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Jóvenes, sanos y delgados


La relación entre cáncer y envejecimiento es bien conocida desde hace décadas. Pese a los desgraciados ejemplos que podamos tener más o menos cercanos de pérdida de vidas jóvenes a causa del cáncer, es evidente que el mayor factor de riesgo para el desarrollo de una enfermedad neoplásica es la edad. La explicación más evidente a este fenómeno es que el cáncer se produce tras la acumulación de daños no resueltos convenientemente y que comprometen las funciones esenciales de nuestras células. Del mismo modo, muchos investigadores sugieren que esa acumulación de células dañadas en nuestros tejidos con el paso de los años son la base del envejecimiento.

El laboratorio que dirige Manuel Serrano, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en Madrid, intenta indagar en el funcionamiento de los genes que nos protegen frente al cáncer de manera natural, los denominados “supresores de tumores”. Estos genes codifican proteínas cuya actividad se ha demostrado esencial para prevenir el desarrollo de cáncer y se encuentran inactivados o ausentes en las células tumorales. En los últimos años, el trabajo de este grupo ha puesto de manifiesto que dichos genes supresores de tumores podrían estar actuando de un modo más general como mecanismos de defensa frente a distintos tipos de daño.

Utilizando modelos de ratón modificados genéticamente para portar copias extra de algunos de estos genes supresores de tumores (en condiciones normales un ratón, al igual que un humano, tiene solo dos copias de cada gen), el grupo de Manuel Serrano describió que es posible aumentar las defensas antitumorales, lo que abriría la posibilidad a futuras terapias preventivas, algo sin embargo aún más cercano a la especulación teórica que a una aproximación real.

Sin embargo, un dato adicional que estos modelos animales ofrecieron para sorpresa de muchos, es que reforzar estas defensas naturales anticancerígenas conlleva también una mayor protección frente al envejecimiento. Los ratones que portan copias extra de estos supresores de tumores no solo no desarrollan menos cáncer, si no que además se encuentran protegidos de los rigores del paso del tiempo, demostrando mejores parámetros de salud, coordinación motora, mejor metabolismo, etc. La interpretación que se dio a esta observación, repetida usando varios modelos animales distintos, es que estos genes podrían representar unas defensas naturales frente a diversos tipos de daño y, como ya hemos comentado al principio, el cáncer y el envejecimiento tienen una base común en la acumulación de células dañadas que no han sido reparadas adecuadamente, por lo que aumentar las defensas parece un método eficaz frente a ese daño.

Continuando con esta línea de trabajo, el grupo de Manuel Serrano se preguntó si estas observaciones serían también extensibles a un nuevo gen supresor de tumores más, el gen PTEN. Ana Ortega, una joven estudiante de doctorado del laboratorio, comenzó hace ahora cinco años la tarea de desarrollar un ratón que portase copias extra de este gen como parte de su tesis doctoral.

Confirmando las observaciones realizadas con otros modelos animales anteriores, Ana encontró que sus ratones estaban más protegidos frente al cáncer y, de nuevo, eran también más longevos. Pero además, y para su sorpresa, estos ratones presentaban otra característica destacable. Los ratones eran sorprendentemente más delgados (un 28% de media) pese a comer igual, o incluso más que los ratones de referencia no modificados. Además de controlar mejor el peso, los ratones con copias extra de PTEN mostraban también una mayor sensibilidad a la insulina, lo que está directamente relacionado con una mayor protección frente a la diabetes, y si eran alimentados con una dieta rica en grasas, sus hígados soportaban mucho mejor el exceso.

Cuando Ana se puso a buscar cuál era la causa de esta mayor protección metabólica que permitía a los animales comer sin engordar, la respuesta la halló en el tejido de más reciente descripción para los humanos y el que mayor atención está recibiendo en los últimos años en la investigación de la obesidad, la grasa parda. Este tipo de tejido graso permite quemar la energía de manera desacoplada a la producción de energía. Es un tejido esencial en los animales que hibernan y en los bebés humanos, permitiendo la generación de calor. Si quieres saber más sobre la grasa parda, te recomiendo que leas esta entrada del excelente blog animalia del amazing Juan Ignacio Pérez, o esta entrada previa en este mismo blog.

Los ratones con más PTEN son capaces de activar la grasa parda, poniéndola en marcha para que quemen la energía procedente de la dieta incluso cuando esta es rica en grasas. Esto es lo que les permite estar más protegidos frente a la obesidad, la diabetes y el conocido como síndrome metabólico.

Bioquímicamente, la actividad más reconocida de PTEN es la de actuar como enzima fosfatasa, oponiéndose a la ruta de señalización que gobierna otra enzima llamada PI3K. Para demostrar que esa vía es también la responsable de los efectos descritos en estos animales con más copias de PTEN, Ana administró un compuesto experimental desarrollado en el CNIO capaz de inhibir la enzima PI3K a ratones normales. Del mismo modo que los ratones modificados genéticamente con más PTEN, los ratones tratados con inhibidor de PI3K mostraron también una mayor capacidad de activar la grasa parda, demostrando con ello que esa es la vía alterada responsable del efecto observado.

Podríamos, por tanto, estar ante una primera demostración de que es posible activar la grasa parda mediante un compuesto sintético que nos permita quemar los excesos de nutrientes, nos proteja de la obesidad y la diabetes, y quizás al mismo tiempo suponga una barrera frente al desarrollo tumoral y contribuya a alargar nuestro periodo de vida saludable. Vamos, una joya para cualquier farmacéutica. Pero para ello, aún quedan muchos pasos que dar, pero este es sin duda un salto hacia adelante.

Por tanto, tenemos en PTEN un nuevo ejemplo de la acción protectora de los denominados hasta ahora (quizás haya que considerar ampliar su nombre) genes supresores de tumores. No solo protegen frente al desarrollo del cáncer, si no que además aumentan la longevidad y actúan frente a la obesidad y enfermedades asociadas a esta.

Si la evolución ha seleccionado genes con una actividad protectora tan eficiente y valiosa, ¿por qué terminamos desarrollando cáncer, envejeciendo, y engordando y con diabetes? Todo parece indicar que mientras somos jóvenes estamos protegidos por la acción de este tipo de genes, pero el paso del tiempo parece desactivar estas defensas o, al menos, las hace incapaces de solventar la acumulación de daño experimentada con los años. A fin de cuentas, a la evolución le da lo mismo un organismo desechable que ya ha superado la edad reproductiva.

Artículo original:

Ortega-Molina, A., Efeyan, A., Lopez-Guadamillas, E., Muñoz-Martin, M., Gómez-López, G., Cañamero, M., Mulero, F., Pastor, J., Martinez, S., Romanos, E., Mar Gonzalez-Barroso, M., Rial, E., Valverde, A., Bischoff, J., & Serrano, M. (2012). Pten Positively Regulates Brown Adipose Function, Energy Expenditure, and Longevity Cell Metabolism, 15 (3), 382-394 DOI: 10.1016/j.cmet.2012.02.001

Grasa parda contra la obesidad


La obesidad, una patología de nuestro tiempo

La mayoría de la grasa de nuestro organismo es blanquecina o amarillenta y se acumula en el abdomen y subcutáneamente (habitualmente más de lo que desearíamos). La función de estos acúmulos de grasa es la de servir de almacén de energía en forma de ácidos grasos para poder tirar de ellos en épocas de escasez. Aunque estas épocas de escasez en nuestro mundo occidental desarrollado nunca aparecen y el exceso de calorías ingeridas, unido a la falta de actividad física, conllevan el desarrollo de una de las enfermedades de nuestro tiempo, la obesidad. Una característica habitual durante el envejecimiento es el incremento de peso y la obesidad, más allá de la originada por causas patológicas, es un fenómeno claramente asociado con la edad.

Además de este tipo de grasa almacenada en el denominado tejido adiposo blanco (o WAT) existe otro tipo de grasa especializada, denominada grasa parda o tejido adiposo marrón (BAT). Su existencia en pequeños roedores de laboratorio (como el ratón o la rata) era bien conocida por los científicos, pero la investigación en este curioso tejido resultaba poco menos que un exotismo para la mayoría de la comunidad científica, puesto que se pensaba que no existía en humanos.

Imagen de inmunohistoquímica del BAT

En ratones y ratas, el BAT es un tejido altamente vascularizado, repleto de células rellenas de gotas de lípidos y con un gran número de mitocondrias, las factorías de energía de la célula. La característica funcional del BAT es ser capaz de quemar grasas de manera desacoplada de la producción de ATP, la moneda energética de la célula, lo que le permite al organismo generar calor de manera instantánea. Esta función reside en una proteína exclusiva de este tejido, la UCP-1. Por tanto, podríamos decir que la grasa parda es un tejido termogénico especializado. Se piensa que su papel fundamental es producir de manera rápida y eficiente calor en respuesta a las bajas temperaturas. Curiosamente, el BAT va desapareciendo paulatinamente con la edad y, en los animales en edad avanzada, prácticamente es residual.

Sin embargo, la grasa parda ha saltado en los últimos años al estrellato y es el objetivo de todos los focos de los investigadores del metabolismo, debido a su identificación también en humanos. Que existían depósitos discretos de grasa parda en recién nacidos se sabía, pero que esta grasa parda perdurase en adultos se cuestionaba ampliamente y la confirmación de su existencia ha sido toda una sorpresa obtenida en muy recientes años.

CT (arriba), FDG-PET tras frío (medio), FDG-PET a temperatura ambiente (abajo)

Podríamos decir que la grasa parda es uno de los más recientes órganos humanos descritos (si no el más reciente), puesto que sólo en el siglo XX fue reconocido como un tejido histogenéticamente maduro y diferenciado del resto, presente en embriones y recién nacidos, y que, en contra de la idea generalizada de que no perduraba en adultos, parecía encontrarse también cuando se analizaban biopsias o se examinaban cadáveres. Pero no fue hasta mediados de los años 90 del siglo pasado, con el desarrollo de la tomografía de emisión de positrones (PET) que utiliza un trazador de glucosa, el FDG, en combinación con la tomografía computerizada (CT), que la tecnología de imagen molecular permitió un análisis detallado del BAT. Esta tecnología permite combinar la imagen “de nuestro interior” obtenida por CT con datos de consumo de glucosa gracias al uso de FDG. Áreas positivas para FDG y densas al CT son indicativas de la presencia de masas tumorales con alta proliferación y, por tanto, alto consumo de glucosa.

Distribución de BAT en adultos y bebés

Los médicos que realizaban este tipo de diagnóstico por imagen en potenciales pacientes de cáncer, pronto se dieron cuenta de que muchos de ellos producían imágenes positivas en zonas descritas previamente como las áreas en donde se localiza el BAT. Estas áreas están alrededor del cuello, a lo largo de los músculos trapecios, y en la parte superior del pecho, a lo largo aproximadamente del esternón. Además, estas imágenes positivas eran más frecuentes en pacientes residentes en países nórdicos y, para los mismos pacientes sometidos de manera repetida a este análisis de FDG-PET/CT, las imágenes eran más positivas en invierno que en verano. Sin duda chocante, más aún si pensamos que en nuestras sociedades la exposición al frío se reduce al mínimo con prendas de abrigo adecuadas y potentes calefacciones. El año pasado finalmente, tres grupos distintos identificaron sin lugar a duda, estas señales positivas como procedentes de BAT activa en humanos.

Lo interesante es que en ratón se había descrito previamente que si eliminamos experimentalmente el BAT empleando trucos genéticos, los ratones se vuelven obesos. De manera contraria, si conseguimos forzar la expresión de UCP-1 (la proteína que activa la termogénesis en los adipocitos y que es exclusiva del BAT) en el tejido adiposo blanco, los animales se vuelven resistentes a la obesidad. Más aún, el uso de fármacos que incrementan la actividad del BAT impide la obesidad y los trastornos asociados, como la diabetes tipo 2.

Con esos antecedentes en animales de experimentación y su descripción en humanos, son muchas las promesas que parecen estar depositadas en la investigación en BAT. La descripción en humano indicaba que el BAT efectivamente disminuye sustancialmente con la edad, pero es más abundante en individuos con menor cantidad de grasa acumulada, y más aún en individuos de edad avanzada.

Sin palabras ...

La involución o atrofia del BAT con la edad, que anteriormente se pensaba que era completa al final de la infancia, se relacionaba con la necesidad de generar calor en bebés que poseen una relación entre superficie y volumen corporales que favorece la pérdida de temperatura. Sin embargo, sabiendo ahora que el BAT persiste más allá y que su desaparición es paulatina y asociada a la edad, esta hipótesis ha dejado de tener validez, y la posibilidad de que se trate de un proceso controlado endógenamente y causante de la obesidad durante el envejecimiento cobra fuerza. Esta nueva hipótesis implica la existencia de un cambio endocrino en la edad adulta que iniciaría la disminución en tamaño y reduciría la actividad del BAT.

Algunos científicos se aventuran a sugerir (entramos en terreno de especulación) que dicho cambio estaría producido por una disminución de hormonas sexuales al final de la edad adulta, que serían las responsables de mantener intacto el BAT. Existen por supuesto ciertas evidencias experimentales para plantear esta hipótesis, pero aún es muy pronto para tener algún tipo de certeza al respecto.

Además de la obesidad, existen algunas otras características asociadas al envejecimiento que podrían tener en mayor o menor medida su origen, o al menos estar influidas, por esta involución del BAT. Sin duda los próximos años nos deparan un buen número de trabajos en este sentido que guardan una gran promesa de aportar nuevos conocimientos de algunos aspectos del envejecimiento y, con ello, de posibles estrategias de intervención que nos permitan atenuar o incluso impedir sus efectos negativos para la salud.

FDG-PET/CT en ratón tras transplante de células modificadas para inducir BAT

Por el momento, ya hemos sido capaces incluso de inducir la generación de adipocitos de BAT a partir de otro tipo celular más común, los fibroblastos, mediante la introducción de dos genes, PRMD16 y C/EBPβ. El transplante en ratones de las células así modificadas demostró ser capaz de formar una estructura que recuerda en morfología y función al BAT. ¿Estaremos más cerca de crear nuestra propia grasa parda en el laboratorio para autotransplantes como tratamiento frente a la obesidad?

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