Mejor artículo del 2009 en Aging Cell para un trabajo español


La revista Aging Cell, publicación de la Sociedad Anatómica de Gran Bretaña e Irlanda, elige cada año (este es sólo el segundo año que lo hacen) de entre todos los artículos publicados en su revista, cuál es considerado por su panel editorial el mejor artículo del año. Pese a contar aún con pocos años a sus espaldas, Aging Cell es ya una de las revistas de mayor reputación en el área de la investigación en biología del envejecimiento (factor de impacto 2008 = 7,8; número 1 de las publicaciones del área de Geriatría y Gerontología),

Este año, el artículo seleccionado es:

Anti-aging activity of the Ink4/Arf locus”. Ander Matheu, Antonio Maraver, Manuel Collado, Isabel Garcia-Cao, Marta Cañamero, Consuelo Borras, Juana María Flores, Peter Klatt, José Viña, y Manuel Serrano. Aging Cell. 2009 Apr;8(2):152-61. (PMID: 19239418)

Imagen del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

El trabajo fue realizado por el grupo que dirige Manuel Serrano en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid. Es continuación de un trabajo previo que describía la generación de ratones modificados genéticamente, que portan un gran fragmento genómico de ADN (utilizando cromosomas artificiales bacterianos, BACs) en el que se localiza una copia entera del locus Ink4/Arf incluidas sus secuencias reguladoras, y que fue publicado en la revista Genes and Development en el año 2004 (este artículo está accesible gratis aquí).

Este locus Ink4/Arf es una región del genoma muy interesante, pues codifica dos productos distintos a partir de la misma región de ADN, en un ejemplo de economía génica más propio de organismos evolutivamente mucho más sencillos. Además, las proteínas que codifica tienen funciones supresoras de tumores esenciales, como atestigua el hecho de que este locus se encuentre muy frecuentemente silenciado, mutado o delecionado por completo, en un enorme porcentaje de tumores humanos. Ink4 resulta en la producción de la proteína p16, que es un inhibidor del ciclo celular (un freno a la división celular), mientras Arf codifica la proteína p14Arf (en ratones conocida como p19Arf) que es un activador de p53, el gen estrella de la biología molecular, esencial en la custodia de la integridad del genoma.

Organización del locus Ink4/Arf

Pero, a parte de su más que reconocido papel antitumoral, estas proteínas p16 y Arf han sido señaladas por muchos como responsables del envejecimiento celular. Siendo concisos, ambas están involucradas en la maquinaria que establece la senescencia celular, el cese irreversible en la capacidad proliferativa de las células cuando se alcanza un cierto número de divisiones celulares conocido como el límite de Hayflick (ver entrada de este mismo blog sobre senescencia celular para más detalles). Para muchos, el acúmulo de células senescentes en los tejidos está detrás del envejecimiento del organismo, y los niveles de ambas proteínas (especialmente de p16) aumentan paulatinamente con la edad. Esto sin duda les hace unos buenos biomarcadores de envejecimiento, pero su papel como inductores del proceso es algo menos claro.

En los últimos años se han descrito además SNPs (polimorfismos de nucleótido simple que generan variaciones en cada una de las características que determinan los genes) asociadas a enfermedades relacionadas con el envejecimiento en este locus o próximas a él. La idea sería que ligeras variaciones en la secuencia de este locus están asociadas a un mayor o menor riesgo de padecer ciertas enfermedades que están ligadas al envejecimiento.

Existen también artículos de gran relevancia que apuntan a una menor capacidad de regeneración de tejidos durante el envejecimiento debido a ese acúmulo de p16 y/o Arf en las células.

Por todo ello (y muchos más datos que por tiempo y espacio no vamos a detallar ahora), en la mente de muchos científicos se estableció el concepto de que evolutivamente llegamos a un trato por el cual estamos más protegidos frente al cáncer durante nuestra juventud, antes del periodo reproductivo, gracias a la acción de estos genes supresores de tumores (como el locus Ink4/Arf, pero también para el caso de p53) que por el contrario nos producen envejecimiento más adelante. Usando un término complejo, que siempre viste mucho más, favorito de Judy Campisi, es lo que se conoce por antagonismo pleiotrópico.

Ander Matheu, primer firmante del trabajo

Sin embargo, lo que Ander Matheu y el resto de colaboradores observó cuando generaron este ratón que tiene dosis génica extra de Ink4/Arf es que los ratones están mucho más protegidos frente al cáncer (buena noticia, es posible aumentar nuestras defensas naturales antitumorales) y además, viven más y mejor. No sólo aumentó la vida media de la colonia de ratones que portaban una copia extra del gen, si no que además diversos marcadores asociados al envejecimiento, como son la coordinación motora, el crecimiento de pelo, o la acumulación de daño en el ADN, eran mejores en estos ratones. Si prescindimos de los animales que murieron de cáncer para elaborar la curva de supervivencia, aún se observa una vida media más prolongada en los ratones con copia extra de Ink4/Arf, lo que permite diferenciar el efecto antitumoral del efecto antienvejecimiento. Y si aumentamos el número de copias transgénicas a dos (un total de cuatro copias de Ink4/Arf, dos naturales y dos extra), los resultados son aún más claros y potentes.

Eso sí, con cuatro copias de Ink4/Arf la cosa ya no es tan positiva, al menos para “ellos”. Los ratones macho doble transgénicos son estériles y tienen una clara atrofia testicular. Analizando los túbulos seminíferos de estos animales se pudo observar que estaban prácticamente vacíos, sin espermatogonias (las células madre que darán lugar a los espermatozoides) y únicamente contenían células de Sertoli.

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