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Posts Tagged ‘ratones modificados genéticamente’

Jóvenes, sanos y delgados


La relación entre cáncer y envejecimiento es bien conocida desde hace décadas. Pese a los desgraciados ejemplos que podamos tener más o menos cercanos de pérdida de vidas jóvenes a causa del cáncer, es evidente que el mayor factor de riesgo para el desarrollo de una enfermedad neoplásica es la edad. La explicación más evidente a este fenómeno es que el cáncer se produce tras la acumulación de daños no resueltos convenientemente y que comprometen las funciones esenciales de nuestras células. Del mismo modo, muchos investigadores sugieren que esa acumulación de células dañadas en nuestros tejidos con el paso de los años son la base del envejecimiento.

El laboratorio que dirige Manuel Serrano, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en Madrid, intenta indagar en el funcionamiento de los genes que nos protegen frente al cáncer de manera natural, los denominados “supresores de tumores”. Estos genes codifican proteínas cuya actividad se ha demostrado esencial para prevenir el desarrollo de cáncer y se encuentran inactivados o ausentes en las células tumorales. En los últimos años, el trabajo de este grupo ha puesto de manifiesto que dichos genes supresores de tumores podrían estar actuando de un modo más general como mecanismos de defensa frente a distintos tipos de daño.

Utilizando modelos de ratón modificados genéticamente para portar copias extra de algunos de estos genes supresores de tumores (en condiciones normales un ratón, al igual que un humano, tiene solo dos copias de cada gen), el grupo de Manuel Serrano describió que es posible aumentar las defensas antitumorales, lo que abriría la posibilidad a futuras terapias preventivas, algo sin embargo aún más cercano a la especulación teórica que a una aproximación real.

Sin embargo, un dato adicional que estos modelos animales ofrecieron para sorpresa de muchos, es que reforzar estas defensas naturales anticancerígenas conlleva también una mayor protección frente al envejecimiento. Los ratones que portan copias extra de estos supresores de tumores no solo no desarrollan menos cáncer, si no que además se encuentran protegidos de los rigores del paso del tiempo, demostrando mejores parámetros de salud, coordinación motora, mejor metabolismo, etc. La interpretación que se dio a esta observación, repetida usando varios modelos animales distintos, es que estos genes podrían representar unas defensas naturales frente a diversos tipos de daño y, como ya hemos comentado al principio, el cáncer y el envejecimiento tienen una base común en la acumulación de células dañadas que no han sido reparadas adecuadamente, por lo que aumentar las defensas parece un método eficaz frente a ese daño.

Continuando con esta línea de trabajo, el grupo de Manuel Serrano se preguntó si estas observaciones serían también extensibles a un nuevo gen supresor de tumores más, el gen PTEN. Ana Ortega, una joven estudiante de doctorado del laboratorio, comenzó hace ahora cinco años la tarea de desarrollar un ratón que portase copias extra de este gen como parte de su tesis doctoral.

Confirmando las observaciones realizadas con otros modelos animales anteriores, Ana encontró que sus ratones estaban más protegidos frente al cáncer y, de nuevo, eran también más longevos. Pero además, y para su sorpresa, estos ratones presentaban otra característica destacable. Los ratones eran sorprendentemente más delgados (un 28% de media) pese a comer igual, o incluso más que los ratones de referencia no modificados. Además de controlar mejor el peso, los ratones con copias extra de PTEN mostraban también una mayor sensibilidad a la insulina, lo que está directamente relacionado con una mayor protección frente a la diabetes, y si eran alimentados con una dieta rica en grasas, sus hígados soportaban mucho mejor el exceso.

Cuando Ana se puso a buscar cuál era la causa de esta mayor protección metabólica que permitía a los animales comer sin engordar, la respuesta la halló en el tejido de más reciente descripción para los humanos y el que mayor atención está recibiendo en los últimos años en la investigación de la obesidad, la grasa parda. Este tipo de tejido graso permite quemar la energía de manera desacoplada a la producción de energía. Es un tejido esencial en los animales que hibernan y en los bebés humanos, permitiendo la generación de calor. Si quieres saber más sobre la grasa parda, te recomiendo que leas esta entrada del excelente blog animalia del amazing Juan Ignacio Pérez, o esta entrada previa en este mismo blog.

Los ratones con más PTEN son capaces de activar la grasa parda, poniéndola en marcha para que quemen la energía procedente de la dieta incluso cuando esta es rica en grasas. Esto es lo que les permite estar más protegidos frente a la obesidad, la diabetes y el conocido como síndrome metabólico.

Bioquímicamente, la actividad más reconocida de PTEN es la de actuar como enzima fosfatasa, oponiéndose a la ruta de señalización que gobierna otra enzima llamada PI3K. Para demostrar que esa vía es también la responsable de los efectos descritos en estos animales con más copias de PTEN, Ana administró un compuesto experimental desarrollado en el CNIO capaz de inhibir la enzima PI3K a ratones normales. Del mismo modo que los ratones modificados genéticamente con más PTEN, los ratones tratados con inhibidor de PI3K mostraron también una mayor capacidad de activar la grasa parda, demostrando con ello que esa es la vía alterada responsable del efecto observado.

Podríamos, por tanto, estar ante una primera demostración de que es posible activar la grasa parda mediante un compuesto sintético que nos permita quemar los excesos de nutrientes, nos proteja de la obesidad y la diabetes, y quizás al mismo tiempo suponga una barrera frente al desarrollo tumoral y contribuya a alargar nuestro periodo de vida saludable. Vamos, una joya para cualquier farmacéutica. Pero para ello, aún quedan muchos pasos que dar, pero este es sin duda un salto hacia adelante.

Por tanto, tenemos en PTEN un nuevo ejemplo de la acción protectora de los denominados hasta ahora (quizás haya que considerar ampliar su nombre) genes supresores de tumores. No solo protegen frente al desarrollo del cáncer, si no que además aumentan la longevidad y actúan frente a la obesidad y enfermedades asociadas a esta.

Si la evolución ha seleccionado genes con una actividad protectora tan eficiente y valiosa, ¿por qué terminamos desarrollando cáncer, envejeciendo, y engordando y con diabetes? Todo parece indicar que mientras somos jóvenes estamos protegidos por la acción de este tipo de genes, pero el paso del tiempo parece desactivar estas defensas o, al menos, las hace incapaces de solventar la acumulación de daño experimentada con los años. A fin de cuentas, a la evolución le da lo mismo un organismo desechable que ya ha superado la edad reproductiva.

Artículo original:

Ortega-Molina, A., Efeyan, A., Lopez-Guadamillas, E., Muñoz-Martin, M., Gómez-López, G., Cañamero, M., Mulero, F., Pastor, J., Martinez, S., Romanos, E., Mar Gonzalez-Barroso, M., Rial, E., Valverde, A., Bischoff, J., & Serrano, M. (2012). Pten Positively Regulates Brown Adipose Function, Energy Expenditure, and Longevity Cell Metabolism, 15 (3), 382-394 DOI: 10.1016/j.cmet.2012.02.001

Mejor artículo del 2009 en Aging Cell para un trabajo español


La revista Aging Cell, publicación de la Sociedad Anatómica de Gran Bretaña e Irlanda, elige cada año (este es sólo el segundo año que lo hacen) de entre todos los artículos publicados en su revista, cuál es considerado por su panel editorial el mejor artículo del año. Pese a contar aún con pocos años a sus espaldas, Aging Cell es ya una de las revistas de mayor reputación en el área de la investigación en biología del envejecimiento (factor de impacto 2008 = 7,8; número 1 de las publicaciones del área de Geriatría y Gerontología),

Este año, el artículo seleccionado es:

Anti-aging activity of the Ink4/Arf locus”. Ander Matheu, Antonio Maraver, Manuel Collado, Isabel Garcia-Cao, Marta Cañamero, Consuelo Borras, Juana María Flores, Peter Klatt, José Viña, y Manuel Serrano. Aging Cell. 2009 Apr;8(2):152-61. (PMID: 19239418)

Imagen del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

El trabajo fue realizado por el grupo que dirige Manuel Serrano en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid. Es continuación de un trabajo previo que describía la generación de ratones modificados genéticamente, que portan un gran fragmento genómico de ADN (utilizando cromosomas artificiales bacterianos, BACs) en el que se localiza una copia entera del locus Ink4/Arf incluidas sus secuencias reguladoras, y que fue publicado en la revista Genes and Development en el año 2004 (este artículo está accesible gratis aquí).

Este locus Ink4/Arf es una región del genoma muy interesante, pues codifica dos productos distintos a partir de la misma región de ADN, en un ejemplo de economía génica más propio de organismos evolutivamente mucho más sencillos. Además, las proteínas que codifica tienen funciones supresoras de tumores esenciales, como atestigua el hecho de que este locus se encuentre muy frecuentemente silenciado, mutado o delecionado por completo, en un enorme porcentaje de tumores humanos. Ink4 resulta en la producción de la proteína p16, que es un inhibidor del ciclo celular (un freno a la división celular), mientras Arf codifica la proteína p14Arf (en ratones conocida como p19Arf) que es un activador de p53, el gen estrella de la biología molecular, esencial en la custodia de la integridad del genoma.

Organización del locus Ink4/Arf

Pero, a parte de su más que reconocido papel antitumoral, estas proteínas p16 y Arf han sido señaladas por muchos como responsables del envejecimiento celular. Siendo concisos, ambas están involucradas en la maquinaria que establece la senescencia celular, el cese irreversible en la capacidad proliferativa de las células cuando se alcanza un cierto número de divisiones celulares conocido como el límite de Hayflick (ver entrada de este mismo blog sobre senescencia celular para más detalles). Para muchos, el acúmulo de células senescentes en los tejidos está detrás del envejecimiento del organismo, y los niveles de ambas proteínas (especialmente de p16) aumentan paulatinamente con la edad. Esto sin duda les hace unos buenos biomarcadores de envejecimiento, pero su papel como inductores del proceso es algo menos claro.

En los últimos años se han descrito además SNPs (polimorfismos de nucleótido simple que generan variaciones en cada una de las características que determinan los genes) asociadas a enfermedades relacionadas con el envejecimiento en este locus o próximas a él. La idea sería que ligeras variaciones en la secuencia de este locus están asociadas a un mayor o menor riesgo de padecer ciertas enfermedades que están ligadas al envejecimiento.

Existen también artículos de gran relevancia que apuntan a una menor capacidad de regeneración de tejidos durante el envejecimiento debido a ese acúmulo de p16 y/o Arf en las células.

Por todo ello (y muchos más datos que por tiempo y espacio no vamos a detallar ahora), en la mente de muchos científicos se estableció el concepto de que evolutivamente llegamos a un trato por el cual estamos más protegidos frente al cáncer durante nuestra juventud, antes del periodo reproductivo, gracias a la acción de estos genes supresores de tumores (como el locus Ink4/Arf, pero también para el caso de p53) que por el contrario nos producen envejecimiento más adelante. Usando un término complejo, que siempre viste mucho más, favorito de Judy Campisi, es lo que se conoce por antagonismo pleiotrópico.

Ander Matheu, primer firmante del trabajo

Sin embargo, lo que Ander Matheu y el resto de colaboradores observó cuando generaron este ratón que tiene dosis génica extra de Ink4/Arf es que los ratones están mucho más protegidos frente al cáncer (buena noticia, es posible aumentar nuestras defensas naturales antitumorales) y además, viven más y mejor. No sólo aumentó la vida media de la colonia de ratones que portaban una copia extra del gen, si no que además diversos marcadores asociados al envejecimiento, como son la coordinación motora, el crecimiento de pelo, o la acumulación de daño en el ADN, eran mejores en estos ratones. Si prescindimos de los animales que murieron de cáncer para elaborar la curva de supervivencia, aún se observa una vida media más prolongada en los ratones con copia extra de Ink4/Arf, lo que permite diferenciar el efecto antitumoral del efecto antienvejecimiento. Y si aumentamos el número de copias transgénicas a dos (un total de cuatro copias de Ink4/Arf, dos naturales y dos extra), los resultados son aún más claros y potentes.

Eso sí, con cuatro copias de Ink4/Arf la cosa ya no es tan positiva, al menos para “ellos”. Los ratones macho doble transgénicos son estériles y tienen una clara atrofia testicular. Analizando los túbulos seminíferos de estos animales se pudo observar que estaban prácticamente vacíos, sin espermatogonias (las células madre que darán lugar a los espermatozoides) y únicamente contenían células de Sertoli.

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