata-topo desnudas, si no que la mayoría de los animales son capaces de alcanzar esas edades. Otro hecho excepcional es que estos animales, como animales sociales que son, se mantienen en grupos grandes y densos no protegidos de patógenos en el laboratorio y esto no parece suponer un problema o incidir negativamente en su supervivencia. Más aún, la tasa de mortalidad no parece aumentar con la edad, un hecho prácticamente universal en el resto del reino animal. Tampoco parece decaer la tasa de fecundidad, antes al contrario, las hembras de mayor edad producen camadas aún mayores, de hasta 29 crías.

Otro hecho sorprendente y que ha sido objeto de estudio, es que tras examinar las necropsias de animales muertos por accidentes o de causas naturales de varias colonias, nunca se ha podido encontrar ni un solo caso de cáncer entre estos animales. Esta observación ha llevado a varios laboratorios a examinar más en detalle las características de las células derivadas de rata-topo desnuda en cultivo celular en el laboratorio y a tratar de exponerlas a estímulos oncogénicos para estudiar su respuesta. Cuando se analizó la susceptibilidad de células derivadas de estos animales a la transformación neoplásica con oncogenes definidos en cultivo se observó que, efectivamente, sus células son más resistentes.

Más aún, todas las células normales (quiero decir, no transformadas) presentan un mecanismo conocido como inhibición por contacto. Básicamente, si intentamos crecer células en una placa de plástico en el laboratorio, las células se dividirán y extenderán por toda la plaza hasta que se encuentren en contacto próximo unas con otras, momento en el cual se dispara un mecanismo protector que para la división celular. Esta protección constituye una barrera frente al desarrollo del cáncer. A fin de cuentas, la característica más definitoria de una célula cancerosa es la de su proliferación descontrolada que supera todas las barreras de control celular. Para todas las células de mamífero estudiadas, este propiedad de inhibición por contacto reside en la inducción de la expresión de un regulador de la proliferación conocido como p27. En el caso de las células derivadas de la rata-topo desnuda, su barrera antiproliferativa es más potente y está basada en un mecanismo doble, primero inducen p16 (una proteína fundamental en la defensa antitumoral) y después p27. Si este hecho es fundamental y la base de su resistencia al cáncer está aún por determinar con claridad.

Los murciélagos

Ya adelantábamos en la explicación del coeficiente de longevidad, LQ, que existe todo un grupo de mamíferos que destaca por no seguir la función lineal de longevidad frente a tamaño. Estamos hablando de los murciélagos. De entre ellos, los del género Myotis, de los cuales existen 87 especies repartidos a lo largo y ancho del planeta a excepción de los polos y las regiones subpolares, son especialmente longevos (aunque una prolongada longevidad no es exclusiva de este género). De las 22 especies de Myotis que han sido objeto de campañas de anillamiento durante un periodo de tiempo suficientemente prolongado, 10 especies viven al menos hasta los 20 años, 2 especies alcanzan los 30 años y 1, el murciélago de Brandt o Myotis brandtii, sobrevive al menos hasta los 41 años. El LQ del murciélago de Brandt es de 9,8, el más alto de entre todos los mamíferos.

Conviene destacar que los datos sobre longevidad de los murciélagos son un hallazgo, digamos, accidental, puesto que el objetivo de las campañas de anillamiento no era documentar su longevidad. Por tanto podríamos estar aún en una subestimación de la longevidad real que son capaces de alcanzar. Por otra parte, los datos relativos a los murciélagos provienen de individuos en su entorno natural, expuestos a depredadores e infecciones, necesitados de obtener alimentación por sus propios medios, activos voladores; en contraposición a los datos para la mayoría del resto de especies de mamíferos que fueron obtenidos en individuos mantenidos en laboratorio en condiciones óptimas, libres de depredadores, en ambientes estériles y sin limitación en su alimentación.

Una salvedad que necesitamos hacer es que la inmensa mayoría de los individuos de longevidad excepcional, al menos para los grupos más longevos de murciélagos, son machos. Se desconoce el motivo detrás de esta observación, que bien pudiera ser debida a que los machos sean más fieles a la cueva en la que vive el grupo, o quizás represente una diferencia real de longevidad entre machos y hembras. No en vano, las demandas energéticas de una hembra murciélago lactante son muy considerables, llegando a necesitar ingerir alimentos que sobrepasan la mitad de su peso corporal cada día.

La prolongada longevidad de los murciélagos fue vista durante mucho tiempo como una consecuencia trivial del hecho de que durmiesen de día y/o hibernasen durante la época fría del año. Se asumía que si corrigiésemos por estos periodos de limitada actividad y menor metabolismo, los murciélagos no tendrían una longevidad superior a la del resto de mamíferos. Sin embargo, los murciélagos de zonas tropicales que no hibernan siguen mostrando una longevidad excepcional y de hecho, un estudio detallado de la longevidad de murciélagos hibernantes y no hibernantes demostró que como mucho, la hibernación podría suponer unos 6 años extra a añadir al periodo de vida de estos animales. Si se los descontásemos, seguiríamos estando ante los mamíferos más longevos.

Una vez repasados algunos de los ejemplos de mamíferos más longevos de la naturaleza, ¿qué podemos aprender de estos miembros destacados del zoo de Matusalén? Analicemos pues los mecanismos e hipótesis sobre el envejecimiento que se han planteado hasta la fecha, en estos animales excepcionalmente longevos. Pero de nuevo, permítanme que lo haga en una próxima entrada, no quisiera aburrirles.

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El zoo de Matusalén (I): Lo que la naturaleza nos enseña sobre el envejecimiento


 

La ballena boreal (Balaena mysticetus)

Pese a los espectaculares resultados obtenidos en las últimas décadas alargando la expectativa de vida de organismos modelo en el laboratorio mediante manipulación genética, la naturaleza nos ofrece un panorama aún más espectacular de diversidad de periodos de vida alcanzados por la evolución. Algunas especies animales pueden llegar a vivir más de cuatro siglos e incluso especies de mamíferos, tales como la ballena boreal (Balaena mysticetus), parecen poder superar unos impresionantes 200 años.

Sin embargo existen otros animales que quizás no tengan unos periodos de vida absolutos tan espectaculares y por ello, con sus modestos periodos de vida, han suscitado menor atención. Este hecho sin embargo cambió en el momento en el que ciertos investigadores empezaron a analizar cuidadosamente la diversidad animal en lo relativo a la longevidad y envejecimiento que podemos encontrarnos en la naturaleza. Esta perspectiva que ofrece la biología comparativa consiste en fijarse en las similitudes y diferencias entre individuos y especies para un mismo proceso, y el caso del envejecimiento es un excelente ejemplo de esta aproximación.

A nadie se le escapa la diferencia entre un organismo viejo y uno joven, sea este un caballo, un perro o un ratón. Podríamos decir entonces que, al menos para los mamíferos, todos envejecemos de manera similar. El paso del tiempo se refleja en la alteración del pelaje y de la piel, el decaimiento de la percepción sensorial, las capacidades cognitivas, la fuerza muscular y todo un conjunto de características más o menos comunes. Y sin embargo, al mismo tiempo, los mamíferos también manifiestan enormes diferencias en cómo envejecen. La diferencia más obvia es la velocidad a la que se envejece, incluso dentro de una misma especie. En los perros, por ejemplo, aquellos de menor tamaño envejecen con las mismas características, pero a una velocidad menor que los miembros más grandes de la misma especie. Muestran además una incidencia de patologías asociadas a la edad más retrasada, es decir, se mantienen en mejor estado de salud durante más tiempo. En los humanos, es bien conocido que en muchas ocasiones la longevidad va por familias y, pese a que no podemos establecer claramente en qué grado es una característica heredable, lo cierto es que los descendientes de padres centenarios poseen una probabilidad de entre 8 y 17 veces mayor de llegar ellos también a celebrar su 100 cumpleaños que el resto de los mortales.

 

El gusano (Caenorhabditis elegans), la mosca (Drosophila melanogaster) y el ratón (Mus musculus), de izquierda a derecha, obviamente

Volviendo de nuevo al punto de partida de esta entrada, la biología molecular nos ha aportado el conocimiento de más de 200 manipulaciones en genes únicos que causan el aumento del periodo de vida de especies animales de laboratorio simples como los gusanos (Caenorhabditis elegans) y la mosca (Drosophila melanogaster), y más de 20 alteraciones de genes que permiten retrasar el envejecimiento y prolongar la vida del ratón de laboratorio (Mus musculus). Sin embargo, las extraordinarias diferencias en longevidad que podemos encontrar entre distintas especies en la naturaleza, no han servido hasta el momento como base para identificar mecanismos y métodos que nos permitan alterar el envejecimiento. Un conocimiento más profundo del envejecimiento en la naturaleza y de las distintas estrategias desarrolladas por la evolución que permiten disfrutar de longevidades extraordinarias, podría sin duda arrojar mucha información sobre el proceso de envejecimiento. Pero, vayamos por partes, ¿qué sabemos del envejecimiento de las distintas especies animales y, especialmente, de otros miembros de nuestra familia los mamíferos?

 

Almeja de Islandia (Artica islandica)

Pese a que los más de 200 años de las ballenas boreales nos puedan parecer impresionantes, no son, ni muchos menos, las especies animales con mayor longevidad. Existen casos documentados de moluscos bivalvos (del tipo de ostras y almejas) cuyo estudio de datación por radiocarbono y el examen de los anillos de crecimiento arroja edades por encima de los 400 años, como es el caso de la denominada almeja de Islandia (Arctica islandica), y hasta de más de 500 años, como es el caso de la recientemente descrita ostra Neopycnodonte zibrowii.

 

La ostra Neopycnodonte zibrowii

Sin embargo, por muy impresionantes que sean estos registros, podríamos decir que para estas especies hay truco. Se trata en todos los casos de poiquilotermos (animales de sangre fría) que viven en ambientes fríos. Los procesos de la vida, desde el metabolismo, hasta la replicación del ADN, la transcripción y traducción para formar proteínas, etc, se encuentran sensiblemente ralentizados en todos ellos. Por el contrario, los vertebrados endotérmicos (por ejemplo los mamíferos y las aves) necesitan emplear enormes cantidades de energía en mantener su temperatura corporal, lo que les expone a mayores daños colaterales derivados de esta actividad. Además, su incesante búsqueda de alimentos para cumplir con unas altas demandas energéticas les expone a mayores riesgos.

Entonces, ¿qué mamíferos podemos considerar como poseedores de una longevidad extraordinaria? Pues aunque esta parezca una pregunta sencilla y directa, la cosa no es tan simple. Por supuesto, podríamos fijarnos exclusivamente en la longevidad absoluta para responder a tal pregunta, es decir, cuánto tiempo se ha documentado que una especie puede vivir. De esta manera, los humanos nos situaríamos en segunda posición en el escalafón de especies más longevas, solo por detrás de la ballena boreal, para la cual existen datos de racemización de aminoácidos de la retina, así como evidencias derivadas de arpones encontrados en ejemplares cazados, que como ya hemos comentado apuntan a edades superiores a los 200 años. Sin embargo, hay que hacer notar que carecemos de suficientes datos de longevidad para la mayoría de especies de mamíferos marinos, por lo que es posible que algunas otras nos superen también.

Otra forma de abordar la cuestión de cuáles son las especies con mayor longevidad es atender a la relación entre longevidad y tamaño corporal. El motivo por el que es necesario tener en cuenta el tamaño corporal es porque está bien establecido que los mamíferos de mayor tamaño viven generalmente más tiempo que los de menor tamaño. Este hecho no es exclusivo para la longevidad y prácticamente es extendible a casi cualquier otro parámetro fisiológico objeto de nuestra atención. La velocidad de crecimiento y desarrollo, los latidos del corazón, el metabolismo, la reproducción, la respiración, la velocidad de contracción muscular, incluso parámetros más sutiles como el número, tamaño y longevidad de varias células sanguíneas, todos guardan una proporción con el tamaño del animal.

Para analizar entonces la longevidad sin perder de vista el tamaño, se desarrolló el denominado “Cociente de Longevidad” (LQ, de sus siglas en inglés). Si representamos gráficamente la longevidad de todas las especies para las cuales conocemos de manera razonablemente precisa su periodo de vida (alrededor de 600), frente a la masa corporal, observaremos una relación lineal entre longevidad y tamaño corporal, a excepción de aquellas especies de menos de 1 kg. El grupo de animales que “fastidia” la recta es el de los murciélagos y algunos marsupiales, que con masas inferiores a 1 kg no mantienen esta relación entre longevidad y tamaño corporal. Si se eliminan los datos correspondientes a estos animales, obtendremos por fin una función perfectamente lineal entre longevidad y tamaño corporal. Ahora, utilizando esta recta de regresión, uno puede calcular el cociente entre la longevidad esperable para una especie, dado su tamaño corporal, y la longevidad verificable para dicha especie. Es decir, el ya mencionado LQ. Por supuesto, el LQ medio debería ser siempre 1.

 

La rata parda (Rattus norvegicus)

Si empleamos ahora esta recta y el LQ para analizar las distintas especies, nos encontramos con datos asombrosos. Por ejemplo, para las 65 especies de murciélagos para las cuales poseemos datos razonablemente precisos de longevidad, el LQ es en promedio 3,5 veces superior al promedio (es decir, LQ=3,5). Si además reflexionamos sobre el hecho de que los datos de longevidad referidos a los murciélagos provienen de estudios realizados con animales en su medio salvaje, no en condiciones óptimas, asépticas y protegidas como son las condiciones en laboratorio, este dato es aún más remarcable. En el lado opuesto nos encontramos con la rata parda (Rattus norvegicus) que, pese a condiciones óptimas de cuidados y ambiente protegido, vive solo un 45% de lo que le correspondería por su tamaño.

Y los humanos, ¿qué tal nos comportamos en este análisis? Una consideración necesaria es que las comparaciones entre los humanos y el resto de animales no son justas. Los datos de longevidad para la mayoría de las especies se obtienen a partir de unos pocos cientos o unos pocos miles de individuos, en el mejor de los casos. Para los humanos, disponemos de cientos de miles de ejemplos, lo cual favorece la observación de individuos extremadamente longevos, comparado con el resto de especies. Existen estimaciones que apuntan a una frecuencia de 1 persona centenaria por cada 10.000 personas en la población. Por tanto, 100 años es una asunción razonable como edad máxima con la que compararse con el resto del zoo de Matusalén. Si usamos el dato de 100 años, los humanos vivimos 4,5 veces el periodo de vida esperable para nuestro tamaño, no está mal.

 

La rata-topo desnuda (Heterocephalus glaber)

Pero aún existen 19 especies que viven más tiempo que los humanos, de acuerdo a sus LQs respectivos. De estas 19 especies, 18 son murciélagos y 1 es un roedor, la rata-topo lampiña, o desnuda (Heterocephalus glaber), con un impresionante LQ de 5,3. Solo si empleásemos en la comparación el dato de longevidad máxima registrado y verificado para un humano, el de la francesa Jeanne Calment (ver entrada anterior de este mismo blog) con sus 122 años, alcanzaríamos el valor de LQ de 5,3, el de la rata-topo desnuda.

Creo que bien merece la pena detenerse a analizar más en detalle las características de algunos de estos miembros destacados del zoo de Matusalén, pero permítanme que lo haga en una próxima entrada, no quisiera cansarles.