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Ranas, ovejas y células en el camino al Nobel


Cuando la semana pasada el comité Nobel anunció el galardón de este año en la categoría de Medicina o Fisiología, comenzaron las carreras por informarse de la contribución científica de los investigadores premiados y por difundir sus hallazgos. Para otros, comenzó también la típica disquisición inevitable que se sucede cada año acerca de los nombres olvidados por la academia sueca. Muchos echaron en falta este año a un popular científico, el inglés Sir Ian Wilmut, “padre” de la oveja Dolly, la oveja más famosa del mundo.

Gurdon (de joven) con sus ranas

Recordemos que el Nobel de este año lo comparten John B Gurdon y Shinya Yamanaka por “su descubrimiento de que las células maduras pueden ser reprogramadas para convertirse en pluripotentes” en palabras de los académicos. Esta idea de que las células maduras pueden ser reprogramadas hasta convertirse en pluripotentes es uno de los descubrimientos científicos más prometedores de las últimas décadas en medicina. Conceptualmente parte de los originales experimentos de John Gurdon allá por la década de los 60 del siglo pasado. En aquel momento no se tenía claro cómo partiendo de un única célula, el óvulo fecundado, se conseguía llegar a obtener toda la diversidad que muestra un organismo adulto, compuesto por más de 200 tipos celulares distintos, cada uno capaz de realizar una tarea específica muy especializada; pero únicamente esa tarea. Gurdon transplantó el núcleo de una célula de intestino de rana a un huevo no fecundado (y al cual se le había desprovisto previamente de su propio núcleo). El resultado fue un huevo que se desarrolló en renacuajo. Esto quería decir que todas las células adultas poseen en su núcleo la información genética completa para ser cualquier cosa, pero que durante el desarrollo, cada célula se especializa en una labor particular. Sin embargo, este proceso es reversible y si ponemos ese núcleo de célula adulta especializada en el contexto adecuado (el de una célula indiferenciada) las instrucciones que llevaron a esa célula a convertirse en una máquina final con una función precisa se borran y la célula recupera todo su potencial original.

Durante años, este descubrimiento no tuvo continuidad con ejemplos en otras especies animales. Hasta 3 décadas después, cuando la revista Nature publicó la descripción de la creación de la oveja Dolly, el primer mamífero clonado. Este anuncio revolucionó sin duda este área científica. Conceptualmente no había nada nuevo, pero el hecho de que aquello que Gurdon había conseguido con ranas se pudiese también realizar con mamíferos era un empujón muy importante a las investigaciones que buscaban poder obtener células embrionarias humanas que pudiesen ser usadas en terapia celular. La oveja Dolly era la prueba de que la reprogramación de las células adultas hasta un estado primitivo de pluripotencialidad era también posible en mamíferos y, por qué no, también en humanos.

Campbell (a la izquierda) y Wilmut (a la derecha), cuando formaban parte del mismo rebaño

Pero la historia de la creación de la oveja Dolly está además rodeada de polémica y conductas cuestionadas por muchos. El artículo científico publicado en la revista Nature en 1997 que dio a conocer el nacimiento de Dolly se acreditó a nombre de Ian Wilmut del Roslin Institute como principal contribuyente, como coordinador del equipo de investigación y director del proyecto que había culminado con semejante espectacular resultado. Wilmut fue aclamado, su nombre y su foto acompañado de la oveja recorrieron todos los periódicos y televisiones del mundo, y hasta recibió el título de “Sir” de manos de la Reina de Inglaterra. Pero al poco tiempo de la publicación, Keith Campbell, colaborador de Wilmut, denunció que en realidad él había sido el que había contribuido de manera principal en la obtención de Dolly y que fueron sus ideas las que permitieron tener éxito en el propósito de clonar una oveja. La cosa no quedó ahí, Wilmut se vio implicado en un asunto judicial debido a las denuncias que un antiguo empleado del Roslin Institute de origen hindú puso contra él, porque había sido despedido, según su versión, injustamente y tras ser acosado e insultado de manera racista por Wilmut. Durante el juicio, la pregunta de si se consideraba autor de la clonación de Dolly surgió y Wilmut contestó que no. Cuando se le interrogó por el papel de Campbell en el proceso de obtención de Dolly, Wilmut adjudicó a su colaborador una contribución del 66% (curiosa forma de tasar la contribución científica). Admitió que la autoría principal de ese artículo había recaído en él por un acuerdo previo a la publicación entre Campbell y él. Estas declaraciones causaron mucho revuelo y apoyándose en ellas y junto con otras acusaciones, algunos antiguos compañeros del Roslin Institute pidieron incluso que se le retirase el título de “Sir.

Puestas así las cosas, no es de extrañar que muchos rehúsen mencionar el nombre de Wilmut, incluso cuando hacen referencia a la creación de Dolly como hito en la carrera que llevó a galardonar a Gurdon y Yamanaka, como hizo recientemente la revista Nature al reseñar el premio. Tampoco es de extrañar que el comité Nobel, como ya hicieron otros comités, jurados y sociedades al considerar los nombres de aquellos científicos dignos de galardón por su contribución al desarrollo de este área, pasaran de puntillas por el nombre de Ian Wilmut. Y por encima del de Campbell quien, casualidades de la vida, falleció cuatro días antes del anuncio del premio Nobel de este año.

Pero olvidemos quién estuvo en realidad detrás de la creación de la oveja (quizás no debería haber usado esa expresión, ejem). Todo este turbio asunto deja también traslucir las luchas por el reconocimiento, las disputas profesionales y las rencillas entre colaboradores que muchas veces discurren entre las poyatas de los laboratorios, especialmente cuando está en juego algo tan deslumbrante como la rutilante gloria de un premio Nobel. Hasta qué punto es justo emborronar un nombre con una reclamación posterior a un acuerdo, en qué grado se es autor principal cuando se ha dirigido un proyecto y asegurado financiación para el mismo, etc, son preguntas siempre delicadas y nada fáciles de resolver y que pueden derivar en que el reconocimiento a una contribución científica quede en el olvido.

Pero continuemos con la carrera puramente científica por conseguir rebobinar el estado de diferenciación celular que inició Gurdon con la inserción del núcleo de una célula adulta en un huevo de rana. Una pega es que el proceso de reversión de la especialización de la célula mediante el transplante de núcleo no es nada práctico, puesto que es un proceso muy costoso, complicado técnicamente y muy poco eficiente, que implica la generación de montones de embriones fallidos, algo no aceptable en la escala ética de muchas personas. Por tanto parece evidente que no es la vía a seguir. La única posibilidad técnica de realizar un proceso semejante de desdiferenciación es muy poco práctica y consiste en inducir la fusión de la célula adulta con una célula embrionaria. De ese modo, los factores presentes en la célula embrionaria son capaces de reprogramar el núcleo de la célula adulta.

Yamanaka (de joven) durante su postdoc en el Gladstone Institute de California

En ese contexto es en donde surge la idea de Yamanaka. Su visión fue que si existían factores en las células embrionarias capaces de devolver al estado de pluripotencia el genoma de una célula adulta, uno podría tratar de identificar exactamente qué factores son necesarios y con ellos inducir todo el proceso a voluntad. Yamanaka cogió papel y boli y fue apuntando una lista de genes conocidos como cruciales para la pluripotencialidad. La lista con 24 nombres de genes se la pasó a su estudiante de doctorado, Kazutoshi Takahashi, con el encargo de que introdujese cada uno de esos genes en fibroblastos de ratón, células diferenciadas como las de la piel. Ese primer intento fue un fracaso ya que cada uno de los genes por separado no fue capaz de revertir la especialización de las células adultas. Yamanaka encargó entonces a Takahashi que introdujese los 24 genes candidatos juntos de una sola vez en los fibroblastos. Esta vez, para su satisfacción, consiguieron obtener células con características de célula pluripotente, a las que denominaron células madre de pluripotencia inducida (iPS en inglés). A partir de ese instante fue una cuestión de eliminar genes uno a uno del grupo de 24 para dar con aquellos necesarios para el proceso, hasta dar con el cóctel mínimo capaz de hacer el truco de devolver al estado de pluripotencialidad embrionario las células adultas, los genes Sox2, Oct4, Klf4 y c-Myc (más tarde demostrado como prescindible). Más adelante la técnica se refinó y se hizo extensible a muy diversos tipos de células adultas y de varias especies.

La generación de células iPS humanas dio un impulso sin precedentes a la investigación en terapia celular. Reprogramar células adultas al estado de embrionarias hace innecesaria su obtención a partir de embriones, salvando dilemas éticos, y aporta una fuente de células propias derivadas del mismo organismo al que se pretenden transplantar, obviando los problemas de rechazo inmunológico, los mismos que se dan en el transplante de órganos. Tenemos por tanto ahora la posibilidad de extraer células de un paciente, modificarlas en el laboratorio para revertir su especialización hasta devolverlas al estado embrionario, y podemos reparar el defecto genético que puedan presentar (si se trata de una enfermedad genética) o simplemente diferenciarlas al tipo celular de interés, el que demande un paciente concreto. Así, una persona tendrá a su disposición un material procedente de su propio cuerpo capaz de formar cualquier tejido que demande en un momento dado.

Todo un sueño para el que aún queda un largo camino, cuyas puertas fueron abiertas con el esfuerzo de muchos investigadores, pero entre los cuales John Gurdon y Shinya Yamanaka brillaron con especial intensidad, como así lo ha reconocido la academia sueca premiándoles con el Nobel de Medicina o Fisiología del 2012.

John B Gurdon (izquierda) y Shinya Yamanaka (derecha), galardonados con el Premio Nobel de Medicina o Fisiología 2012

Nota 1: Este artículo fue publicado en una primera versión en la web naukas.com

Nota 2: Un sensacional artículo de Manuel Serrano, investigador del CNIO, y el posterior intercambio de emails con su autor inspiró esta entrada

- Publicaciones clave de John B Gurdon:

Gurdon, J.B., Elsdale, T.R., and Fischberg, M. (1958). Sexually mature individuals of Xenopus laevis from the transplantation of single somatic nuclei. Nature 182, 64-65.

Gurdon, J.B. (1962). The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epithelium cells of feeding tadpoles. J. Embryol. Exp. Morph. 10, 622-640.

Gurdon, J.B., and Uehlinger, V. (1966). “Fertile” intestine nuclei. Nature 210, 1240-1241.

Gurdon, J.B., Laskey, R.A., and Reeves, O.R. (1975). The developmental capacity of nuclei transplanted from keratinized skin cells of adult frogs. J. Embryol. Exp. Morph. 34, 93-112.

Gurdon, J.B., and Byrne, J.A. (2003) The first half-century of nuclear transplantation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 8048-8052.

Gurdon, J.B. (2006) From nuclear transfer to nuclear reprogramming: the reversal of cell differentiation. Ann. Rev. Cell Dev. Biol. 22, 1-22.

- Publicaciones clave de Shinya Yamanaka:

Takahashi, K., and Yamanaka, S. (2006). Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 126, 663-676.

Okita, K., Ichisaka, T., and Yamanaka, S. (2007). Generation of germline-competent induced pluripotent stem cells. Nature 448, 313-317.

Takahashi, K., Tanabe, K., Ohnuki, M., Narita, M., Ichisaka, T., Tomoda, K., and Yamanaka, S. (2007). Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell 131, 861-872.

Nakagawa, M., Koyanagi, M., Tanabe, K., Takahashi, K., Ichisaka, T., Aoi, T., Okita, K., Mochiduki, Y., Takizawa, N., and Yamanaka, S. (2008). Generation of induced pluripotent stem cells without Myc from mouse and human fibroblasts. Nat. Biotechnol. 26,101-106.

Aoi, T., Yae, K., Nakagawa, M., Ichisaka, T., Okita, K., Takahashi, K., Chiba, T., and Yamanaka, S. (2008). Generation of pluripotent stem cells from adult mouse liver and stomach cells. Science 321, 699-702.

Okita, K., Nakagawa, M., Hyenjong, H., Ichisaka, T., and Yamanaka, S. (2008). Generation of mouse induced pluripotent stem cells without viral vectors. Science 322, 949-953.

El trabajo y la trayectoria de Yamanaka explicados por él mismo en este artículo y los de Gurdon en este otro, publicados en Nature Medicine con motivo del premio Lasker que ambos recibieron en el 2009.

Premio Nacional de Investigación para los Telómeros


La investigadora Maria Antonia Blasco Marhuenda

El pasado 14 de Julio se hacía pública la concesión de los Premios Nacionales de Investigación, los de mayor prestigio a nivel nacional de cuantos se conceden. Dentro de la categoría de Investigación en Biología, que reciben el nombre de “Santiago Ramón y Cajal”, la investigadora María Antonia Blasco Marhuenda (página oficial del CNIO con su biografía), fue la galardonada con dicha distinción, por sus aportaciones al campo de los telómeros y la enzima telomerasa.

El texto de la notificación oficial del ministerio de ciencia (MICINN) dice así:

María A. Blasco Marhuenda, por sus aportaciones pioneras a la biología de los telómeros, como sus trabajos con ratones transgénicos demostrando la importancia de la telomerasa, el descubrimiento del papel de las modificaciones epigenéticas y del RNA telomérico, así como el papel de los telómeros en la movilización de las células madre y en el envejecimiento celular.”

Telómeros (en amarillo) en los extremos de los cromosomas (en azul)

En entradas anteriores de este mismo blog ya comentamos ¿Qué son los Telómeros? y la relación entre Los telómeros y la senescencia celular (no estaría mal aprovechar la ocasión para repasar esas entradas si no lo has hecho ya). En ellas repasábamos, desde una perspectiva histórica, cómo se llegó al descubrimiento de los telómeros (del griego telos: final y meros: parte) como estructuras que protegen los extremos de los cromosomas, y cuál es su papel determinando el límite proliferativo de las células, en lo que se conoce como senescencia celular.

James Watson (izq) y Alexei Olovnikov (der)

Comenzando con los estudios pioneros de Hermann Müller (premio Nobel en 1945) y de Barbara McClintock (también premio Nobel en 1983) describiendo por primera vez estas estructuras especializadas en los extremos de los cromosomas; pasando por el planteamiento del problema de la replicación terminal, el problema biológico que plantea el proceso de replicación al llegar al extremo de los cromosomas en cada ronda de duplicación de la información genética, planteado por James Watson y Alexei Olovnikov; y culminando en los trabajos definitivos realizados por los laboratorios de Liz Blackburn, Jack W. Szostak y Carol W. Greider, en los que se describieron los telómeros como hileras de secuencias de ADN repetidas a las que se asocian proteínas para formar una estructura que confiere estabilidad al cromosoma, y que ven su longitud acortada tras cada ronda de replicación si no son restaurados por la enzima telomerasa, un complejo de proteína y ARN molde del que copiar la secuencia a añadir a ellos; el campo de los telómeros y de la telomerasa ha demostrado su enorme importancia en campos tan relevantes (y relacionados) como el envejecimiento y el cáncer. Los descubrimientos de Blackburn, Szostak y Greider, les valieron recientemente el premio Nobel en medicina o fisiología.

Imagen del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

María Antonia Blasco es alicantina y culminó sus estudios universitarios de biología en 1989 en la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), en donde se unió al laboratorio dirigido por la Dra Margarita Salas, una de las pioneras de la investigación en biología molecular de España, en el Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” (CBMSO), centro mixto CSIC-UAM, para realizar su tesis doctoral trabajando con la ADN polimerasa del fago Phi29, grado que obtuvo en 1993. Posteriormente y hasta 1996, Maria Antonia se desplazó al laboratorio dirigido por Carol W. Greider (que acabamos de mencionar) en Cold Spring Harbor (CSHL), Nueva York, en donde entró en contacto con el mundo de los telómeros, realizando contribuciones fundamentales, como la generación de modelos animales deficientes en actividad telomerasa. A su vuelta a España en 1997, se establece en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB), en donde pasa a dirigir su propio grupo dentro del Departamento de Inmunología y Oncología, dirigido por aquel entonces por Carlos Martínez, casualmente otro de los galardonados este año con el Premio Nacional de Investigación en Medicina. Su investigación desde entonces ha girado siempre entorno al mundo de los telómeros y la enzima telomerasa, primero en su laboratorio del CNB y posteriormente, tras su mudanza en el 2003, en el laboratorio que dirige en la actualidad en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). En dicho centro es además directora del programa de investigación en Oncología Molecular y es una de los dos vicedirectores científicos del centro.

Sus contribuciones científicas desde el CNIO han sido numerosas y de gran impacto, destacando entre muchas otras, por ejemplo en los últimos cinco años:

- La demostración del papel de la telomerasa y de la longitud telomérica en la biología de las células madre adultas (Science. 2005; 309(5738):1253-6. PMID: 16037417).

- La transcripción de ARNs derivados de los telómeros con un papel importante en la biología de los mismos (Nat Cell Biol. 2008; 10(2):228-36. PMID: 18157120).

- La generación de un modelo de ratón triple transgénico, en el que la expresión de la telomerasa permite un considerable aumento de la longevidad (Cell. 2008; 135(4):609-22. PMID: 19013273).

- El papel de los telómeros y la regulación de su biología en el proceso de reprogramación celular a iPS (Cell Stem Cell. 2009; 4(2):141-54. PMID: 19200803; y Nature. 2009; 460(7259):1149-53. PMID: 19668189).

El trabajo desarrollado por María Blasco le ha valido numerosos e importantes reconocimientos, como son: el premio Echevarne en oncología (1999); el premio aniversario FEBS (2000); el Swiss Bridge Award de investigación del cáncer (2000); el de la SEBBM Beckman/Coulter (2002); el investigador joven de la EACR, el de la ELSO, y el de la revista Carcinogenesis; el “Universalia”; el Josef Steiner en investigación del cáncer (2004); la medalla de oro de la EMBO (2006); el “Carmen y Severo Ochoa” en biología molecular; el “Rey Jaime I” de investigación básica (2008); el Körber European Science Award; el “Alberto Sols” de ciencias de la salud, etc, etc, etc. Además, fue elegida miembro (o miembra) EMBO, Líder joven del foro mundial, de la Academia Europaea, forma parte del comité editorial de numerosas revistas científicas y en comités científicos y consejos consultivos de distintas instituciones.

A toda esta larga lista de premios y honores se une ahora este Nacional de Investigación “Santiago Ramón y Cajal” que se concede cada dos años y que ha premiado en anteriores convocatorias a científicos de la talla de Ginés Morata (2002), Jesús Ávila (2004), Joan Modolell (2006) y Carlos López-Otín (2008). Para algunos, María Blasco era ya, incluso, merecedora del Premio Nobel y fue una injusticia no habérselo otorgado junto a Elizabeth H. Blackburn, Jack W. Szostak y Carol W. Greider en el 2009. En nuestra opinión un grave error de juicio, confundiendo una exitosa trayectoria científica de indudable valor, con el premio a la originalidad y la visión pionera de los que abrieron con sus descubrimientos nuevos campos de investigación y permitieron el avance de la ciencia con pasos clave en el saber científico.

Mariano Barbacid

Actualización: Según aparecía ayer en el diario Público, y apuntando a fuentes del propio ministerio de ciencia, este premio había sido otorgado en primera estancia al director en funciones del CNIO, Mariano Barbacid, quien renunció a él “para no generar envidias”. Tras su rechazo, el premio habría ido a parar a la investigadora María Blasco. Sorprendente noticia, además de fácilmente comprobable falsa, puesto que Mariano Barbacid ya fue premiado anteriormente con este premio en la convocatoria del año 1983, cuando los premios tenían otro nombre y existían menos categorías por especialidad.

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