Una de las primeras críticas a la línea de argumentación de Sinclair parte de investigadores de prestigio como la “Dama” Linda Partridge (“Dama” por su título de Dame Commander of the Order of the British Empire) y David Gems, directora y vicedirector respectivamente del Institute for Healthy Aging (IHA) del University College de Londres. El trabajo de estos investigadores concluyó que el resveratrol prolongaba la vida de los gusanos sólo de manera marginal e independientemente de las sirtuinas, y en moscas el efecto era nulo. Estos resultados están en total contradicción con los artículos tanto de Sinclair como con los de Guarente, por lo que ambos han contestado que probablemente el trabajo realizado en Londres difiera en algún aspecto técnico, quizás relacionado con la deficiente preparación del resveratrol o algún aspecto similar. Para Partridge sin embargo, sus resultados son totalmente fiables puesto que se llevaron a cabo en dos países distintos, siguiendo al pie de la letra lo reportado anteriormente y analizando los resultados de manera ciega. Las discrepancias, asegura Partridge, pudieron surgir debido a un “sesgo subconsciente” en los laboratorios de Sinclair y Guarente.
Pero hay más. Ya en el 2005 aparecieron dos artículos en el Journal of Biological Chemistry (JBC) en los que se demostraba que el resveratrol no era capaz de activar al SIR2 de levadura y que sólo activaba SIRT1 humano cuando se ensayaba frente a un sustrato artificial unido a una sonda fluorescente; justo el tipo de sustrato usado por Sinclair en su artículo en Nature del 2003 en el que identificó al resveratrol como activador de las sirtuinas. Uno de estos artículos estaba firmado además por Kaeberlein y Kennedy, aquellos estudiantes de doctorado del laboratorio de Guarente a finales del siglo pasado que contribuyeron a definir los mecanismos de control del envejecimiento en levadura, hoy en día dirigiendo sus propios laboratorios en la Universidad de Washington en Seattle. Más recientemente, investigadores de Pfizer, farmacéutica rival de GSK, demostraron en otro artículo en JBC que los compuestos similares al resveratrol desarrollados por Sirtris y bajo el control ahora de GSK, tampoco son capaces de activar a las sirtuinas y que sólo lo hacen sobre los sustratos artificiales fluorescentes.
- Potenciales consumidores de resveratrol
Es decir, existen dudas de que el resveratrol prolongue la vida de la mosca o el gusano, y además tanto el resveratrol como los compuestos sintéticos similares desarrollados por la farmacéutica Sirtris, en realidad no activan las sirtuinas, que se supone son los genes responsables de promover la longevidad por restricción calórica. Aún así, nos quedan los resultados del resveratrol prolongando la vida de los ratones. Bueno, pero es que en realidad el artículo de Sinclair y de Cabo en Nature del 2006 que comentamos anteriormente, lo que demostraba era una prolongación del periodo de vida de ratones alimentados con una dieta ultragrasa, comparada por algún investigador, como Steve Austad, con alimentarse a base de BigMacs las 24 horas al día, los 7 días de la semana, durante años. Estos mismos investigadores, Sinclair y de Cabo, publicaron más recientemente, en el 2008 en la revista Cell Metabolism, que el resveratrol no prolonga la vida de ratones alimentados con una dieta estándar. Han leído bien, sí. Lo repetimos por si acaso: El resveratrol NO prolonga la vida de los ratones alimentados con dieta estándar, según los dos estudios publicados por David Sinclair y Rafael de Cabo en dos prestigiosas revistas. Bueno, pero ¿existen otros trabajos en los que se haya estudiado el efecto del resveratrol sobre la longevidad en ratón? Pues sí, en Febrero de este mismo año 2011, se publicaron los resultados del estudio llevado a cabo por el “Programa de Evaluación de Intervenciones” (ITP) antienvejecimiento del National Institute on Aging del NIH (NIA-NIH) en el que se compararon los efectos sobre la prolongación de la vida del resveratrol, la rapamicina (un inmunosupresor frecuentemente empleado durante transplantes de órganos), y la simvastatina (una estatina de uso común para reducir el nivel de colesterol). Este estudio no dejó lugar a la duda, el resveratrol NO prolonga la vida de los ratones. Por cierto, que la rapamicina sí lo hace y prometo desarrollar una entrada futura al respecto. ¿Han visto o leído ustedes alguna publicidad de alguna compañía que venda suplementos dietéticos con resveratrol que mencione este dato? Lo dudo, aunque seguro que sí han visto en lugar destacado afirmaciones como la de “prolonga la vida”, “activador del gen de la longevidad”, “la píldora de la inmortalidad”, y por el estilo.
¿ Podemos concluir entonces que el resveratrol es inútil ?
No seamos tan tajantes. Si eliminamos las afirmaciones que aseguran propiedades prolongadoras de la vida y que nos prometen ser capaces de alcanzar y hasta de superar los 120 años, quizás podamos fijarnos en efectos beneficiosos para la salud más modestos, pero nada desdeñables. De entre estos, la protección frente al denominado “síndrome metabólico” parecen ser de las que cuentan con mejores perspectivas. No en vano, los resultados con resveratrol en ratón apuntan a una protección frente a una dieta rica en grasas y ratones modificados genéticamente para portar copias extra del gen SIRT1, pese a no vivir más tiempo (de nuevo reafirmando el concepto de NO prolongación de la vida) sí se muestran más protegidos frente a los efectos de una dieta rica en grasas. Al mismo tiempo, una de las potenciales aplicaciones del resveratrol en las que se tiene depositada más esperanza es frente a la diabetes. De todos modos, no se conocen aún resultados que permitan lanzar las campanas al vuelo, ni mucho menos, pero se sigue trabajando en ello. Las compañías farmacéuticas serias se han lanzado a estudiar los posibles efectos beneficiosos del resveratrol mediante ensayos clínicos controlados y pronto tendremos una respuesta más precisa de lo que podemos esperar del resveratrol.
Otro de los grandes intereses en el resveratrol consiste en su teórica actividad anticancerígena. Son muchos los que han apostado por una posible actividad anti-tumoral del resveratrol, basándose en ensayos en cultivo con células tumorales, y hasta en experimentos en ratón. Pese a que las evidencias son aún muy débiles, GSK se lanzó a realizar un ensayo clínico en pacientes de mieloma múltiple que tuvo que ser suspendido (ver la entrada anterior «Suspendido un ensayo clínico con resveratrol« y su «actualización«) debido a los graves efectos secundarios sufridos por los pacientes que recibían el SRT501 (el análogo sintético del resveratrol). Por tanto, en este momento no existe ninguna evidencia sólida que permita pensar que el resveratrol es anti-tumoral, y sólo existen datos fragmentados, inconexos y no concluyentes de una capacidad protectora frente al cáncer. Algo por cierto que también existe apuntando a una posible actividad pro-tumoral del resveratrol. Por supuesto esto no ha sido impedimento para que las compañías que venden resveratrol como producto “natural” lo hagan bajo promesas infundadas de actividad anticancerígena.
Estamos por tanto frente a una molécula compleja, con efectos beneficiosos para la salud desconocidos, “sucio” como fármaco puesto que no se sabe con certeza su modo de acción y su actividad, con una base científica discutible y cuestionada, y de la que carecemos de datos suficientes para establecer su potencial actividad beneficiosa o perjudicial. El propio Rafael de Cabo ha dicho con respecto al resveratrol:
“I don’t think it’s a reasonable thing for people to start consuming these compounds without more information”.
“No creo que sea una cosa razonable que la gente empiece a consumir estos compuestos sin más información”.
Para ver las entradas anteriores de esta serie dedicada al resveratrol, ir:
aquí (entrada número 3)
aquí (entrada número 2)
aquí (entrada número 1)
Fuente de la Eterna Juventud 
El caso de la rapamicina es muy interesante, en ratones la longevidad aumenta entorno a un 10%. Estaría bien saber como resulta la cosa en humanos una vez que se reduzcan (o se traten) los efectos secundarios, especialmente los relacionados con el sistema inmune.
Muchas gracias por el comentario Sergio.
Sin duda el efecto sobre la longevidad de la rapamicina es muy interesante. Además, se ha repetido en varios estudios independientes y con los máximos controles y garantías, como es por ejemplo el usar ratones de origen genético diverso y en instalaciones distintas. Sorprende también que el efecto prolongador de la vida de la rapamicina se obtuvo para ratones tratados «tarde», a los 20-22 meses de edad, o «pronto», 9 meses de edad. Y que además de aumentar la supervivencia media, también se aumentó la máxima.
Ahora bien, trasladar estos resultados a humano, en mi modesta opinión, va a resultar al menos complicado. Una ventaja es que la rapamicina es un fármaco que ya conocemos y usamos. Pero de ahí parte también su desventaja, lo usamos como inmunosupresor, y no parece una opción muy recomendable someterse a inmunosupresión constante en aras de intentar prolongar la longevidad. Existen datos clínicos sobre la acción perjudicial que puede resultar del uso de la rapamicina, como para generalizar su uso en población sana.
Un saludo!
Manuel
Estoy de acuerdo. La inmunosupresión es el talón de Aquiles para la longevidad en humanos. Como decía su uso sólo podría pasar por una previa solución de dicho problema.Puede que no sea posible, el tiempo lo dirá pero puedo imaginarme un tratamiento que combine Rapamicina con un activador del sistema inmune (Por ejemplo proliferación de células T) que aplaque esos efectos.
Bueno Sergio, yo creo que el talón de Aquiles de cualquier procedimiento que busque prolongar la longevidad es lidiar con el desarrollo de cáncer que puede venir derivado. La relación entre cáncer y envejecimiento es tan estrecha, que probablemente cualquier intento por deshabilitar el proceso de envejecimiento sea a costa de incrementar la susceptibilidad al cáncer.
De hecho, algo así se ha ensayó ya generando ratones muy longevos gracias al incremento de la actividad telomerasa en ratones más resistentes al cáncer gracias a portar copias extra de supresores de tumores. Pero esa es otra historia.
En el caso concreto de la rapamicina, existen miedos fundados a causar una inmunosupresión que derive en desarrollo tumoral. Veo difícil solventar eso.
Sergio, de todo lo que he leído me ha quedado claro que de momento no hay nada probado en torno al resveratrol. Al menos creo haber entendido que la restricción calórica funciona. Si así fuera, ¿se conoce alguna explicación que justifique este fenómeno y por qué razón, si es un mecanismo beneficioso para el individuo, no funciona también en tiempos de abundancia? O es que la abundancia produce inevitablemente, como efecto secundario, la reducción de la esperanza de vida?
Saludos cordiales.
Sí que hay probadas muchas cosas en torno al resveratrol. Por ejemplo, que no prolonga la vida en mamíferos como el ratón. De eso no hay duda.
Nadie ha dicho que la restricción calórica no funcione en tiempos de abundacia, sólo que quizás los beneficios sean tan marginales que no compense arriesgarse a someterse a algo tan estricto y complicado.
Desde luego la «abundancia», como la denominas, no reduce la esperanza de vida; más bien al contrario, si no compara las esperanzas de vida media de países con distinto nivel de desarrollo económico.
Un saludo,
Manuel
Tal vez no me he explicado bien. Por lo que he leido, si se cogen dos ratones iguales y uno se alimenta abundantemente y al otro se le somete a una dieta estricta, vive más tiempo y tiene mejor salud el ratón sometido a restricciones.
Claro que esto podría interpretarse como un acortamiento de la vida del ratón bien alimentado y no de un alargamiento de la del sometido a restricción calorica.
Lo que te preguntaba es si existe consenso en la comunidad cientifica sobre la teoria de que una dieta hipocalorica es mejor que cualquier otra dieta alternativa. O dicho de otro modo: en condiciones controladas, ¿comer menos dispara algún mecanismo interno que favorece la salud y la longevidad?
En los reportajes sobre la longevidad siempre sale el típico personaje que se somete a una dieta estricta con vistas a prolongar su vida y su salud. ¿están perdiendo el tiempo?
Yo he oido esta teoria muchas veces y me gustaría conocer tu opinión.
Saludos cordiales.
Bueno, parece que el consenso es que la dieta baja en calorías es la intervención anti-envejecimiento más efectiva en los diversos organismos en los que se ha probado en condiciones controladas. Aún así, hay matices y ciertas discrepancias, fundamentalmente del tipo que mencionas. ¿No estaremos viendo que en realidad las condiciones consideradas «normales» de alimentación, con acceso ilimitado a comida, no son saludables? De hecho, un animal en la naturaleza (y nosotros no hace tanto lo fuimos) se ve obligado a comer esporádicamente, cuando consigue alimento. Se especula con la existencia de un «programa» que se activa en condiciones de escasez de alimento que favorece la longevidad. Quizás porque ralentice todo nuestro metabolismo o por otro motivo.
En cualquier caso, como te decía en otra contestación, desconocemos en gran medida cómo funciona el proceso y en qué medida lo hace con nosotros. Demasiado desconocimiento como para someterse a una tiranía enorme (y muy arriesgada) como la que supone una dieta hipocalórica estricta, para intentar obtener un beneficio potencial no muy claro.
Tomo buena nota. Sin duda, tal como están las cosas, no sería recomendable someterse a una dieta que podría producir efectos colaterales indeseables (osteoporosis, por ejemplo) y además resulta muy incomoda, pero el hecho de que exista (o pueda existir) el efecto «restricción calorica» deja abierta una puerta muy prometedora para la investigación antienvejecimiento.
Gracias por la aclaración y saludos.
Enhorabuena por el blog.
Siempre me han interesado estos temas y me fascina este gran enigma de la longevidad.
Veo que estas muy puesto en el tema y eso me da confianza en lo que voy leyendo y aprendiendo (cosa que no puedo decir de otras Web).
Me as aclarado muchas dudas y el experimento que pensaba llevar a cabo con una cepa de ratones que me han nacido la descarto.
Seguiré leyendo mas de tus publicaciones porque como te digo me fascina este mundo. De hecho llevo un estilo de vida muy saludable, porque si que creo que en un futuro no muy lejano se podrá alargar la vida máxima y de momento la mejor medicina disponible es un estilo de vida saludable en espera del próximo paso que esta por venir…pero no vamos mal encaminados.
Estoy convencido de que llegara, en 20 años, o en 200, pero llegara. (Esperemos que sea en 20 o 40).
Un saludo y felicidades por tu trabajo.
interesante exposicion ,graciaqs por ndesarrllar estos temas que son de mucho interes general ,por lo pronto yo seguire tomando vino tinto gracias