Induciendo el “envejecimiento” de los tumores


Mariano Barbacid

Un artículo científico publicado en el último número de la revista Cancer Cell por el grupo que dirige Mariano Barbacid, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ofrece un excelente ejemplo de una de las nuevas vías terapéuticas que recientemente se han abierto en el tratamiento del cáncer, explotando el proceso de senescencia celular.

La estrategia consiste en inducir la senescencia celular de las células tumorales, consiguiendo así frenar de manera irreversible su proliferación. En una entrada anterior de este mismo blog tuvimos ocasión de explicar cuál es la función anti-tumoral del proceso de senescencia tumoral (ver “La senescencia celular nos protege frente al cáncer”). Desde su descripción como un proceso fisiológico de defensa natural frente a los inicios tumorales en el año 2005 (en cuatro artículos aparecidos en la revista Nature), la posibilidad de manipular esta vía como estrategia frente al crecimiento tumoral ha estado presente en la mente de muchos grupos de investigación.

Tinción de senescencia (azul) en tumor benigno de pulmón

Diversos laboratorios demostraron ya anteriormente que atacar el oncogén que dirige el proceso tumoral puede resultar efectivo induciendo senescencia celular. De modo similar, reactivando genes supresores de tumores (genes que median mecanismos de defensa anti-tumoral y que frecuentemente se encuentran silenciados o eliminados en tumores) se observó la efectividad de la senescencia celular controlando la progresión tumoral.

Una tercera vía, que también ha comenzado a ser explorada, consiste en lo que se denomina “letalidad sintética”. Eliminar una actividad que no es la iniciadora del proceso tumoral, pero de la cual depende de manera crítica la célula tumoral para su proliferación o supervivencia. Idealmente además, esta actividad debería ser selectivamente imprescindible para el crecimiento tumoral y no para el de la célula normal sana.

La investigación se ha realizado en modelos de ratón

El grupo de Mariano Barbacid trabaja de manera histórica con la familia de oncogenes Ras, habiendo sido el descubridor del primer oncogén humano, H-Ras, en 1982. A su regreso a España para dirigir el CNIO, inició proyectos de investigación que pretendían recrear en modelos animales el proceso de inducción oncogénica que se da en los pacientes de cáncer tras la activación de oncogenes. Uno de dichos modelos es el ratón knockin (ratón al que se le sustituye el locus endógeno por uno modificado) que expresa una variante oncogénica de K-Ras, un oncogén que se encuentra mutado en el 25% de los adenocarcinomas de pulmón humano. Los ratones knockin de K-Ras desarrollan también tumores de pulmón y representan una oportunidad perfecta para estudiar en mayor detalle el proceso tumoral y ensayar posibles vías terapéuticas.

Una de estas estrategias de intervención terapéutica consistió en estudiar la dependencia de los tumores originados por la mutación de K-Ras, de la actividad enzimática de CDK4, una kinasa implicada en el avance del ciclo celular y, por tanto, de la proliferación. Para ello, el grupo de Barbacid cruzó estos ratones con activación de K-Ras con otros generados previamente en su laboratorio y en los que se puede inducir la eliminación específica del gen que codifica CDK4. La falta de CDK4 tiene efectos moderados. La descripción que de ellos realizó previamente el grupo de Barbacid había identificado únicamente un defecto en la producción de insulina por parte de las células beta del páncreas y esterilidad de las hembras.

Seguimiento por imagen molecular de los pulmones de los ratones

Cuando se activa K-Ras oncogénico y simultáneamente se elimina CDK4, los investigadores observaron cómo las células que portan la mutación oncogénica permanecen paradas, sin proliferar, y por tanto no dan lugar a tumores. Las células permanecen en ese estado, como congeladas, durante todo el tiempo que fueron seguidas, lo que llevó a los investigadores a plantearse la posibilidad de que se estuviese induciendo el proceso de senescencia celular, caracterizado precisamente por esa parada proliferativa irreversible. Cuando se examinaron con detalle los pulmones de estos animales, se pudo comprobar que, efectivamente, la activación de K-Ras con eliminación simultánea de CDK4 conduce a senescencia celular de manera inmediata.

Cabe destacar que la eliminación de CDK4 no causa ningún problema en las células normales del pulmón, lo cual representa, como decíamos al inicio, un excelente ejemplo de “letalidad sintética”, aprovechando la dependencia de la célula tumoral de una actividad enzimática para atacar al tumor sin dañar a las células sanas.

Los mismos principios fueron también validados empleando líneas celulares en cultivo derivadas de adenocarcinomas de pulmón humanos que portan mutaciones activadoras en el oncogén K-Ras, demostrando la relevancia de las observaciones en ratón. Más aún, empleando un inhibidor sintético específico de CDK4 y desarrollado por la empresa farmacéutica Pfizer, se consiguieron resultados similares, aunque no tan espectaculares como los observados en ratón, algo no sorprendente si tenemos en cuenta la potencia de la manipulación genética frente al efecto de un fármaco.

Imagen del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

No obstante cabe resaltar la sensata prudencia del Dr Barbacid frente a la habitual ligereza con que se trata la información científica en la prensa, cuando deja claro que “estos resultados representan tan solo una indicación de un fenómeno biológico no predecible con los conocimientos existentes, pero en ningún momento garantiza que estas observaciones puedan ser reproducidas en pacientes con adenocarcinoma de pulmón por muy sofisticado que sean los modelos murinos en los que se han llevado a cabo estas investigaciones“. No obstante, en colaboración con el Dr Manuel Hidalgo, jefe de la unidad de Investigación Clínica del mismo centro, se iniciarán próximamente ensayos clínicos con pacientes para evaluar la eficacia de esta estrategia de inhibición de CDK4 en tumores de pulmón con mutación en K-Ras.

Para terminar, habría que resaltar dos aspectos importantes derivados de esta investigación. El primero, más específico, sería la efectividad en el tratamiento anti-tumoral de la inducción de senescencia celular. Este tipo de resultados son prometedores puesto que aportan toda una nueva vía de exploración de potenciales tratamientos anti-tumorales, distintos a los ya clásicos, más destinados a inducir la muerte de la célula tumoral. El segundo, más general, nos habla de la importancia de la investigación básica, como método eficaz para identificar procesos que se puedan demostrar posteriormente como relevantes en la aplicación clínica. Sin modelos animales experimentales no podríamos llegar a revelar la importancia de la “letalidad sintética” entre K-Ras oncogénico y CDK4.

Artículo original:

Puyol M, Martín A, Dubus P, Mulero F, Pizcueta P, Khan G, Guerra C, Santamaría D, & Barbacid M (2010). A synthetic lethal interaction between K-Ras oncogenes and Cdk4 unveils a therapeutic strategy for non-small cell lung carcinoma. Cancer cell, 18 (1), 63-73 PMID: 20609353

5 thoughts on “Induciendo el “envejecimiento” de los tumores

  1. Magnífico artículo, Fuente, muy bien escrito. ¡Enhorabuena!

    Barbacid tiene la obligación de ser prudente, pero a mi se me antoja un resultado espectacular. A ver la clínica si acompaña.

    Un cordial saludo.

    • Gracias César.
      Tiene la obligación de ser prudente, efectivamente, pero es tan frecuente encontrarse con investigadores que por ignorancia en el mejor de los casos, o mala fé en el peor, se dejan “querer” por los periodistas e inflan los resultados y el significado y trascendencia de los mismos, que creo que es digno de reseñar. Hay que reconocer que no siempre, o todo, es culpa de los investigadores, que sin duda los periodistas tienen mucha culpa de esto mismo. Muchas veces porque lo que vende es curar el cáncer y otras veces porque no saben discernir lo que es relevante de lo que noy hasta dónde se pueden lanzar las campanas al vuelo.

  2. Estimado Manuel, supongo que conoce la teoría o “postulados” de la médica veterinaria Coral Mateo con respecto al cáncer. Ud. tiene alguna opinión al respecto ? Muchas gracias.

    • Estimada Erika, yo no llamaría “teorías” o “postulados” a las ocurrencias de una creyente en la magia y lo suficientemente ignorante como para presidir una sociedad que defiende las propiedades curativas del agua. Por favor, no pierda usted el tiempo en tantas tonterías y si quiere ser honesta y rigurosa, enfréntese a la realidad y no se dedique a ahondar en la magia, los cuentos de hadas o la brujería. Si pese a ello decide que es mejor creer las locas ideas de aquellos personajes en los márgenes de la cordura, adelante, pero por favor, le rogaría no haga perder el tiempo a los que no lo tenemos para malgastarlo en semejantes chorradas. Un saludo!

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