Envejeciendo desde el útero


A lo largo de la historia de la humanidad, desde la Grecia clásica hasta nuestros días, nos hemos preguntado en muchas ocasiones “¿qué causa el envejecimiento?”. La respuesta más intuitiva a esta pregunta que viene a la cabeza de cualquiera es: “el desgaste propio de la vida”. Hoy en día, este “desgaste” es interpretado en términos moleculares como una acumulación progresiva de daño en la molécula esencial de la vida, el ADN, con la edad.

Esta teoría del envejecimiento por acumulación de daño en el ADN propone que nuestras células están expuestas a distintas fuentes generadoras de mutaciones, roturas, etc, que afectan especialmente a las moléculas de ADN. El origen de estas fuentes de daño puede ser externo, más o menos evitable, como es la exposición a los rayos UV; o interno, producido por metabolitos secundarios derivados de procesos vitales, como la obtención de energía en las mitocondrias (que producen radicales libres de oxígeno) o la replicación del ADN (la copia del material genético no está exenta de errores). Dada la crucial importancia de la integridad del ADN (no en vano es la portadora, de generación en generación, de la información básica de cómo “hacernos” y cómo mantenernos) existe toda una maquinaria dedicada al mantenimiento y reparación del ADN.

Pese a ello, durante el envejecimiento la cantidad de defectos acumulados es tan grande que la viabilidad y supervivencia de las células que componen los tejidos se ve seriamente comprometida. Si además el daño afecta a células clave, como son las células madre adultas de un tejido, las responsables del mantenimiento y regeneración del mismo, los tejidos sucumbirán por la pérdida de capacidad de regeneración que asegure el correcto reemplazo de las células que lo componen. Sería como contar con un servicio de mantenimiento de un gran edificio de oficinas que, a la larga, no pueda mantener la funcionalidad del edificio a base de seguir cambiando bombillas fundidas, parcheando el sistema de ventilación y taponando goteras. Tarde o temprano el edificio terminará por hacerse inmanejable y habrá que plantearse tirarlo abajo y dejar que nuevas estructuras ocupen el solar existente.

Representación de una ligasa de ADN reparando la doble hebra (WUSTL)

Además de haberse verificado mayores niveles de daño en el ADN en tejidos viejos de ratón, mono o humanos, frente a los correspondiente tejidos jóvenes, existe una serie de síndromes de envejecimiento prematuro derivados de defectos en genes que forman parte del departamento de mantenimiento. Así por ejemplo, el síndrome de Werner, uno de estos síndromes de envejecimiento prematuro, está causado por mutaciones en el gen RECQL2, una helicasa, es decir, una enzima que desenrolla el ADN y que es un importante componente de la maquinaria de reparación.

Defectos en componentes de esta maquinaria: en proteínas encargadas de “sentir” el daño, las que lo señalizan, las responsables de detener los procesos vitales de la célula para impedir mayores daños y dar paso a las enzimas de reparación, las que abren, separan, o corrigen el ADN; cualquier carencia en este sistema, resultará en una mayor acumulación de lesiones en el ADN. Los modelos animales en los que se han manipulado genéticamente estas funciones confirman además la conexión entre acumulación de errores en el ADN y envejecimiento. Siguiendo con la analogía, si se dan de baja miembros del servicio de mantenimiento, la integridad del edificio se resentirá y sufrirá un mayor deterioro. Aunque hasta el momento, siempre se había establecido esta relación en el organismo adulto, y como resultado del paso del tiempo o de procesos patológicos. Sin embargo, una nueva y provocativa teoría ha sido puesta de relieve por un modelo animal de la enfermedad de Seckel, un síndrome humano de envejecimiento prematuro caracterizado por retraso en el crecimiento, microcefalia con retraso mental y una apariencia facial muy peculiar que recuerda a la cabeza de los pájaros.

El síndrome de Seckel está causado por mutaciones en el gen que codifica la proteína “relacionada con ataxia-telangiectasia y RAD3” (ATR), un nombre ciertamente poco atractivo. ATR es pariente de otra proteína denominada “mutada en ataxia-telangiectasia” (ATM), y ambas son enzimas (del tipo kinasa en concreto, es decir con capacidad de modificar otras proteínas mediante fosforilación) esenciales en iniciar la señalización del daño en el ADN. Como resultado de la acción de ambas kinasas, las células detienen su proliferación y la maquinaria de reparación se pone manos a la obra hasta reparar los cromosomas por completo.

Esquema de la transcripción de ADN a ARNm (tomado de la Wikipedia; autor Pabloes)

En el 2003, se identificó por primera vez una mutación en pacientes de Seckel que causaba una variante del gen ATRhipomórfica”, es decir, una mutación que permite la expresión del producto codificado por el gen, pero a un nivel muy reducido. La mutación “hipomórfica” en ATR descrita en Seckel afecta al splicing del gen ATR. Para los que hayan olvidado las lecciones de Biología, los genes eucariotas sufren un copia/pega según son transcritos de ADN a ARNm, de manera que ciertas regiones del gen son eliminadas (intrones) y sólo permanecen en la molécula de ARNm que será traducida a proteína las regiones codificantes del gen (exones). Los pacientes de Seckel no hacen bien este copia/pega en la región que transcurre desde el exón 8 al 10 del gen ATR, lo que resulta en un ARNm poco estable que tiende a degradarse. A menor ARNm, menor cantidad de proteína ATR y con ello, menor función.

Una de las herramientas experimentales más poderosas a disposición de los biólogos moleculares es la posibilidad de manipular el genoma del ratón para eliminar o añadir genes puntuales y observar sus efectos. Sin embargo, la función de ATR no había podido ser correctamente evaluada en animales modificados genéticamente porque la deficiencia en este gen es letal embrionaria (es decir, no llegan a nacer porque los embriones no son viables).

Oscar Fernández-Capetillo, investigador del CNIO

Por todo ello, el grupo que dirige Oscar Fernández-Capetillo, investigador principal del grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de Madrid, decidió plantearse la posibilidad de generar un ratón modificado genéticamente que expresase un gen ATR mutante de manera que recrease el defecto identificado en los pacientes de Seckel. El problema es que en los genes, los exones se encuentran muy conservados entre especies, puesto que son las regiones que darán lugar a productos proteicos con funciones muy similares, mientras que los intrones poseen secuencias mucho más divergentes. Para solucionar este contratiempo, los investigadores reemplazaron la región que comprende los exones 8-10 del gen ATR del ratón por su correspondiente humana, incluyendo o no la mutación que causa Seckel. El resultado son dos líneas de ratones con gen ATR “humanizado”, una con el gen tal cual se encuentra en individuos sanos, y otra portadora de la mutación Seckel.

Lo primero que hicieron los investigadores fue comprobar que la cantidad de proteína ATR producida en ratones a partir del gen mutante (al cual denominaremos ATRs/s), se encontraba muy disminuida, confirmando que el defecto funcionaba de manera idéntica a lo descrito en pacientes. Pero lo más impresionante fue comprobar que los animales ATRs/s recapitulaban todas las características clínicas descritas para los pacientes de Seckel, incluidos el envejecimiento prematuro, el retraso mental, la microcefalia y la característica cabeza con forma de pájaro.

El enanismo es una de las características de los ratones Seckel

En sí mismo, estos resultados son de enorme interés y aportan un valioso modelo experimental de un síndrome humano, además de suponer un despliegue de recursos tanto de conocimiento, como tecnológicos. Pero la mayor sorpresa vino cuando se analizaron los tejidos de estos animales y es que el resultado esperable era encontrar una enorme acumulación de daño en el ADN de las células de estos ratones, por la falta de actividad señalizadora del daño que aporta ATR. De hecho, existen otros modelos animales con deficiencias en otros componentes del sistema de reparación del daño en el ADN que resultan también en fenotipos de envejecimiento prematuro y que muestran claramente acumulación de daño en el ADN tras el nacimiento. El análisis de los tejidos adultos de estos ratones no mostraba mayores niveles de daño en el ADN. Sin embargo, sorprendentemente, los tejidos embrionarios estaban repletos de marcas de daño en el ADN.

Cuando se analizaron los embriones de esta línea de ratones, los investigadores encontraron niveles altísimos de daño en el ADN de las células que deberían estar dividiéndose activamente en verdaderas olas de proliferación, imprescindibles para llevar a cabo correctamente los procesos de embriogénesis. La explicación que postulan estos investigadores es que es este daño producido durante el desarrollo embrionario el que condiciona la apariencia y los defectos de los animales Seckel y, entre estos defectos, el envejecimiento prematuro.

 

Los ratones Seckel también presentan el fenotipo "cara de pájaro" característico de la enfermedad

No deja de resultar chocante comprobar que procesos sufridos durante los primeros pasos del desarrollo, condicionen el final de un organismo (si entendemos que el envejecimiento es una manifestación de la llegada al final del periodo de vida de un organismo). Sin embargo, el concepto de disfunción embrionaria como causante de problemas posteriores durante la madurez del organismo no es nuevo, y ha recibido el nombre de “programación intrauterina”. Algunos ejemplos de esta “programación intrauterina” serían la diabetes tipo 2, la obesidad, la hipertensión, la disfunción cardiaca, la osteoporosis, etc.

Programación intrauterina del envejecimiento

Lo que Oscar Fernández-Capetillo y su laboratorio proponen tras este trabajo, es que el desarrollo del envejecimiento podría también estar influido por las condiciones que se den durante el desarrollo fetal en el útero. Entre otras implicaciones de este trabajo, podemos entonces preguntarnos acerca de cuáles son los defectos generados durante el desarrollo que afectan al proceso de envejecimiento en el adulto. ¿Sería posible desarrollar unas condiciones “ideales” de gestación que potencien al máximo nuestra esperanza de vida antes de nacer? Si estos defectos permanecen desde el desarrollo hasta la etapa adulta, ¿qué mecanismos son responsables de mantener esa “memoria”? Si conociésemos la naturaleza de esa “memoria”, ¿sería posible borrarla de manera específica y con ello prolongar la vida?

Como todos los grandes trabajos, las preguntas derivadas son siempre más numerosas y constituyen un reto aún más grande que las que se consiguieron contestar con la experimentación realizada.

Para ampliar información:

– El artículo original:
Murga M, Bunting S, Montaña MF, Soria R, Mulero F, Cañamero M, Lee Y, McKinnon PJ, Nussenzweig A, & Fernandez-Capetillo O (2009). A mouse model of ATR-Seckel shows embryonic replicative stress and accelerated aging. Nature Genetics, 41 (8), 891-8 PMID: 19620979

– Comentario del autor sobre las implicaciones de la investigación:
Fernandez-Capetillo, O. (2009). Intrauterine programming of ageing. EMBO reports, 11 (1), 32-36 DOI: 10.1038/embor.2009.262

– Una revisión sobre la relación entre el daño en el ADN y el envejecimiento:
Lombard DB, Chua KF, Mostoslavsky R, Franco S, Gostissa M, & Alt FW (2005). DNA repair, genome stability, and aging. Cell, 120 (4), 497-512 PMID: 15734682

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La importancia de la investigación básica – El caso de la Progeria


En muchas ocasiones nos encontramos con la pregunta, ¿para qué queremos encontrar terapias antienvejecimiento, si el envejecimiento es un proceso natural irreversible? Sazonado además con la acusación de estar despreciando a los ancianos por tratarles como “enfermos”. En alguna entrada anterior ya mencionamos cuál es el objetivo de la investigación biomédica del envejecimiento: entender las bases moleculares de un proceso que desemboca en patologías claras y definidas, que causan sufrimiento a la mayoría de la población.

Paciente de HGPS

Pero existe además un interés claro y urgente por entender las patologías que afectan a las personas con síndromes de envejecimiento prematuro o acelerado, las denominadas progerias. Estas son enfermedades raras de base genética que provocan un envejecimiento acelerado de ciertos tejidos desde la infancia, causando dramáticos efectos en las personas que la sufren y que resultan sin remedio en la muerte prematura de los pacientes, frecuentemente cuando estos aún son niños.

Un ejemplo paradigmático de lo que la investigación básica puede lograr en el campo de la biomedicina está representado por el caso del síndrome de progeria Hutchinson-Gilford (HGPS, de sus siglas en inglés). Empujada por el entusiasmo y energía de una fundación sin ánimo de lucro puesta en marcha por padres de niños con esta progeria, nos hemos movido en tan solo 10 años desde el más absoluto desconocimiento de la enfermedad hasta la identificación del defecto genético causante, el entendimiento de la biología molecular subyacente, el desarrollo de modelos animales de la enfermedad y el ensayo clínico de una terapia prometedora.

Fundación para la investigación de la progeria

La Fundación para la Investigación de la Progeria (PRF, de sus siglas en inglés) fue puesta en marcha por la pareja de doctores Leslie Gordon y Scott Berns, tras enfrentarse en 1998 al diagnóstico de HGPS de su hijo Sam, entonces de 22 meses. La absoluta falta de información relativa a la enfermedad, así como la carencia de algún tipo de tratamiento o investigación científica orientada a descubrir las causas del síndrome y una potencial cura, llevaron a estos doctores junto con su familia y amigos a fundar la PRF con el objetivo de promover el conocimiento de la enfermedad, así como a recaudar fondos destinados a proyectos de investigación que identificasen la causa del mismo.

Estructura 3D de la lamin A

El primero de sus objetivos culminó en el 2003 con la publicación simultánea de dos artículos, uno en Science y otro en la revista Nature en los que se describía la identificación de mutaciones en el gen LMNA, que codifica la proteína lamin A, como causantes de la enfermedad. El primer trabajo fue dirigido por Nicolas Lévy del INSERM de Marsella en Francia, y el segundo estuvo liderado por el famoso científico Francis Collins, padre (y director hasta el 2008) del proyecto Genoma Humano. En este último participó también Leslie Gordon, la madre de Sam y fundadora de la fundación PRF.

La investigación básica en cultivo celular demostró que la proteína lamin A se sintetiza como un precursor, pre-lamin A, que sufre un proceso de maduración hasta alcanzar su forma definitiva funcional. Este procesamiento implica un paso de modificación denominado farnesilación, por el cual se añade un grupo farnesilo al extremo de la proteína que la permite anclarse a la membrana nuclear, para posteriormente sufrir un corte proteolítico que libera la forma madura. En el caso de los pacientes de HGPS, las secuencias que deberían servir para realizar el corte y liberación de la proteína madura están ausentes y por tanto se acumula la forma precursora, frecuentemente denominada progerina, anclada a la membrana.

Esquema del procesamiento normal (izq) y defectuoso (derecha) de la pre-lamin A

El papel de lamin A está relacionado con el mantenimiento de la arquitectura del núcleo, que se ha demostrado esencial para el correcto funcionamiento del centro de operaciones de la célula que es el núcleo, donde reside el genoma y se realizan procesos clave para la vida. Los investigadores observaron que es la acumulación de esta progerina, o forma inmadura de lamin A, anclada a la membrana nuclear la causante de toxicidad y responsable de la desorganización de la lámina nuclear en las células de pacientes HGPS.

Aspecto del núcleo celular normal (izq), de HGPS (centro) y de HGPS tras tratamiento con FTIs (der)

Más allá de los estudios con cultivos celulares, los investigadores consiguieron reproducir la enfermedad usando modelos animales modificados genéticamente en los que se sustituyó la secuencia codificante de lamin A (el gen LMNA) normal por una idéntica a la que portan los enfermos de HGPS con las mutaciones que impiden el correcto procesamiento de la lamin A. Al igual que ocurre con los enfermos de HGPS, los ratones así modificados nacen sanos, pero inmediatamente comienzan a manifestar los mismos síntomas que se observan en humanos.

Los primeros síntomas de las personas que nacen con HGPS son problemas de piel que se van agravando conforme los pacientes avanzan en la infancia, cuando comienzan también a desarrollar alopecia, crecimiento retrasado, osteoporosis, arterioesclerosis y problemas vasculares que son la causa fundamental de mortalidad de los pacientes antes de los 13 años.

El investigador Carlos López-Otín

Otro modelo animal, al cual podríamos decir se llegó de manera un tanto fortuita, es el ratón deficiente en la proteasa Zmpste24, generado por el grupo que dirige el doctor Carlos López-Otín en la Universidad de Oviedo. Cuando se obtuvo este ratón y se inició su estudio, los investigadores quedaron sorprendidos al observar que, pese a nacer sanos, rápidamente comenzaban a desarrollar síntomas idénticos a los de los pacientes de HGPS. El análisis de la proteína lamin A reveló el mismo tipo de acumulación de progerina, la forma no procesada de lamin A, el mismo defecto que se observa en los pacientes de HGPS. Esto llevó a los investigadores a identificar la proteasa, la “tijera molecular”, responsable del procesamiento normal de pre-lamin A, que no es otra que esta Zmpste24. De este modo no sólo hemos conocido más detalles del proceso normal de maduración de la pre-lamin A, si no que disponemos de un nuevo modelo animal en el que estudiar el desarrollo de la enfermedad y en el que ensayar potenciales terapias para su tratamiento.

En este sentido, de nuevo el caso de HGPS es un buen ejemplo del gran valor de la investigación básica. Desde hacía tiempo teníamos a nuestra disposición inhibidores sintéticos del proceso de farnesilación, puesto que los laboratorios farmacéuticos anduvieron muy interesados en el desarrollo de este tipo de compuestos para su uso contra el cáncer. Uno de los oncogenes más frecuentemente alterados en cáncer humano es Ras, cuya proteína también sufre este tipo de modificación, lo que le permite anclarse a la membrana plasmática de la célula, desde donde emite las señales que permiten a las células cancerígenas proliferar. Diversas compañías farmacéuticas habían desarrollados compuestos inhibidores de las farnesil-transferasas (FTIs), las enzimas que realizan la modificación de farnesilación, y varios investigadores decidieron probar el efecto de estos FTIs en cultivos celulares y en los modelos animales de HGPS. El resultado fue muy prometedor, consiguiendo al menos retrasar muy significativamente el desarrollo de la enfermedad.

Lonafarnib, el FTI usado en los ensayos clínicos para la HGPS

Esto llevó a la fundación de enfermos de progeria, PRF, a plantear la posibilidad de realizar un ensayo clínico con garantías que permitiese estudiar la seguridad y efectividad de un tratamiento basado en FTIs de los niños con HGPS. Gracias al dinero recaudado por la PRF, un primer ensayo con 28 niños procedentes de 16 países distintos de todo el mundo se inició en Mayo del 2007 y concluyó en Diciembre del 2009, con los resultados definitivos del estudio pendientes de publicarse durante este 2010. El estudio ha sido dirigido por el doctor Mark Kieran, oncólogo pediátrico del Dana-Farber Cancer Institute y el Hospital Infantil de Boston, en Massachusets, Estados Unidos y ha permitido a estas 28 familias volar y alojarse en Boston con sus hijos cada cuatro meses durante los dos años de duración del estudio, para someterse a seguimiento médico y al tratamiento con Lonafarnib, el FTI utilizado.

Mark Kieran, director del ensayo clínico para niños con HGPS

Mientras se estaba realizando este estudio, nuevos datos del laboratorio de Carlos López-Otín, de nuevo empleando modelos animales, pusieron de manifiesto la posibilidad de mejorar este tratamiento experimental a base de FTIs mediante la combinación con otros dos fármacos. En concreto se ha diseñado un nuevo ensayo clínico que combina el  FTI Lonafarnib, con Pravastatin, una statina comúnmente usada para reducir los niveles de colesterol, y ácido Zoledrónico, empleado como fármaco en la osteoporosis. Este ensayo comenzó coincidiendo con la conclusión del anterior estudio e incluye ahora a 45 niños de 19 países distintos, gracias a los esfuerzos de la PRF por identificar a todos los pacientes de HGPS del mundo y ofrecerles la posibilidad de participar en estos ensayos clínicos de manera gratuita.

De hecho, desde Octubre del 2009, la PRF inició una campaña denominada “Encontremos a los otros 150” (http://www.findtheother150.org) con la intención de identificar a todos los pacientes de la enfermedad del mundo. Se calcula que la frecuencia con la que se produce la HGPS es de 1 niño por cada 4-8 millones, lo que lleva a una estimación de alrededor de 200 niños que potencialmente podrían tener la enfermedad. De los 54 conocidos por la fundación al inicio de la campaña hemos pasado ya a 68, tan sólo 10 meses desde su inicio.

Volviendo al inicio de esta entrada, creo que resulta evidente que buscar terapias que permitan paliar o incluso revertir estas enfermedades no será visto como un desprecio hacia las personas que sufren estas enfermedades. Del mismo modo, y más allá de los delirios con mayor o menor base científica de los promotores de la búsqueda de una teórica inmortalidad, profundizar en las causas del envejecimiento que derivan en enfermedades asociadas al proceso no tiene porqué ser interpretado como un desprecio hacia los ancianos, si no como un esfuerzo por mejorar la salud y el bienestar de los mismos.

Efecto del IGF-1 en modelos de ratón con progeria

Así, una de las áreas actuales de investigación de la lamin A trata de establecer si la acumulación de la forma no procesada, progerina, durante el envejecimiento normal está detrás de algunas de las enfermedades asociadas al envejecimiento que son comunes a las que de manera acelerada se manifiestan en los enfermos de HGPS. Los primeros indicios apuntan a que así podría ser en las patologías vasculares humanas asociadas a la edad. Del mismo modo, la investigación en envejecimiento apunta a la importancia de los niveles del factor de crecimiento insulínico (IGF-1) y, muy recientemente, el grupo de Carlos López-Otín ha demostrado que aportar IGF-1 a los ratones deficientes en Zmpste24 y que manifiestan síntomas muy similares a los de los enfermos de HGPS, mejora su supervivencia.

Por último, y en un giro insospechado, algo muy habitual en la investigación científica, la acumulación de progerina parece ser la responsable de algunas de las patologías desarrolladas como efectos secundarios derivados de la terapia antirretroviral contra el virus del SIDA. Esta terapia está basada, entre otras cosas, en la administración de inhibidores de la proteasa viral, crucial para la correcta maduración de proteínas del virus. Sin embargo, parece que la administración prolongada de estos compuestos termina también por bloquear la actividad celular de Zmpste24, la encargada del correcto procesamiento de la pre-lamin A, provocando como efecto indeseado su acumulación y la aparición de un envejecimiento acelerado del sistema cardiovascular de los portadores del VIH bajo tratamiento. Como derivación de la investigación con los pacientes de HGPS, resulta prometedor plantear una posible terapia con FTIs que disminuya la presencia de progerina asociada a la membrana nuclear y palie los efectos secundarios de la terapia antirretroviral.

Los caminos para dar con terapias efectivas se basan en investigaciones con cultivos celulares y modelos animales, se apoyan en conocimientos arrancados en el laboratorio paso a paso, o a partir de hallazgos adquiridos quizás con otras perspectivas en mente y por otros investigadores tiempo atrás, y establecen definitivamente su valor superando la prueba del ensayo clínico bien controlado. Creo que si algo podemos concluir de esta historia es que la investigación básica es fundamental para encontrar curas eficaces a enfermedades dramáticas.

Para encontrar más información:

– La página de la “Progeria Research Foundation”: http://www.progeriaresearch.org/

– Información sobre la progeria, la campaña “Encontremos a los otros 150”, los ensayos clínicos, etc, también en español: http://www.findtheother150.org/progeria-prf-in-other-languages.html

– Los dos trabajos simultáneos de identificación del gen de la progeria:
Eriksson, M., Brown, W., Gordon, L., Glynn, M., Singer, J., Scott, L., Erdos, M., Robbins, C., Moses, T., Berglund, P., Dutra, A., Pak, E., Durkin, S., Csoka, A., Boehnke, M., Glover, T., & Collins, F. (2003). Recurrent de novo point mutations in lamin A cause Hutchinson–Gilford progeria syndrome Nature, 423 (6937), 293-298 DOI: 10.1038/nature01629

De Sandre-Giovannoli, A. (2003). Lamin A Truncation in Hutchinson-Gilford Progeria Science, 300 (5628), 2055-2055 DOI: 10.1126/science.1084125

– La demostración en ratón del papel de lamin A en la progeria:
Mounkes LC, Kozlov S, Hernandez L, Sullivan T, & Stewart CL (2003). A progeroid syndrome in mice is caused by defects in A-type lamins. Nature, 423 (6937), 298-301 PMID: 12748643

– La demostración en el modelo animal de que los FTIs funcionan frente a la HGPS:
Fong, L. (2006). A Protein Farnesyltransferase Inhibitor Ameliorates Disease in a Mouse Model of Progeria Science, 311 (5767), 1621-1623 DOI: 10.1126/science.1124875

– La demostración de que la triple terapia es más efectiva que FTIs sólo:
Varela, I., Pereira, S., Ugalde, A., Navarro, C., Suárez, M., Cau, P., Cadiñanos, J., Osorio, F., Foray, N., Cobo, J., de Carlos, F., Lévy, N., Freije, J., & López-Otín, C. (2008). Combined treatment with statins and aminobisphosphonates extends longevity in a mouse model of human premature aging Nature Medicine, 14 (7), 767-772 DOI: 10.1038/nm1786

– La demostración del beneficio en modelo animal del IGF-1 frente a HGPS:
Mariño G, Ugalde AP, Fernández AF, Osorio FG, Fueyo A, Freije JM, & López-Otín C (2010). Insulin-like growth factor 1 treatment extends longevity in a mouse model of human premature aging by restoring somatotroph axis function. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 107 (37), 16268-73 PMID: 20805469

– La identificación de la conexión Zmpste24-inhibidores de proteasa del VIH como causa de efectos secundarios en la terapia antirretroviral:
Coffinier, C., Hudon, S., Farber, E., Chang, S., Hrycyna, C., Young, S., & Fong, L. (2007). From the Cover: HIV protease inhibitors block the zinc metalloproteinase ZMPSTE24 and lead to an accumulation of prelamin A in cells Proceedings of the National Academy of Sciences, 104 (33), 13432-13437 DOI: 10.1073/pnas.0704212104

– Una buena revisión actual sobre la relación entre la investigación en progerias y el envejecimiento fisiológico:
Burtner CR, & Kennedy BK (2010). Progeria syndromes and ageing: what is the connection? Nature reviews. Molecular cell biology, 11 (8), 567-78 PMID: 20651707