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Agentes Terapéuticos o de dónde vienen los fármacos. Reseña del libro


agentes-terapeuticosNos llega vía Editorial Hélice, una de las editoriales más activas en la difusión de la ciencia en España, este interesante libro que trata de explicar el proceso de descubrimiento y desarrollo de medicamentos. Pero no queda ahí este libro, si no que su autor, Eduardo Setti, nos plantea la perspectiva alternativa del uso de productos naturales como medicamentos, así como de alimentos funcionales y suplementos dietéticos. Se trata de un libro de lectura sencilla que evita caer en excesivos tecnicismos, pese a que no rehúsa detallar aspectos realmente avanzados del proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos. Se estructura el texto en cuatro partes.

En la primera se repasan todas las etapas de descubrimiento de nuevos fármacos, desde el proceso inicial de diseño de una nueva molécula hasta su ensayo en humanos, pasando por todos los complejos pasos relacionados con la química médica que trata de establecer el blanco biológico del compuesto, los falsos “hits”, la optimización de la potencia, los estudios estructurales, la optimización de la selectividad, estabilidad, toxicidad, propiedades físico-químicas, así como los distintos estudios “in vitro” y en animales previos a la autorización para desarrollar estudios clínicos.

La segunda parte del libro trata del proceso de desarrollo del medicamento, desde los necesarios pasos para su autorización por parte de los organismos reguladores, las distintas fases clínicas, la autorización de comercialización, las distintas estrategias de formulación del compuesto, así como una interesante exposición de dos estrategias distintas de desarrollo de fármacos basadas en el modelo clásico de fármacos “superventas” o el más reciente de “medicina personalizada”.

La tercera parte se adentra en la presencia de compuestos con actividad farmacológica en productos naturales y cómo la industria farmacéutica ha aprovechado ese conocimiento para desarrollar muchos de sus fármacos, ilustrando este aspecto con dos ejemplos paradigmáticos, la archifamosa aspirina y el antitumoral paclitaxel o taxol (muy interesante repasar la historia del desarrollo de este compuesto).

Paclitaxel o taxol

Paclitaxel o taxol

La cuarta y última parte hace un repaso a “alternativas” al desarrollo de medicamentos fuera de la industria farmacéutica. Nos introduce el concepto de nutracéutico y lo enfrenta al de fármaco tradicional, nos relata los distintos ejemplos (fallidos) de propuestas terapéuticas empleando principios activos de alimentos y suplementos, para terminar con la traca final de la falsa actividad terapéutica que algunos charlatanes le otorgan a “medicinas alternativas” tan absurdas como la homeopatía.

Todos estos datos son explicados, como decimos, con un lenguaje sencillo que atiende a un lector interesado en todos estos aspectos, pero que no necesita un doctorado en química médica para poder entender lo que en el libro se relata. El autor incluye además esquemas que pretenden mostrar de manera sencilla los procesos que explica, aunque sinceramente el atractivo de dichos esquemas es escaso y su utilidad es muy limitada. Pese a que como decimos el autor ha puesto un gran empeño en situar el nivel de su escrito a una altura aceptable para un lector interesado sin conocimiento técnicos previos, resulta algo desagradable la mezcla de giros propios de la lengua del autor con alguna desafortunada (aunque en muchas ocasiones inevitable) traducción de términos técnicos hasta crear en ocasiones la extraña sensación de estar leyendo uno de esos manuales técnicos de instrucciones traducidos macarrónicamente.

El libro incluye ejemplos de fármacos y compuestos reales que sirven para ilustrar muchos de los puntos tratados por el autor, aunque el listado no es ni mucho menos exhaustivo. Del mismo modo, es de agradecer que el autor no ejerce de defensor a ultranza de la práctica farmacéutica, si no que por el contrario no evita tratar ejemplos de mala práctica y los expone como ejemplos de desarrollos erróneos de fármacos. Eso sí, lo hace de manera detallada y equilibrada, sin aspavientos, voces, alaridos y falsas muestras de escandalizarse como las que encontramos en otros autores más cercanos al espectáculo de autopromoción.

Precisamente en este sentido, recientemente teníamos ocasión en este blog de reseñar la última entrega de uno de los personajes más famosos del mundillo “escéptico” y anti-magufo, Ben Goldacre con su libro Malafarma, en el que hacía un ataque furibundo a las empresas farmacéuticas, denunciando algunas de las prácticas más censurables y criticables de una industria a la que se le exige no solo la producción de medicamentos efectivos y seguros, si no que de la que también se espera una integridad y compromiso ético que en numerosas ocasiones ha quedado al margen en pos de beneficios económicos mayores o más inmediatos. En contraposición al constante estilo de pose de escándalo-enfado-reinvindicación de Goldacre, Eduardo Setti opta por ilustrar su relato del proceso de generación de un nuevo fármaco en todas sus fases sin obviar ejemplos de mala práctica que han desembocado en escándalos y en tragedias en muchas ocasiones, como necesario contrapunto a una más habitual práctica exitosa y decente.

Para los defensores de los productos naturales, el apartado dedicado a los fármacos desarrollados a partir de principios activos presentes en la naturaleza será revelador, así como el dedicado a nutracéuticos y alimentos y suplementos alimenticios lo será para los que buscan la última novedad en alimentos con capacidades mágicas y las últimas y prometedoras pastillas que llevarse a la boca para mejorar su estado de salud. Este, y el dedicado a “medicinas alternativas” si acaso pecan de cierta tibieza, aunque en cuestión de denuncia de prácticas fraudulentas magufas no existe, por supuesto, una única y más válida vía.

En resumen, un libro que será de especial utilidad a todos aquellos interesados en los fármacos, de dónde vienen y cuál es su proceso de generación, por qué es tan complicado obtener nuevos fármacos más efectivos y menos tóxicos, y en su contraposición con los productos naturales, nutracéuticos, suplementos, etc.

Título: “Agentes terapéuticos. Ciencia o cháchara al servicio de la salud.”

Autor: Eduardo Setti.

ISBN: 978-84-92914-34-0
Extensión: 222 páginas

Editorial Hélice.

PD: Muchas gracias a Editorial Hélice por su confianza.

PD2: Esta es la última entrada de un año en el que por desgracia no he podido mantener actualizado este blog todo lo que quisiera. Agradezco vuestro interés y seguimiento pese a mi escasa dedicación, no por falta de interés, si no por escasez de tiempo. Feliz Año!

Jóvenes, sanos y delgados


La relación entre cáncer y envejecimiento es bien conocida desde hace décadas. Pese a los desgraciados ejemplos que podamos tener más o menos cercanos de pérdida de vidas jóvenes a causa del cáncer, es evidente que el mayor factor de riesgo para el desarrollo de una enfermedad neoplásica es la edad. La explicación más evidente a este fenómeno es que el cáncer se produce tras la acumulación de daños no resueltos convenientemente y que comprometen las funciones esenciales de nuestras células. Del mismo modo, muchos investigadores sugieren que esa acumulación de células dañadas en nuestros tejidos con el paso de los años son la base del envejecimiento.

El laboratorio que dirige Manuel Serrano, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en Madrid, intenta indagar en el funcionamiento de los genes que nos protegen frente al cáncer de manera natural, los denominados “supresores de tumores”. Estos genes codifican proteínas cuya actividad se ha demostrado esencial para prevenir el desarrollo de cáncer y se encuentran inactivados o ausentes en las células tumorales. En los últimos años, el trabajo de este grupo ha puesto de manifiesto que dichos genes supresores de tumores podrían estar actuando de un modo más general como mecanismos de defensa frente a distintos tipos de daño.

Utilizando modelos de ratón modificados genéticamente para portar copias extra de algunos de estos genes supresores de tumores (en condiciones normales un ratón, al igual que un humano, tiene solo dos copias de cada gen), el grupo de Manuel Serrano describió que es posible aumentar las defensas antitumorales, lo que abriría la posibilidad a futuras terapias preventivas, algo sin embargo aún más cercano a la especulación teórica que a una aproximación real.

Sin embargo, un dato adicional que estos modelos animales ofrecieron para sorpresa de muchos, es que reforzar estas defensas naturales anticancerígenas conlleva también una mayor protección frente al envejecimiento. Los ratones que portan copias extra de estos supresores de tumores no solo no desarrollan menos cáncer, si no que además se encuentran protegidos de los rigores del paso del tiempo, demostrando mejores parámetros de salud, coordinación motora, mejor metabolismo, etc. La interpretación que se dio a esta observación, repetida usando varios modelos animales distintos, es que estos genes podrían representar unas defensas naturales frente a diversos tipos de daño y, como ya hemos comentado al principio, el cáncer y el envejecimiento tienen una base común en la acumulación de células dañadas que no han sido reparadas adecuadamente, por lo que aumentar las defensas parece un método eficaz frente a ese daño.

Continuando con esta línea de trabajo, el grupo de Manuel Serrano se preguntó si estas observaciones serían también extensibles a un nuevo gen supresor de tumores más, el gen PTEN. Ana Ortega, una joven estudiante de doctorado del laboratorio, comenzó hace ahora cinco años la tarea de desarrollar un ratón que portase copias extra de este gen como parte de su tesis doctoral.

Confirmando las observaciones realizadas con otros modelos animales anteriores, Ana encontró que sus ratones estaban más protegidos frente al cáncer y, de nuevo, eran también más longevos. Pero además, y para su sorpresa, estos ratones presentaban otra característica destacable. Los ratones eran sorprendentemente más delgados (un 28% de media) pese a comer igual, o incluso más que los ratones de referencia no modificados. Además de controlar mejor el peso, los ratones con copias extra de PTEN mostraban también una mayor sensibilidad a la insulina, lo que está directamente relacionado con una mayor protección frente a la diabetes, y si eran alimentados con una dieta rica en grasas, sus hígados soportaban mucho mejor el exceso.

Cuando Ana se puso a buscar cuál era la causa de esta mayor protección metabólica que permitía a los animales comer sin engordar, la respuesta la halló en el tejido de más reciente descripción para los humanos y el que mayor atención está recibiendo en los últimos años en la investigación de la obesidad, la grasa parda. Este tipo de tejido graso permite quemar la energía de manera desacoplada a la producción de energía. Es un tejido esencial en los animales que hibernan y en los bebés humanos, permitiendo la generación de calor. Si quieres saber más sobre la grasa parda, te recomiendo que leas esta entrada del excelente blog animalia del amazing Juan Ignacio Pérez, o esta entrada previa en este mismo blog.

Los ratones con más PTEN son capaces de activar la grasa parda, poniéndola en marcha para que quemen la energía procedente de la dieta incluso cuando esta es rica en grasas. Esto es lo que les permite estar más protegidos frente a la obesidad, la diabetes y el conocido como síndrome metabólico.

Bioquímicamente, la actividad más reconocida de PTEN es la de actuar como enzima fosfatasa, oponiéndose a la ruta de señalización que gobierna otra enzima llamada PI3K. Para demostrar que esa vía es también la responsable de los efectos descritos en estos animales con más copias de PTEN, Ana administró un compuesto experimental desarrollado en el CNIO capaz de inhibir la enzima PI3K a ratones normales. Del mismo modo que los ratones modificados genéticamente con más PTEN, los ratones tratados con inhibidor de PI3K mostraron también una mayor capacidad de activar la grasa parda, demostrando con ello que esa es la vía alterada responsable del efecto observado.

Podríamos, por tanto, estar ante una primera demostración de que es posible activar la grasa parda mediante un compuesto sintético que nos permita quemar los excesos de nutrientes, nos proteja de la obesidad y la diabetes, y quizás al mismo tiempo suponga una barrera frente al desarrollo tumoral y contribuya a alargar nuestro periodo de vida saludable. Vamos, una joya para cualquier farmacéutica. Pero para ello, aún quedan muchos pasos que dar, pero este es sin duda un salto hacia adelante.

Por tanto, tenemos en PTEN un nuevo ejemplo de la acción protectora de los denominados hasta ahora (quizás haya que considerar ampliar su nombre) genes supresores de tumores. No solo protegen frente al desarrollo del cáncer, si no que además aumentan la longevidad y actúan frente a la obesidad y enfermedades asociadas a esta.

Si la evolución ha seleccionado genes con una actividad protectora tan eficiente y valiosa, ¿por qué terminamos desarrollando cáncer, envejeciendo, y engordando y con diabetes? Todo parece indicar que mientras somos jóvenes estamos protegidos por la acción de este tipo de genes, pero el paso del tiempo parece desactivar estas defensas o, al menos, las hace incapaces de solventar la acumulación de daño experimentada con los años. A fin de cuentas, a la evolución le da lo mismo un organismo desechable que ya ha superado la edad reproductiva.

Artículo original:

Ortega-Molina, A., Efeyan, A., Lopez-Guadamillas, E., Muñoz-Martin, M., Gómez-López, G., Cañamero, M., Mulero, F., Pastor, J., Martinez, S., Romanos, E., Mar Gonzalez-Barroso, M., Rial, E., Valverde, A., Bischoff, J., & Serrano, M. (2012). Pten Positively Regulates Brown Adipose Function, Energy Expenditure, and Longevity Cell Metabolism, 15 (3), 382-394 DOI: 10.1016/j.cmet.2012.02.001

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