En muchas ocasiones nos encontramos con la pregunta, ¿para qué queremos encontrar terapias antienvejecimiento, si el envejecimiento es un proceso natural irreversible? Sazonado además con la acusación de estar despreciando a los ancianos por tratarles como “enfermos”. En alguna entrada anterior ya mencionamos cuál es el objetivo de la investigación biomédica del envejecimiento: entender las bases moleculares de un proceso que desemboca en patologías claras y definidas, que causan sufrimiento a la mayoría de la población.
Pero existe además un interés claro y urgente por entender las patologías que afectan a las personas con síndromes de envejecimiento prematuro o acelerado, las denominadas progerias. Estas son enfermedades raras de base genética que provocan un envejecimiento acelerado de ciertos tejidos desde la infancia, causando dramáticos efectos en las personas que la sufren y que resultan sin remedio en la muerte prematura de los pacientes, frecuentemente cuando estos aún son niños.
Un ejemplo paradigmático de lo que la investigación básica puede lograr en el campo de la biomedicina está representado por el caso del síndrome de progeria Hutchinson-Gilford (HGPS, de sus siglas en inglés). Empujada por el entusiasmo y energía de una fundación sin ánimo de lucro puesta en marcha por padres de niños con esta progeria, nos hemos movido en tan solo 10 años desde el más absoluto desconocimiento de la enfermedad hasta la identificación del defecto genético causante, el entendimiento de la biología molecular subyacente, el desarrollo de modelos animales de la enfermedad y el ensayo clínico de una terapia prometedora.
La Fundación para la Investigación de la Progeria (PRF, de sus siglas en inglés) fue puesta en marcha por la pareja de doctores Leslie Gordon y Scott Berns, tras enfrentarse en 1998 al diagnóstico de HGPS de su hijo Sam, entonces de 22 meses. La absoluta falta de información relativa a la enfermedad, así como la carencia de algún tipo de tratamiento o investigación científica orientada a descubrir las causas del síndrome y una potencial cura, llevaron a estos doctores junto con su familia y amigos a fundar la PRF con el objetivo de promover el conocimiento de la enfermedad, así como a recaudar fondos destinados a proyectos de investigación que identificasen la causa del mismo.
El primero de sus objetivos culminó en el 2003 con la publicación simultánea de dos artículos, uno en Science y otro en la revista Nature en los que se describía la identificación de mutaciones en el gen LMNA, que codifica la proteína lamin A, como causantes de la enfermedad. El primer trabajo fue dirigido por Nicolas Lévy del INSERM de Marsella en Francia, y el segundo estuvo liderado por el famoso científico Francis Collins, padre (y director hasta el 2008) del proyecto Genoma Humano. En este último participó también Leslie Gordon, la madre de Sam y fundadora de la fundación PRF.
La investigación básica en cultivo celular demostró que la proteína lamin A se sintetiza como un precursor, pre-lamin A, que sufre un proceso de maduración hasta alcanzar su forma definitiva funcional. Este procesamiento implica un paso de modificación denominado farnesilación, por el cual se añade un grupo farnesilo al extremo de la proteína que la permite anclarse a la membrana nuclear, para posteriormente sufrir un corte proteolítico que libera la forma madura. En el caso de los pacientes de HGPS, las secuencias que deberían servir para realizar el corte y liberación de la proteína madura están ausentes y por tanto se acumula la forma precursora, frecuentemente denominada progerina, anclada a la membrana.
El papel de lamin A está relacionado con el mantenimiento de la arquitectura del núcleo, que se ha demostrado esencial para el correcto funcionamiento del centro de operaciones de la célula que es el núcleo, donde reside el genoma y se realizan procesos clave para la vida. Los investigadores observaron que es la acumulación de esta progerina, o forma inmadura de lamin A, anclada a la membrana nuclear la causante de toxicidad y responsable de la desorganización de la lámina nuclear en las células de pacientes HGPS.
Más allá de los estudios con cultivos celulares, los investigadores consiguieron reproducir la enfermedad usando modelos animales modificados genéticamente en los que se sustituyó la secuencia codificante de lamin A (el gen LMNA) normal por una idéntica a la que portan los enfermos de HGPS con las mutaciones que impiden el correcto procesamiento de la lamin A. Al igual que ocurre con los enfermos de HGPS, los ratones así modificados nacen sanos, pero inmediatamente comienzan a manifestar los mismos síntomas que se observan en humanos.
Los primeros síntomas de las personas que nacen con HGPS son problemas de piel que se van agravando conforme los pacientes avanzan en la infancia, cuando comienzan también a desarrollar alopecia, crecimiento retrasado, osteoporosis, arterioesclerosis y problemas vasculares que son la causa fundamental de mortalidad de los pacientes antes de los 13 años.
Otro modelo animal, al cual podríamos decir se llegó de manera un tanto fortuita, es el ratón deficiente en la proteasa Zmpste24, generado por el grupo que dirige el doctor Carlos López-Otín en la Universidad de Oviedo. Cuando se obtuvo este ratón y se inició su estudio, los investigadores quedaron sorprendidos al observar que, pese a nacer sanos, rápidamente comenzaban a desarrollar síntomas idénticos a los de los pacientes de HGPS. El análisis de la proteína lamin A reveló el mismo tipo de acumulación de progerina, la forma no procesada de lamin A, el mismo defecto que se observa en los pacientes de HGPS. Esto llevó a los investigadores a identificar la proteasa, la “tijera molecular”, responsable del procesamiento normal de pre-lamin A, que no es otra que esta Zmpste24. De este modo no sólo hemos conocido más detalles del proceso normal de maduración de la pre-lamin A, si no que disponemos de un nuevo modelo animal en el que estudiar el desarrollo de la enfermedad y en el que ensayar potenciales terapias para su tratamiento.
En este sentido, de nuevo el caso de HGPS es un buen ejemplo del gran valor de la investigación básica. Desde hacía tiempo teníamos a nuestra disposición inhibidores sintéticos del proceso de farnesilación, puesto que los laboratorios farmacéuticos anduvieron muy interesados en el desarrollo de este tipo de compuestos para su uso contra el cáncer. Uno de los oncogenes más frecuentemente alterados en cáncer humano es Ras, cuya proteína también sufre este tipo de modificación, lo que le permite anclarse a la membrana plasmática de la célula, desde donde emite las señales que permiten a las células cancerígenas proliferar. Diversas compañías farmacéuticas habían desarrollados compuestos inhibidores de las farnesil-transferasas (FTIs), las enzimas que realizan la modificación de farnesilación, y varios investigadores decidieron probar el efecto de estos FTIs en cultivos celulares y en los modelos animales de HGPS. El resultado fue muy prometedor, consiguiendo al menos retrasar muy significativamente el desarrollo de la enfermedad.
Esto llevó a la fundación de enfermos de progeria, PRF, a plantear la posibilidad de realizar un ensayo clínico con garantías que permitiese estudiar la seguridad y efectividad de un tratamiento basado en FTIs de los niños con HGPS. Gracias al dinero recaudado por la PRF, un primer ensayo con 28 niños procedentes de 16 países distintos de todo el mundo se inició en Mayo del 2007 y concluyó en Diciembre del 2009, con los resultados definitivos del estudio pendientes de publicarse durante este 2010. El estudio ha sido dirigido por el doctor Mark Kieran, oncólogo pediátrico del Dana-Farber Cancer Institute y el Hospital Infantil de Boston, en Massachusets, Estados Unidos y ha permitido a estas 28 familias volar y alojarse en Boston con sus hijos cada cuatro meses durante los dos años de duración del estudio, para someterse a seguimiento médico y al tratamiento con Lonafarnib, el FTI utilizado.
Mientras se estaba realizando este estudio, nuevos datos del laboratorio de Carlos López-Otín, de nuevo empleando modelos animales, pusieron de manifiesto la posibilidad de mejorar este tratamiento experimental a base de FTIs mediante la combinación con otros dos fármacos. En concreto se ha diseñado un nuevo ensayo clínico que combina el FTI Lonafarnib, con Pravastatin, una statina comúnmente usada para reducir los niveles de colesterol, y ácido Zoledrónico, empleado como fármaco en la osteoporosis. Este ensayo comenzó coincidiendo con la conclusión del anterior estudio e incluye ahora a 45 niños de 19 países distintos, gracias a los esfuerzos de la PRF por identificar a todos los pacientes de HGPS del mundo y ofrecerles la posibilidad de participar en estos ensayos clínicos de manera gratuita.
De hecho, desde Octubre del 2009, la PRF inició una campaña denominada “Encontremos a los otros 150” (http://www.findtheother150.org) con la intención de identificar a todos los pacientes de la enfermedad del mundo. Se calcula que la frecuencia con la que se produce la HGPS es de 1 niño por cada 4-8 millones, lo que lleva a una estimación de alrededor de 200 niños que potencialmente podrían tener la enfermedad. De los 54 conocidos por la fundación al inicio de la campaña hemos pasado ya a 68, tan sólo 10 meses desde su inicio.
Volviendo al inicio de esta entrada, creo que resulta evidente que buscar terapias que permitan paliar o incluso revertir estas enfermedades no será visto como un desprecio hacia las personas que sufren estas enfermedades. Del mismo modo, y más allá de los delirios con mayor o menor base científica de los promotores de la búsqueda de una teórica inmortalidad, profundizar en las causas del envejecimiento que derivan en enfermedades asociadas al proceso no tiene porqué ser interpretado como un desprecio hacia los ancianos, si no como un esfuerzo por mejorar la salud y el bienestar de los mismos.
Así, una de las áreas actuales de investigación de la lamin A trata de establecer si la acumulación de la forma no procesada, progerina, durante el envejecimiento normal está detrás de algunas de las enfermedades asociadas al envejecimiento que son comunes a las que de manera acelerada se manifiestan en los enfermos de HGPS. Los primeros indicios apuntan a que así podría ser en las patologías vasculares humanas asociadas a la edad. Del mismo modo, la investigación en envejecimiento apunta a la importancia de los niveles del factor de crecimiento insulínico (IGF-1) y, muy recientemente, el grupo de Carlos López-Otín ha demostrado que aportar IGF-1 a los ratones deficientes en Zmpste24 y que manifiestan síntomas muy similares a los de los enfermos de HGPS, mejora su supervivencia.
Por último, y en un giro insospechado, algo muy habitual en la investigación científica, la acumulación de progerina parece ser la responsable de algunas de las patologías desarrolladas como efectos secundarios derivados de la terapia antirretroviral contra el virus del SIDA. Esta terapia está basada, entre otras cosas, en la administración de inhibidores de la proteasa viral, crucial para la correcta maduración de proteínas del virus. Sin embargo, parece que la administración prolongada de estos compuestos termina también por bloquear la actividad celular de Zmpste24, la encargada del correcto procesamiento de la pre-lamin A, provocando como efecto indeseado su acumulación y la aparición de un envejecimiento acelerado del sistema cardiovascular de los portadores del VIH bajo tratamiento. Como derivación de la investigación con los pacientes de HGPS, resulta prometedor plantear una posible terapia con FTIs que disminuya la presencia de progerina asociada a la membrana nuclear y palie los efectos secundarios de la terapia antirretroviral.
Los caminos para dar con terapias efectivas se basan en investigaciones con cultivos celulares y modelos animales, se apoyan en conocimientos arrancados en el laboratorio paso a paso, o a partir de hallazgos adquiridos quizás con otras perspectivas en mente y por otros investigadores tiempo atrás, y establecen definitivamente su valor superando la prueba del ensayo clínico bien controlado. Creo que si algo podemos concluir de esta historia es que la investigación básica es fundamental para encontrar curas eficaces a enfermedades dramáticas.
Para encontrar más información:
– La página de la “Progeria Research Foundation”: http://www.progeriaresearch.org/
– Información sobre la progeria, la campaña “Encontremos a los otros 150”, los ensayos clínicos, etc, también en español: http://www.findtheother150.org/progeria-prf-in-other-languages.html
– Los dos trabajos simultáneos de identificación del gen de la progeria:
Eriksson, M., Brown, W., Gordon, L., Glynn, M., Singer, J., Scott, L., Erdos, M., Robbins, C., Moses, T., Berglund, P., Dutra, A., Pak, E., Durkin, S., Csoka, A., Boehnke, M., Glover, T., & Collins, F. (2003). Recurrent de novo point mutations in lamin A cause Hutchinson–Gilford progeria syndrome Nature, 423 (6937), 293-298 DOI: 10.1038/nature01629
De Sandre-Giovannoli, A. (2003). Lamin A Truncation in Hutchinson-Gilford Progeria Science, 300 (5628), 2055-2055 DOI: 10.1126/science.1084125
– La demostración en ratón del papel de lamin A en la progeria:
Mounkes LC, Kozlov S, Hernandez L, Sullivan T, & Stewart CL (2003). A progeroid syndrome in mice is caused by defects in A-type lamins. Nature, 423 (6937), 298-301 PMID: 12748643
– La demostración en el modelo animal de que los FTIs funcionan frente a la HGPS:
Fong, L. (2006). A Protein Farnesyltransferase Inhibitor Ameliorates Disease in a Mouse Model of Progeria Science, 311 (5767), 1621-1623 DOI: 10.1126/science.1124875
– La demostración de que la triple terapia es más efectiva que FTIs sólo:
Varela, I., Pereira, S., Ugalde, A., Navarro, C., Suárez, M., Cau, P., Cadiñanos, J., Osorio, F., Foray, N., Cobo, J., de Carlos, F., Lévy, N., Freije, J., & López-Otín, C. (2008). Combined treatment with statins and aminobisphosphonates extends longevity in a mouse model of human premature aging Nature Medicine, 14 (7), 767-772 DOI: 10.1038/nm1786
– La demostración del beneficio en modelo animal del IGF-1 frente a HGPS:
Mariño G, Ugalde AP, Fernández AF, Osorio FG, Fueyo A, Freije JM, & López-Otín C (2010). Insulin-like growth factor 1 treatment extends longevity in a mouse model of human premature aging by restoring somatotroph axis function. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 107 (37), 16268-73 PMID: 20805469
– La identificación de la conexión Zmpste24-inhibidores de proteasa del VIH como causa de efectos secundarios en la terapia antirretroviral:
Coffinier, C., Hudon, S., Farber, E., Chang, S., Hrycyna, C., Young, S., & Fong, L. (2007). From the Cover: HIV protease inhibitors block the zinc metalloproteinase ZMPSTE24 and lead to an accumulation of prelamin A in cells Proceedings of the National Academy of Sciences, 104 (33), 13432-13437 DOI: 10.1073/pnas.0704212104
– Una buena revisión actual sobre la relación entre la investigación en progerias y el envejecimiento fisiológico:
Burtner CR, & Kennedy BK (2010). Progeria syndromes and ageing: what is the connection? Nature reviews. Molecular cell biology, 11 (8), 567-78 PMID: 20651707
Fuente de la Eterna Juventud 