Llega la modificación genética de embriones humanos con CRISPR/Cas9


Los avances científicos nos proporcionan nuevos conocimientos acerca de la naturaleza y nos ofrecen nuevas posibilidades. Cuando estos avances representan un gran salto en vez del más habitual pequeño cambio gradual, las implicaciones de nuestros descubrimientos pueden suponer grandes dilemas éticos. Por eso, es necesario conocer en qué consisten los avances científicos con rigor y alejándose de tremendismos, supersticiones o intereses ocultos.

El desarrollo de técnicas para manipular genes -como la creación de ratones modificados genéticamente, los alimentos transgénicos o la clonación de Dolly- ha venido siempre acompañado de cierta polémica por las repercusiones que podrían tener cambios tan sustanciales. A fin de cuentas estamos hablando de alterar el ADN, la molécula que contiene la información esencial que define un ser vivo, surgida en el inicio mismo de la vida en la Tierra (o su precursor de ARN) y refinada y moldeada por la evolución, transmitida a través de todos nuestros antepasados hasta nuestros días. Si una molécula define la vida y es compartida en esencia por todas las formas de vida en la Tierra, esa es el ADN, portadora de la información genética.

La aplicación de procesos similares de modificación génica en humanos se antojaba lejana y por tanto el debate se iba posponiendo. Sin embargo, recientemente, la posibilidad de editar con precisión y eficiencia el genoma gracias al desarrollo revolucionario de la tecnología CRISPR/Cas9 planteó casi de inmediato el reto de la modificación de las instrucciones básicas de ensamblaje humano. Manipular el ADN en células de un individuo adulto que porten algún defecto causante de enfermedad puede tener ciertas implicaciones éticas, pero más allá de los aspectos técnicos y de seguridad para el paciente, pocos son los que se opondrían a una intervención de ese tipo. Estaríamos ante un refinamiento de estrategias ya ensayadas con anterioridad y que llamamos “terapia génica“. Sin embargo, la alteración del genoma en los primeros pasos del desarrollo embrionario implica la generación de un individuo con información genética nueva, diseñada, con el potencial de ser transmitida a sucesivas generaciones (de tener éxito reproductivo) y por tanto de establecer una nueva estirpe de humano.

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A principios del año pasado ya se produjo una noticia que sobresaltó al mundo científico y trascendió a la sociedad. Un grupo de investigadores liderados por Junjiu Huang, de la Universidad Sun Yat-sen en Guangzhou, China, anunciaron que habían modificado células de un embrión humano para demostrar que era posible corregir un defecto genético asociado a una grave enfermedad, la beta-talasemia.

Los investigadores trataron de publicar su trabajo en las mejores revistas, pero estas se negaron por motivos éticos, hasta finalmente aparecer en una revista de muy bajo perfil, Protein & Cell. Sin embargo, que se produjese ese primer intento de alterar la secuencia de ADN humano en embriones era solo la antesala a la luz verde dada ahora en Reino Unido para llevar a cabo modificación génica de embriones mediante CRISPR/Cas9. Sin duda, este hecho no hace más que reflejar las enormes posibilidades que ofrece la aplicación de esta tecnología que está revolucionando la investigación biomédica; pero también genera miedos y preocupaciones entre los científicos y en la sociedad.

El lunes 1 de febrero la “Human Fertilisation and Embryology Authority” (HFEA) británica anunció que había aprobado la solicitud (cuyo informe de evaluación completo puede ser consultado aquí, todo un ejemplo de transparencia) de la investigadora Kathy Niakan, del Francis Crick Institute de Londres (un espectacular nuevo centro de investigación que dirige el Nobel Paul Nurse*). La solicitud corresponde a un proyecto de investigación que incluye la modificación genética de embriones humanos mediante CRISPR/Cas9. Lo que Niakan pretende es emplear esta técnica para eliminar algunos genes clave en el desarrollo embrionario, pero cuyo conocimiento se deriva de investigación realizada con ratón. El trabajo previo de esta investigadora comparando aspectos fundamentales del desarrollo embrionario humano frente al de ratón hacen sospechar que realmente existen genes que podrían tener funciones muy distintas entre estas dos especies.

Uno de estos genes es el POU5F1 (que produce la proteína OCT4), del cual se asume un papel esencial por todo el trabajo previo desarrollado con su ortólogo de ratón. En ratón, la falta de Pou5f1 impide la formación de la masa celular interna en el blastocisto, lugar del que se extraen las células madre embrionarias y que, en el embrión, serán las responsables de generar todos los tejidos del organismo. Ese será su primer candidato a testar. Le seguirán otros que estos investigadores han identificado como propios del desarrollo humano comparado con el de ratón. Pero además, los investigadores utilizarán muchas otras técnicas básicas de análisis de la función de genes aparte del CRISPR/Cas9. Se introducirán copias de esos genes en las células embrionarias para ver el efecto que produce un aumento de su expresión, o se reducirá su expresión mediante interferencia de ARN. Estas manipulaciones también requieren de aprobación y son sometidas a escrutinio por expertos, algo que es práctica ya habitual en muchos centros de investigación de muchos países.

Lo novedoso en este caso, y que ha provocado el debate, es la utilización de una tecnología muy poderosa y eficiente, CRISPR/Cas9, que supone la modificación permanente del genoma de células que podrían, potencialmente, dar lugar a un individuo nacido si fuesen implantadas en una mujer receptora. El proyecto deja bien claro que ese, evidentemente, no es el objetivo. El grupo que dirige Niakan plantea ahondar en nuestro conocimiento básico de la función de ciertos genes en el desarrollo embrionario, analizar el efecto que estos genes pueden tener en el éxito de la obtención de nuevas líneas de mejor calidad de células madre embrionarias humanas, y tratar de derivar nuevas líneas embrionarias con especialización hacia tejido placentario.

La investigadora Kathy Niakan, del Francis Crick Institute. Foto: Francis Crick Institute
La investigadora Kathy Niakan, del Francis Crick Institute. Foto: Francis Crick Institute

Existían con anterioridad herramientas para manipular el genoma de células embrionarias, pero ninguna tan cercana a un potencial uso en humanos. Pero, más allá de su uso en investigación básica, ¿para qué querríamos utilizar CRISPR/Cas9 en la manipulación del genoma humano? Muchos plantean su potencial como herramienta terapéutica. Sin embargo, justificar la manipulación génica en embriones desde el punto de vista terapéutico tiene poco fundamento práctico. Las enfermedades genéticas causadas por la alteración de un único gen ya pueden hoy en día ser diagnosticadas antes de la implantación de un óvulo fecundado (lo que se conoce como diagnóstico genético preimplantacional), lo que permite la selección de aquellos embriones no portadores de la enfermedad para su implantación en el útero de la madre.

La aproximación terapéutica tendría más bien por objetivo alterar variantes genéticas que predisponen a la enfermedad. Alterar estas variantes para reducir el riesgo de padecer una enfermedad debería enfrentarse al riesgo inherente a una tecnología como esta. Uno de los problemas que aún no se han conseguido resolver satisfactoriamente usando esta tecnología es el de las dianas inespecíficas, la modificación en regiones distintas a la que se pretende editar. Para estimar este riesgo además, deberíamos extrapolar a partir de ensayos no realizados sobre organismos humanos nacidos, por razones evidentes. La terapia por manipulación genética en embriones no podría ser ensayada con rigurosidad y de manera extensiva porque el objeto de estudio serían embriones que no podríamos llevar a término para apreciar los efectos en bebés nacidos. Un fármaco que sea testado por una compañía farmacéutica lo será en individuos adultos, bajo estrictos controles y supervisión, y el riesgo de provocar daños permanentes graves se minimiza al máximo. Además, esos daños en muy rara ocasión podrían suponer un riesgo para generaciones futuras.

Otro posible objetivo sería modificar ciertos caracteres que suponen alguna ventaja frente al desarrollo de enfermedades. Por ejemplo, sabemos que existen variantes del receptor de quimiocinas CCR5, proteína de la membrana celular empleada por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) para infectar, que no permiten la entrada del virus en la célula. Editar la secuencia de CCR5 en embriones permitiría crear humanos inmunes a la infección por VIH. Continuando por esa senda podríamos llegar a plantearnos crear humanos más resistentes al cáncer al Alzheimer y a la diabetes, con huesos más resistentes y músculos más poderosos, o con cerumen seco y mejor olor corporal (**). Todo un escenario de ciencia ficción de consecuencias inquietantes.

No ha de entenderse, por tanto, que este nuevo paso dado con la aprobación del proyecto de investigación en Reino Unido sea un intento de crear humanos 2.0 con caracteres genéticos definidos mediante un cortapega caprichoso, sino que se trata de profundizar en nuestro conocimiento más básico de cómo se produce el inicio de la vida. No obstante, no estaría de más que comenzásemos a interesarnos todos por lo que suponen estos avances para decidir de manera informada sobre el futuro de nuestra especie.

Notas:

*En realidad Kathy Niakan pertenece al Francis Crick Institute pero desarrolla su actividad investigadora en la sede de Mill Hill (el vetusto NIMR) a la espera de su traslado al impresionante nuevo instituto que se ha construido en la zona norte del centro de Londres, junto a la estación St Pancras. Este moderno edificio será el mayor laboratorio de investigación biomédica de Europa (con 4 km de poyata) y al frente del mismo se encuentra el carismático Sir Paul Nurse, Premio Nobel por sus descubrimientos sobre el ciclo celular. Las impresionantes dimensiones (93.000 m2), novedoso diseño y peculiar organización del instituto mantienen la atención de muchos gestores de ciencia pendientes de cómo se desarrollarán las actividades científicas de este centro. Su construcción ha costado 700 millones de libras y cuenta con un presupuesto anual de 150 millones de libras. Albergará a 1600 empleados entre científicos y personal de apoyo.

El Francis Crick Institute de Londres. © Justin Piperger Photography /Wadsworth3d
El Francis Crick Institute de Londres. © Justin Piperger Photography /Wadsworth3d

– Lecturas adicionales recomendadas:

El científico y bloguero Paul Knoepfler realizó una serie de entrevistas y artículos sobre la edición genética humana en su muy recomendable blog, The Niche. Entre otros recogió la opinión de Jennifer Doudna, George Church, o David Baltimore.

Esta entrada se publicó originalmente en el mayor y mejor blog de divulgación científica en español, Naukas.com.

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