La rata-topo ciega o Spalax comienza a desvelar sus secretos


Bonito, bonito ... no es
Guapo, guapo … no es

Las comparaciones son odiosas, reza el dicho, pero una de las estrategias que se emplean en biología para lograr entender mejor el funcionamiento de los sistemas vivos es enfrentar organismos similares que difieren de manera clara en algún rasgo. En el caso del estudio del envejecimiento, analizar la fisiología de especies que difieren de manera drástica en sus longevidades puede permitirnos entender los mecanismos que otorgan a las especies más longevas esa capacidad de vivir por largos periodos sin sufrir los estragos del paso del tiempo. Este tipo de estudios se analizaron con anterioridad en este mismo blog a través de un serie de entradas llamada “El zoo de Matusalén“. En la era genómica, esas comparaciones se hacen de manera más detallada y precisa a base de leer las instrucciones completas que dictan cómo hacer un organismo y cómo mantenerlo, es decir, mediante la secuenciación del genoma completo.

Un grupo especialmente interesante para el análisis comparado de la longevidad es el de los roedores. No en vano, el ratón (Mus musculus) es el organismo de referencia en un enorme número de laboratorios de investigación del mundo. Hemos desarrollado numerosos reactivos que nos permiten estudiar su fisiología y hasta hemos conseguido entender y manipular su línea germinal, introduciendo o eliminando elementos genéticos de su genoma para analizar el efecto de añadir o borrar párrafos completos del libro de instrucciones. La secuenciación del genoma del ratón se completó hace más de una década, en 2002, y desde entonces los investigadores disponemos de bases de datos que nos permiten bucear a lo largo y ancho de tan valiosa información.

El ratón es un roedor con un periodo de vida muy limitado que rara vez alcanza los 3 años, cifra solo superada en casos de intervenciones como la restricción calórica o en animales con mutaciones genéticas, en cuyo caso los animales pueden llegar a superar los 4 años. El récord del mundo ratonil lo posee, al parecer, un ratón enano con mutación en el receptor de la hormona del crecimiento (un defecto que se sabe causa una longevidad prolongada) que vivió nada menos que 1819 días, prácticamente 5 años. Al mismo tiempo, el ratón es un animal muy susceptible al desarrollo de cáncer. Se estima que un porcentaje muy importante de individuos (alrededor del 50% dependiendo de las cepas) presenta lesiones neoplásicas en las necropsias que se realizan cuando se produce la muerte de un animal en laboratorio.

No es de extrañar, por tanto, que algunos investigadores hayan fijado su mirada en roedores que muestran una longevidad extrema y una sorprendente resistencia al desarrollo de cáncer. De entre estos, el que se lleva la palma (y la fama) es la rata-topo desnuda, o ratopín desnudo o rasurado, un animal prodigioso que provoca levantamientos de ceja desde que uno pone su ojo en él. Sin duda con un físico peculiar, el ratopín saltó a la fama como el roedor de mayor longevidad y con total resistencia al cáncer. Estos datos se derivan no solo de la observación de colonias (se trata de un animal eusocial) en la naturaleza, si no también del estudio desde hace ya décadas de algunos grupos que se mantienen en cautividad. Sin embargo, una salvedad es que estos animales no han sido (que yo sepa) sometidos a un protocolo de inducción de tumores con agentes tumorogénicos, compuestos químicos que habitualmente originan tumores debido a su capacidad para provocar numerosos daños en el genoma, lo que causa la introducción de mutaciones al azar que terminan por empujar a las células por el precipicio que conduce a la transformación neoplásica. A pesar de esta pequeña carencia experimental, lo que sí se ha descrito en repetidas ocasiones es la imposibilidad de transformar oncogénicamente en el laboratorio células derivadas de estos animales empleando combinaciones de oncogenes ampliamente usadas en otras especies (de roedores y hasta de humanos).

Pero el ratopín desnudo ya ha recibido la atención de muchos en ocasiones anteriores (en este mismo blog por ejemplo, aquí o aquí). Es hora de observar a otros roedores que también muestran capacidades asombrosas y entre ellos, el Spalax, una rata-topo ciega subterránea que vive en galerías de llanuras áridas del Mediterráneo Oriental y del Norte de África salta a la pasarela de los roedores estrella. Su vida subterránea le protege de la acción depredadora de posibles enemigos pero al mismo tiempo representa todo un reto para su supervivencia. Un individuo de esta especie debe enfrentarse a unas condiciones de vida extremas provocadas por la oscuridad, el escaso oxígeno, la elevada concentración de CO2, y una enorme demanda metabólica durante la excavación de las galerías. Estas circunstancias le han obligado a sufrir un proceso de evolución que le permita adaptarse a ellas, lo que supone un interesantísimo ejemplo para los investigadores de distintos campos de la fisiología.

Nuestro peludo amigo
Nuestro peludo amigo

Por si todo eso fuera poco, el Spalax es también un roedor de una longevidad extrema; se estima que supera con facilidad los 20 años. Y de nuevo, como en el caso de su pariente el ratopín desnudo, no se conoce ningún caso de Spalax con cáncer. Además, esta vez sí, en el caso del Spalax se ha realizado un experimento concienzudo de inducción de tumores con agentes químicos que causan mutaciones y, mientras que en el ratón estos tratamientos conducen inexorablemente al desarrollo de masas tumorales, en el caso del Spalax únicamente un animal viejo desarrolló un tumor y solo después de un larguísimo periodo de espera. Al igual que en el caso del ratopín desnudo, las células de Spalax en cultivo de laboratorio son totalmente resistentes a la acción combinada de varios oncogenes.

Todas estas características maravillosas empujaron a diversos investigadores (escasos en todo el mundo) implicados en el estudio de este animal a plantearse la secuenciación completa del genoma de Spalax como primera aproximación global que nos permita tener una imagen general de las características peculiares de este organismo. Conocer las instrucciones con las que está hecho el Spalax debería permitirnos especular con las posibles soluciones adaptativas que la evolución de estos animales les ha otorgado. Y como decíamos al comienzo, comparar estas instrucciones con las usadas por individuos de otras especies de roedores que carecen de estas peculiaridades tan interesantes, deberían permitirnos elaborar hipótesis y plantear experimentos que nos permitan testar cuáles son los mecanismo que confieren esa extraordinaria longevidad y absoluta resistencia al cáncer de Spalax.

Se publica ahora el resultado de esta investigación y, como no podía ser de otra manera, se nos ofrece únicamente un esbozo de lo que a partir de ahora podrá abordarse experimentalmente. En relación al posible mecanismo de resistencia al desarrollo de tumores, las hipótesis que surgen del análisis del genoma de Spalax son realmente sorprendentes. Ya se conocía con anterioridad, y estos nuevos resultados así lo confirman, que el gen que aporta la principal defensa antitumoral (al menos en mamíferos), el gen que codifica la proteína p53, conocida como el guardián del genoma, se encuentra mutado en Spalax. Esa mutación es, sorprendentemente, idéntica a la descrita en algunos pacientes de cáncer. Esa identificación de la mutación en el gen de p53 en pacientes de cáncer hacía sospechar, lógicamente, que la p53 alterada de ese modo es menos eficiente en su defensa frente al cáncer. Por tanto, ¿cómo es posible que un animal ultra resistente al cáncer muestre un gen de defensa antitumoral defectuoso?

Bueno, parece que esta mutación en el gen de p53 efectivamente supone una cierta desventaja en la defensa antitumoral, pero tampoco es una pérdida alarmante. De hecho, hace años fue posible recrear la mutación del gen de p53 en un ratón modificado genéticamente al que se le sustituyó su copia endógena por una mutada y esos animales demostraron que ese p53 defectuoso sigue siendo capaz de proteger frente a cáncer. La proteína p53 es una auténtica superproteína que se encuentra en el centro del universo celular y es capaz de integrar las distintas señales que recibe desde diversos nodos de información de la célula. En función de la naturaleza de esa compleja información que recibe, p53 activa o desactiva distintas señalizaciones que conducen a encender o apagar diversas actividades de la célula. En el caso de la activación de un proceso que puede desembocar en cáncer, p53 es capaz de disparar señales para controlar el proceso. Una de las respuestas que p53 activa en caso de peligro es la apoptosis, o muerte celular programada, que garantiza que una célula dañada no progrese y se expanda hasta formar un tumor. La mutación de la que estamos hablando, la que posee Spalax de manera natural, desactiva esa posibilidad en p53; pero la proteína sigue estando intacta en otras funciones, como por ejemplo garantizar la integridad del genoma o frenar la división celular. Se especula que quizás disminuir la actividad pro-apoptótica de p53 en Spalax es una forma de sobrevivir en ambientes que, de otro modo, estarían constantemente señalizando la activación de p53 (por ejemplo la baja concentración de oxígeno), lo que sería incompatible con la vida.

Sus incisivos le dan un aspecto amenazante
Sus incisivos le dan un aspecto amenazante

Pero además, los investigadores han comprobado que en Spalax existe un refuerzo considerable de otra vía importante en la célula, la controlada por el interferón, una molécula de señalización con una reputada actividad antiviral y antitumoral. Spalax posee una duplicación del gen que codifica el interferón y de otros genes que forman parte de esa vía y que están relacionados con la inflamación y la muerte por necrosis (un tipo de muerte celular no programada, distinta por tanto a las apoptosis). Lo que los investigadores proponen es que el pequeño defecto en p53 se compensa con una vía del interferón reforzada y que esa compensación termina resultando enormemente efectiva frente al desarrollo del cáncer. No en vano, hace un par de años, se apuntó al interferón como responsable de la defensa antitumoral en Spalax induciendo una muerte masiva por necrosis en las células en las que se intentaba expresar un oncogén, aunque este sigue siendo aún un asunto por resolver con claridad.

Un aspecto intrigante de todas estas investigaciones es la relación que emerge entre gran longevidad y resistencia al cáncer. Sin duda hay ahí una conexión en la que aún necesitamos indagar para poder entender los mecanismos que unen una a otra, puesto que entenderlos supondría un gran avance en salud para la humanidad.

Nota: Nuño Domínguez ha elaborado un artículo para la web Materia (excelente como siempre) en el que de manera más clara y amena que yo trata sobre este mismo asunto. En su artículo, Nuño menciona alguna de las cosas de las que hablamos durante la preparación de su artículo.

Referencias:

Genome-wide adaptive complexes to underground stresses in blind mole rats Spalax. Xiaodong Fang, Eviatar Nevo, Lijuan Han, Erez Y. Levanon, Jing Zhao, Aaron Avivi, Denis Larkin, Xuanting Jiang, Sergey Feranchuk, Yabing Zhu, Alla Fishman, Yue Feng, Noa Sher, Zhiqiang Xiong, Thomas Hankeln, Zhiyong Huang, Vera Gorbunova, Lu Zhang, Wei Zhao, Derek E. Wildman, Yingqi Xiong, Andrei Gudkov, Qiumei Zheng, Gideon Rechavi, Sanyang Liu, Lily Bazak, Jie Chen, Binyamin A. Knisbacher, Yao Lu, Imad Shams, Krzysztof Gajda, Marta Farré, Jaebum Kim, Harris A. Lewin, Jian Ma, Mark Band, Anne Bicker, Angela Kranz, Tobias Mattheus, Hanno Schmidt, Andrei Seluanov, Jorge Azpurua, Michael R. McGowen, Eshel Ben Jacob, Kexin Li, Shaoliang Peng, Xiaoqian Zhu, Xiangke Liao, Shuaicheng Li, Anders Krogh, Xin Zhou, Leonid Brodsky & Jun Wang. Nature Communications 5, Article number: 3966

Cancer resistance in the blind mole rat is mediated by concerted necrotic cell death mechanism. Gorbunova V, Hine C, Tian X, Ablaeva J, Gudkov AV, Nevo E, Seluanov A. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Nov 20;109(47):19392-6.

Pronounced cancer resistance in a subterranean rodent, the blind mole-rat, Spalax: in vivo and in vitro evidence. Manov I, Hirsh M, Iancu TC, Malik A, Sotnichenko N, Band M, Avivi A, Shams I. BMC Biol. 2013 Aug 9;11:91.

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