A lo largo de la historia de la humanidad, desde la Grecia clásica hasta nuestros días, nos hemos preguntado en muchas ocasiones “¿qué causa el envejecimiento?”. La respuesta más intuitiva a esta pregunta que viene a la cabeza de cualquiera es: “el desgaste propio de la vida”. Hoy en día, este “desgaste” es interpretado en términos moleculares como una acumulación progresiva de daño en la molécula esencial de la vida, el ADN, con la edad.
Esta teoría del envejecimiento por acumulación de daño en el ADN propone que nuestras células están expuestas a distintas fuentes generadoras de mutaciones, roturas, etc, que afectan especialmente a las moléculas de ADN. El origen de estas fuentes de daño puede ser externo, más o menos evitable, como es la exposición a los rayos UV; o interno, producido por metabolitos secundarios derivados de procesos vitales, como la obtención de energía en las mitocondrias (que producen radicales libres de oxígeno) o la replicación del ADN (la copia del material genético no está exenta de errores). Dada la crucial importancia de la integridad del ADN (no en vano es la portadora, de generación en generación, de la información básica de cómo “hacernos” y cómo mantenernos) existe toda una maquinaria dedicada al mantenimiento y reparación del ADN.
Pese a ello, durante el envejecimiento la cantidad de defectos acumulados es tan grande que la viabilidad y supervivencia de las células que componen los tejidos se ve seriamente comprometida. Si además el daño afecta a células clave, como son las células madre adultas de un tejido, las responsables del mantenimiento y regeneración del mismo, los tejidos sucumbirán por la pérdida de capacidad de regeneración que asegure el correcto reemplazo de las células que lo componen. Sería como contar con un servicio de mantenimiento de un gran edificio de oficinas que, a la larga, no pueda mantener la funcionalidad del edificio a base de seguir cambiando bombillas fundidas, parcheando el sistema de ventilación y taponando goteras. Tarde o temprano el edificio terminará por hacerse inmanejable y habrá que plantearse tirarlo abajo y dejar que nuevas estructuras ocupen el solar existente.
Además de haberse verificado mayores niveles de daño en el ADN en tejidos viejos de ratón, mono o humanos, frente a los correspondiente tejidos jóvenes, existe una serie de síndromes de envejecimiento prematuro derivados de defectos en genes que forman parte del departamento de mantenimiento. Así por ejemplo, el síndrome de Werner, uno de estos síndromes de envejecimiento prematuro, está causado por mutaciones en el gen RECQL2, una helicasa, es decir, una enzima que desenrolla el ADN y que es un importante componente de la maquinaria de reparación.
Defectos en componentes de esta maquinaria: en proteínas encargadas de “sentir” el daño, las que lo señalizan, las responsables de detener los procesos vitales de la célula para impedir mayores daños y dar paso a las enzimas de reparación, las que abren, separan, o corrigen el ADN; cualquier carencia en este sistema, resultará en una mayor acumulación de lesiones en el ADN. Los modelos animales en los que se han manipulado genéticamente estas funciones confirman además la conexión entre acumulación de errores en el ADN y envejecimiento. Siguiendo con la analogía, si se dan de baja miembros del servicio de mantenimiento, la integridad del edificio se resentirá y sufrirá un mayor deterioro. Aunque hasta el momento, siempre se había establecido esta relación en el organismo adulto, y como resultado del paso del tiempo o de procesos patológicos. Sin embargo, una nueva y provocativa teoría ha sido puesta de relieve por un modelo animal de la enfermedad de Seckel, un síndrome humano de envejecimiento prematuro caracterizado por retraso en el crecimiento, microcefalia con retraso mental y una apariencia facial muy peculiar que recuerda a la cabeza de los pájaros.
El síndrome de Seckel está causado por mutaciones en el gen que codifica la proteína “relacionada con ataxia-telangiectasia y RAD3” (ATR), un nombre ciertamente poco atractivo. ATR es pariente de otra proteína denominada “mutada en ataxia-telangiectasia” (ATM), y ambas son enzimas (del tipo kinasa en concreto, es decir con capacidad de modificar otras proteínas mediante fosforilación) esenciales en iniciar la señalización del daño en el ADN. Como resultado de la acción de ambas kinasas, las células detienen su proliferación y la maquinaria de reparación se pone manos a la obra hasta reparar los cromosomas por completo.
En el 2003, se identificó por primera vez una mutación en pacientes de Seckel que causaba una variante del gen ATR “hipomórfica”, es decir, una mutación que permite la expresión del producto codificado por el gen, pero a un nivel muy reducido. La mutación “hipomórfica” en ATR descrita en Seckel afecta al splicing del gen ATR. Para los que hayan olvidado las lecciones de Biología, los genes eucariotas sufren un copia/pega según son transcritos de ADN a ARNm, de manera que ciertas regiones del gen son eliminadas (intrones) y sólo permanecen en la molécula de ARNm que será traducida a proteína las regiones codificantes del gen (exones). Los pacientes de Seckel no hacen bien este copia/pega en la región que transcurre desde el exón 8 al 10 del gen ATR, lo que resulta en un ARNm poco estable que tiende a degradarse. A menor ARNm, menor cantidad de proteína ATR y con ello, menor función.
Una de las herramientas experimentales más poderosas a disposición de los biólogos moleculares es la posibilidad de manipular el genoma del ratón para eliminar o añadir genes puntuales y observar sus efectos. Sin embargo, la función de ATR no había podido ser correctamente evaluada en animales modificados genéticamente porque la deficiencia en este gen es letal embrionaria (es decir, no llegan a nacer porque los embriones no son viables).
Por todo ello, el grupo que dirige Oscar Fernández-Capetillo, investigador principal del grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de Madrid, decidió plantearse la posibilidad de generar un ratón modificado genéticamente que expresase un gen ATR mutante de manera que recrease el defecto identificado en los pacientes de Seckel. El problema es que en los genes, los exones se encuentran muy conservados entre especies, puesto que son las regiones que darán lugar a productos proteicos con funciones muy similares, mientras que los intrones poseen secuencias mucho más divergentes. Para solucionar este contratiempo, los investigadores reemplazaron la región que comprende los exones 8-10 del gen ATR del ratón por su correspondiente humana, incluyendo o no la mutación que causa Seckel. El resultado son dos líneas de ratones con gen ATR “humanizado”, una con el gen tal cual se encuentra en individuos sanos, y otra portadora de la mutación Seckel.
Lo primero que hicieron los investigadores fue comprobar que la cantidad de proteína ATR producida en ratones a partir del gen mutante (al cual denominaremos ATRs/s), se encontraba muy disminuida, confirmando que el defecto funcionaba de manera idéntica a lo descrito en pacientes. Pero lo más impresionante fue comprobar que los animales ATRs/s recapitulaban todas las características clínicas descritas para los pacientes de Seckel, incluidos el envejecimiento prematuro, el retraso mental, la microcefalia y la característica cabeza con forma de pájaro.
En sí mismo, estos resultados son de enorme interés y aportan un valioso modelo experimental de un síndrome humano, además de suponer un despliegue de recursos tanto de conocimiento, como tecnológicos. Pero la mayor sorpresa vino cuando se analizaron los tejidos de estos animales y es que el resultado esperable era encontrar una enorme acumulación de daño en el ADN de las células de estos ratones, por la falta de actividad señalizadora del daño que aporta ATR. De hecho, existen otros modelos animales con deficiencias en otros componentes del sistema de reparación del daño en el ADN que resultan también en fenotipos de envejecimiento prematuro y que muestran claramente acumulación de daño en el ADN tras el nacimiento. El análisis de los tejidos adultos de estos ratones no mostraba mayores niveles de daño en el ADN. Sin embargo, sorprendentemente, los tejidos embrionarios estaban repletos de marcas de daño en el ADN.
Cuando se analizaron los embriones de esta línea de ratones, los investigadores encontraron niveles altísimos de daño en el ADN de las células que deberían estar dividiéndose activamente en verdaderas olas de proliferación, imprescindibles para llevar a cabo correctamente los procesos de embriogénesis. La explicación que postulan estos investigadores es que es este daño producido durante el desarrollo embrionario el que condiciona la apariencia y los defectos de los animales Seckel y, entre estos defectos, el envejecimiento prematuro.
No deja de resultar chocante comprobar que procesos sufridos durante los primeros pasos del desarrollo, condicionen el final de un organismo (si entendemos que el envejecimiento es una manifestación de la llegada al final del periodo de vida de un organismo). Sin embargo, el concepto de disfunción embrionaria como causante de problemas posteriores durante la madurez del organismo no es nuevo, y ha recibido el nombre de “programación intrauterina”. Algunos ejemplos de esta “programación intrauterina” serían la diabetes tipo 2, la obesidad, la hipertensión, la disfunción cardiaca, la osteoporosis, etc.
Lo que Oscar Fernández-Capetillo y su laboratorio proponen tras este trabajo, es que el desarrollo del envejecimiento podría también estar influido por las condiciones que se den durante el desarrollo fetal en el útero. Entre otras implicaciones de este trabajo, podemos entonces preguntarnos acerca de cuáles son los defectos generados durante el desarrollo que afectan al proceso de envejecimiento en el adulto. ¿Sería posible desarrollar unas condiciones “ideales” de gestación que potencien al máximo nuestra esperanza de vida antes de nacer? Si estos defectos permanecen desde el desarrollo hasta la etapa adulta, ¿qué mecanismos son responsables de mantener esa “memoria”? Si conociésemos la naturaleza de esa “memoria”, ¿sería posible borrarla de manera específica y con ello prolongar la vida?
Como todos los grandes trabajos, las preguntas derivadas son siempre más numerosas y constituyen un reto aún más grande que las que se consiguieron contestar con la experimentación realizada.
Para ampliar información:
– El artículo original:
Murga M, Bunting S, Montaña MF, Soria R, Mulero F, Cañamero M, Lee Y, McKinnon PJ, Nussenzweig A, & Fernandez-Capetillo O (2009). A mouse model of ATR-Seckel shows embryonic replicative stress and accelerated aging. Nature Genetics, 41 (8), 891-8 PMID: 19620979
– Comentario del autor sobre las implicaciones de la investigación:
Fernandez-Capetillo, O. (2009). Intrauterine programming of ageing. EMBO reports, 11 (1), 32-36 DOI: 10.1038/embor.2009.262
– Una revisión sobre la relación entre el daño en el ADN y el envejecimiento:
Lombard DB, Chua KF, Mostoslavsky R, Franco S, Gostissa M, & Alt FW (2005). DNA repair, genome stability, and aging. Cell, 120 (4), 497-512 PMID: 15734682
Fuente de la Eterna Juventud 
Se ha concedido el “Premio ED a la excelencia en la divulgación científica” a esta entrada.
¡Enhorabuena!
Alagado! Sorprendido! Agradecido, por supuesto.
estoy haciendo una dieta en vitamina e y melatonina y una dieta en bajas calorias nose si lo estoy logrando pero sume algunos años a mis dias eduardo daniel lettieri
Hola soy Liana Barrios de Venezuela quisiera saber en que puede ayudar su investigación en un embarazo programado, le explico: soy madre de un niño de 3 años con sindrome de seckel, a futuro me gustaria pensar en tener otro bebé ya que él es mi unico hijo; pero no quisiera correr el riesgo de que un proximo embarazo se presente la misma situación ya que segun bibliografias revisadas hay un 25% de probabilidades de repitencia en cada embarazo.
Por favor quisiera saber su opinión. asi como referencias de casos que ud conozca en su país me gustaria contactarlos. GRACIAS este es mi enlace http://www.facebook.com/Paulo.S.A.Molina. su opinion es importante
Hola Liana, personalmente no trabajo en el síndrome de Seckel. Esta entrada del blog que puedes leer aquí es mi comentario sobre el trabajo desarrollado por el grupo de investigación que dirige el Dr Oscar Fernández-Capetillo del CNIO en Madrid, España. Su trabajo consistió en generar un modelo de ratón modificado genéticamente que reproduce fielmente la enfermedad humana y que puede ayudar a entender mucho mejor el desarrollo de la enfermedad, así como en el futuro a investigar posibles estrategias de tratamiento efectivas.
Creo que eso no será de inmediata ayuda en tu caso. El síndrome de Seckel es una enfermedad hereditaria, es decir, se transmite genéticamente. Y lo hace de manera «autosómica recesiva». Esto quiere decir que de las dos copias de cada uno de nuestros genes, se necesitan tener las dos copias defectuosas para padecer la enfermedad. Eso solo es posible cuando la pareja es portadora de la enfermedad, es decir, cada uno de los miembros de la pareja tiene una copia defectuosa y una sana. Como los hijos heredan una copia del padre (la sana o la defectuosa) y una de la madre (sana o defectuosa), la posibilidad de portar ambas copias defectuosas es de 1:4.
La única manera de controlar el embarazo y el nacimiento de un hijo sano sería someterse a fertilización in vitro seguida de diagnóstico preimplantacional de los embriones para seleccionar embriones sanos que implantar y desarrollar durante el embarazo. Es decir, definir cómo son las copias de este gen en cada uno de los embriones generados in vitro, seleccionar aquellos que son portadores de copias sanas del gen, e implantar solo esos para su desarrollo.
Sobre la posibilidad de realizar todo este proceso de una manera viable en donde te encuentras no te puedo comentar.
Un saludo y suerte!
Manuel