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Jóvenes, sanos y delgados – extra


Hace una semana se publicó un artículo en la revista Cell Metabolism cuyos principales hallazgos recogimos aquí en una entrada que era copia de la publicada originalmente en amazings.es antes. En aquella entrada quedó algún asunto por comentar más detenidamente y surgieron además algunas preguntas interesantes. Intentaré ir sobre algunas de ellas en esta nueva entrada.

La indicación anti-tumoral de los compuestos inhibidores de PI3K es bien conocida desde hace años porque PI3K está considerado un gen clave en el desarrollo de diversos tipos de tumores. Algunas compañías farmacéuticas comenzaron hace años a producir estos inhibidores y a ensayarlos en humanos, y en la actualidad alguno de ellos está ya avanzado en ensayos clínicos de fase III, por ejemplo para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.

El compuesto inhibidor del CNIO, por tanto, carece de interés en este sentido porque está a años luz de los ya desarrollados. Sin embargo, su posible uso en obesidad no había sido nunca considerado (ni registrado), puesto que el “dogma” previo venía a decir que la ruta regulada por PI3K era favorecedora de la diabetes. Esta visión deriva de multitud de ensayos fragmentados y limitados a sistemas que emplearon cultivos celulares u organismos simples. De ahí la importancia de la investigación (para muchos inútil) con modelos de ratón. Estos ratones nos permiten entender el papel “real” de la ruta de PI3K en el metabolismo y, derivado de este conocimiento, ahora tenemos en nuestra mano la posibilidad de intervenir con este tipo de inhibidores sobre la obesidad. Esta aplicación sí ha sido registrada bajo patente por el CNIO, que hay que recordar es un centro de investigación público. De este modo, pese a la visión negativa que suscita inmediatamente en mucha gente el término “patente” como herramienta del diablo, un desarrollo comercial posterior por parte de una compañía farmacéutica revertirá en beneficio para toda la sociedad de la que partieron los fondos que permitieron estas y otras investigaciones. Un centro público no está dotado ni posee los medios necesarios para realizar la inversión millonaria que supone embarcarse en una tarea como la de intentar sacar adelante un medicamento. Esa labor se reserva a las farmacéuticas.

Cabe resaltar también un aspecto que se repite frecuentemente en investigación biomédica. El desarrollo de estrategias de intervención terapéutica se basa en el conocimiento previo que se tiene de la biología molecular de un proceso concreto. Los compuestos que se ensayan de manera experimental están dirigidos frente distintas moléculas con la esperanza de que de su acción sobre la diana concreta se derive un efecto beneficioso. Del mismo modo que en multitud de ocasiones este proceso se tropieza con efectos secundarios indeseados derivados de la acción del compuesto sobre su diana en procesos que se desconocía eran regulados por esa molécula, o sobre otras moléculas distintas a las que originalmente se dirigían, también es posible que un compuesto termine resultando beneficioso para un proceso sobre el cual se desconocía la implicación de la diana molecular. El caso del inhibidor de PI3K con su efecto inesperado sobre la obesidad y el metabolismo en general puede ser un buen ejemplo de esto.

Jóvenes, sanos y delgados


La relación entre cáncer y envejecimiento es bien conocida desde hace décadas. Pese a los desgraciados ejemplos que podamos tener más o menos cercanos de pérdida de vidas jóvenes a causa del cáncer, es evidente que el mayor factor de riesgo para el desarrollo de una enfermedad neoplásica es la edad. La explicación más evidente a este fenómeno es que el cáncer se produce tras la acumulación de daños no resueltos convenientemente y que comprometen las funciones esenciales de nuestras células. Del mismo modo, muchos investigadores sugieren que esa acumulación de células dañadas en nuestros tejidos con el paso de los años son la base del envejecimiento.

El laboratorio que dirige Manuel Serrano, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en Madrid, intenta indagar en el funcionamiento de los genes que nos protegen frente al cáncer de manera natural, los denominados “supresores de tumores”. Estos genes codifican proteínas cuya actividad se ha demostrado esencial para prevenir el desarrollo de cáncer y se encuentran inactivados o ausentes en las células tumorales. En los últimos años, el trabajo de este grupo ha puesto de manifiesto que dichos genes supresores de tumores podrían estar actuando de un modo más general como mecanismos de defensa frente a distintos tipos de daño.

Utilizando modelos de ratón modificados genéticamente para portar copias extra de algunos de estos genes supresores de tumores (en condiciones normales un ratón, al igual que un humano, tiene solo dos copias de cada gen), el grupo de Manuel Serrano describió que es posible aumentar las defensas antitumorales, lo que abriría la posibilidad a futuras terapias preventivas, algo sin embargo aún más cercano a la especulación teórica que a una aproximación real.

Sin embargo, un dato adicional que estos modelos animales ofrecieron para sorpresa de muchos, es que reforzar estas defensas naturales anticancerígenas conlleva también una mayor protección frente al envejecimiento. Los ratones que portan copias extra de estos supresores de tumores no solo no desarrollan menos cáncer, si no que además se encuentran protegidos de los rigores del paso del tiempo, demostrando mejores parámetros de salud, coordinación motora, mejor metabolismo, etc. La interpretación que se dio a esta observación, repetida usando varios modelos animales distintos, es que estos genes podrían representar unas defensas naturales frente a diversos tipos de daño y, como ya hemos comentado al principio, el cáncer y el envejecimiento tienen una base común en la acumulación de células dañadas que no han sido reparadas adecuadamente, por lo que aumentar las defensas parece un método eficaz frente a ese daño.

Continuando con esta línea de trabajo, el grupo de Manuel Serrano se preguntó si estas observaciones serían también extensibles a un nuevo gen supresor de tumores más, el gen PTEN. Ana Ortega, una joven estudiante de doctorado del laboratorio, comenzó hace ahora cinco años la tarea de desarrollar un ratón que portase copias extra de este gen como parte de su tesis doctoral.

Confirmando las observaciones realizadas con otros modelos animales anteriores, Ana encontró que sus ratones estaban más protegidos frente al cáncer y, de nuevo, eran también más longevos. Pero además, y para su sorpresa, estos ratones presentaban otra característica destacable. Los ratones eran sorprendentemente más delgados (un 28% de media) pese a comer igual, o incluso más que los ratones de referencia no modificados. Además de controlar mejor el peso, los ratones con copias extra de PTEN mostraban también una mayor sensibilidad a la insulina, lo que está directamente relacionado con una mayor protección frente a la diabetes, y si eran alimentados con una dieta rica en grasas, sus hígados soportaban mucho mejor el exceso.

Cuando Ana se puso a buscar cuál era la causa de esta mayor protección metabólica que permitía a los animales comer sin engordar, la respuesta la halló en el tejido de más reciente descripción para los humanos y el que mayor atención está recibiendo en los últimos años en la investigación de la obesidad, la grasa parda. Este tipo de tejido graso permite quemar la energía de manera desacoplada a la producción de energía. Es un tejido esencial en los animales que hibernan y en los bebés humanos, permitiendo la generación de calor. Si quieres saber más sobre la grasa parda, te recomiendo que leas esta entrada del excelente blog animalia del amazing Juan Ignacio Pérez, o esta entrada previa en este mismo blog.

Los ratones con más PTEN son capaces de activar la grasa parda, poniéndola en marcha para que quemen la energía procedente de la dieta incluso cuando esta es rica en grasas. Esto es lo que les permite estar más protegidos frente a la obesidad, la diabetes y el conocido como síndrome metabólico.

Bioquímicamente, la actividad más reconocida de PTEN es la de actuar como enzima fosfatasa, oponiéndose a la ruta de señalización que gobierna otra enzima llamada PI3K. Para demostrar que esa vía es también la responsable de los efectos descritos en estos animales con más copias de PTEN, Ana administró un compuesto experimental desarrollado en el CNIO capaz de inhibir la enzima PI3K a ratones normales. Del mismo modo que los ratones modificados genéticamente con más PTEN, los ratones tratados con inhibidor de PI3K mostraron también una mayor capacidad de activar la grasa parda, demostrando con ello que esa es la vía alterada responsable del efecto observado.

Podríamos, por tanto, estar ante una primera demostración de que es posible activar la grasa parda mediante un compuesto sintético que nos permita quemar los excesos de nutrientes, nos proteja de la obesidad y la diabetes, y quizás al mismo tiempo suponga una barrera frente al desarrollo tumoral y contribuya a alargar nuestro periodo de vida saludable. Vamos, una joya para cualquier farmacéutica. Pero para ello, aún quedan muchos pasos que dar, pero este es sin duda un salto hacia adelante.

Por tanto, tenemos en PTEN un nuevo ejemplo de la acción protectora de los denominados hasta ahora (quizás haya que considerar ampliar su nombre) genes supresores de tumores. No solo protegen frente al desarrollo del cáncer, si no que además aumentan la longevidad y actúan frente a la obesidad y enfermedades asociadas a esta.

Si la evolución ha seleccionado genes con una actividad protectora tan eficiente y valiosa, ¿por qué terminamos desarrollando cáncer, envejeciendo, y engordando y con diabetes? Todo parece indicar que mientras somos jóvenes estamos protegidos por la acción de este tipo de genes, pero el paso del tiempo parece desactivar estas defensas o, al menos, las hace incapaces de solventar la acumulación de daño experimentada con los años. A fin de cuentas, a la evolución le da lo mismo un organismo desechable que ya ha superado la edad reproductiva.

Artículo original:

Ortega-Molina, A., Efeyan, A., Lopez-Guadamillas, E., Muñoz-Martin, M., Gómez-López, G., Cañamero, M., Mulero, F., Pastor, J., Martinez, S., Romanos, E., Mar Gonzalez-Barroso, M., Rial, E., Valverde, A., Bischoff, J., & Serrano, M. (2012). Pten Positively Regulates Brown Adipose Function, Energy Expenditure, and Longevity Cell Metabolism, 15 (3), 382-394 DOI: 10.1016/j.cmet.2012.02.001

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