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Hormesis: Entrenamiento contra el envejecimiento


Ya comentamos por aquí con anterioridad que la única intervención demostrablemente efectiva para retrasar el envejecimiento es la conocida como restricción calórica, la reducción de la ingesta de calorías en la dieta sin caer en la malnutrición.  También advertíamos que los supuestos beneficios de una dieta baja en calorías para los humanos estaban aún lejos de estar bien asentados. Ni siquiera la generalización en la que repetidamente caemos de que este efecto se reproduce en muy distintos organismos, desde la levadura hasta los mamíferos, está libre de matizaciones y excepciones. Pese a todas estas premisas de precaución necesarias, son muchos los laboratorios de investigación y las compañías farmacéuticas interesadas en este fenómeno.

La primera cuestión que muchos se preguntan es ¿por qué reducir las calorías prolonga la vida? Por el momento desconocemos con certeza la solución a esta pregunta, pero se ha propuesto que esta mayor longevidad es una respuesta adaptativa a la escasez de alimentos, algo frecuente en la naturaleza, y que lleva a los organismos a ralentizar todas sus funciones, una especie de entrada en letargo, modo ahorro o hibernación, a la espera de tiempos más benévolos de comida abundante que ofrezcan mayores garantías de éxito en la reproducción.

Sin embargo, esta posibilidad no satisface a muchos investigadores. Otra explicación alternativa se basa en el fenómeno conocido como “hormesis”. En toxicología, se entiende por hormesis al (de la Wikipedia) “fenómeno de respuesta a dosis caracterizado por una estimulación por dosis baja y una inhibición para dosis altas”, o lo que es lo mismo, una respuesta positiva estimulada por una muy pequeña dosis de algo que a dosis mayores tiene un efecto negativo. Piensen en el efecto de ciertas medicinas (de las de verdad, no en las homeochuches), antibióticos, venenos, etc. La respuesta de un organismo al estrés provocado por la falta de calorías puede ser protectora frente al daño inducido durante el proceso de envejecimiento. Algunos han llegado a poner nombre y apellidos a los mediadores de este proceso en el caso del retraso del envejecimiento por restricción calórica.

Investigadores liderados por Michael Ristow en el Instituto de Nutrición de la Universidad de Jena, en Alemania, propusieron hace unos años que la inducción de estrés oxidativo, normalmente asociado al envejecimiento, como consecuencia de la falta de glucosa en la dieta de los gusanos C. elegans, resulta en una respuesta de protección, precisamente, frente a ese estrés oxidativo, y es esa respuesta la que termina protegiendo al gusano del envejecimiento. Por así decirlo, la restricción calórica podría suponer una especie de entrenamiento que nos sitúa enfrente de un problema a escala menor, para que sirva de sparring con el que ponernos en forma y ensayar los golpes que nos servirán para derrotar a su primo de zumosol, el envejecimiento. Una consecuencia derivada de estas observaciones es que el tratamiento antioxidante impide esta protección, lo que resulta perjudicial en términos de protección frente al envejecimiento, un dato experimental más en contra de los perjudiciales (como ya vimos aquí), y no por ello menos de moda, antioxidantes.

Referencias:

Schulz, T., Zarse, K., Voigt, A., Urban, N., Birringer, M., & Ristow, M. (2007). Glucose Restriction Extends Caenorhabditis elegans Life Span by Inducing Mitochondrial Respiration and Increasing Oxidative Stress Cell Metabolism, 6 (4), 280-293 DOI: 10.1016/j.cmet.2007.08.011

El Zoo de Matusalén (III): ¿Qué podemos aprender de la naturaleza?


 

El gusano (Caenorhabditis elegans), la mosca (Drosophila melanogaster) y el ratón (Mus musculus), de izquierda a derecha, obviamente

Prácticamente todo el conocimiento que poseemos sobre los mecanismos básicos que regulan el envejecimiento se ha obtenido mediante la manipulación experimental de animales de laboratorio. Las especies que a tal efecto se han empleado tradicionalmente han sido fundamentalmente la mosca (Drosophila melanogaster), el gusano (Caenorhabditis elegans) y el ratón (Mus musculus), todos ellos pertenecientes a especies animales notoriamente malas a la hora de combatir el proceso de envejecimiento. Sin duda todo este conocimiento es de gran interés, pero no tenemos ninguna garantía de que los procesos identificados en especies con escasa longevidad y, más aún, las intervenciones antienvejecimiento que funcionen en ellos, puedan tener una traslación inmediata al envejecimiento humano.

Decíamos en las dos entradas previas que existen unos cuantos mamíferos que muestran una longevidad extrema en la naturaleza. Además de ser una curiosidad zoológica, estas especies representan probablemente excelentes ejemplos de éxito antienvejecimiento. Parece razonable pues, intentar examinar en ellos dos de los mecanismos o hipótesis que han sido propuestos hasta la fecha como base del envejecimiento para ver qué tal resisten el análisis. Quizás de este modo podamos comenzar a discernir mecanismos realmente relevantes y universales, de aquellos que puedan representar meras anécdotas o casos particulares (o ser simplemente erróneos).

La Teoría del Estrés Oxidativo

El daño en el ADN está considerado una de las consecuencias del estrés oxidativo

Según esta teoría, envejecemos porque “nos oxidamos”, sin duda una hipótesis intuitivamente razonable y acorde con la experiencia propia de todos. Deriva además de la muy aceptada idea de que la “velocidad vital” está directamente relacionada con el proceso de envejecimiento. Cuanto “más rápido” vivimos, más energía quemamos, más estrés oxidativo generamos y antes envejecemos. Durante muchos años estos conceptos han estado fuertemente arraigados en la mentalidad de la sociedad y, sin excepción, en la mente de muchos científicos. Sin embargo, un largo y penoso camino lleno de fracasos experimentales y evidencias empíricas contradictorias con estas ideas ha llevado a gran parte de la comunidad biomédica a algo más que poner en duda la validez generalizada de este concepto.

No es que no existan algunas evidencias que apunten a la veracidad de esta teoría. Por ejemplo, el daño oxidativo se incrementa en los tejidos con la edad en muchas especies animales de laboratorio. También es cierto que algunas intervenciones experimentales antienvejecimiento (en particular la restricción calórica) reducen tanto las especies reactivas de oxígeno (ROS), como el daño oxidativo en los tejidos. Además, algunas manipulaciones genéticas que resultan en la prolongación de la longevidad de animales modelo, reducen a su vez el daño oxidativo en tejidos. Incluso esta perspectiva de zoología comparada ofrece algún dato en apoyo de la teoría oxidativa del envejecimiento, porque existen algunos trabajos mostrando que especies de elevada longevidad producen menores niveles de ROS.

Sin embargo, no es menos cierto que, como decimos, existe todo un cuerpo de evidencias experimentales inconsistentes con la teoría del estrés oxidativo como origen del envejecimiento. Por ejemplo, la administración de antioxidantes a animales de experimentación no resulta de manera reproducible en un beneficio para la longevidad. Más aún, la manipulación genética dirigida a aumentar las defensas antioxidantes celulares no produce una modulación del envejecimiento. Incluso al contrario, existen trabajos mostrando cómo una disminución en las defensas antioxidantes lleva a un ligero aumento de la longevidad, un resultado contrario al postulado por esta teoría.

Usando la perspectiva comparativa que nos ofrecen los animales de longevidad extraordinaria, podemos observar cómo, por ejemplo, algunos tipos de periquitos  (con una longevidad máxima de 21 años) muestran un mayor daño oxidativo en su ADN que los ratones de laboratorio, de vida corta. Del mismo modo, ejemplares de rata-topo desnuda jóvenes poseen mayores niveles de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos oxidados en varios tejidos, que ratones jóvenes, pese a que la diferencia en longevidad entre ambos es de cerca de 10 veces a favor de la rata-topo.

Tampoco es que podamos afirmar que en todos los casos la relación entre nivel oxidativo y longevidad sea la contraria a la propuesta por la teoría del estrés oxidativo, pero sin duda no existe un patrón consistente y nítido que permita afirmar con rotundidad la validez de dicha teoría.

La senescencia celular

Len Hayflick

Len Hayflick

Desde los años ´60 del siglo pasado, casi 5 décadas ya, cuando Len Hayflick describió por primera vez el proceso de senescencia celular en células humanas somáticas normales (y posteriormente para un buen número de células de otras especies), la relación de este proceso celular con la biología del envejecimiento ha permanecido como objeto de debate en la comunidad científica. Recordemos que el proceso de senescencia celular consiste en la incapacidad de reiniciar la división celular una vez alcanzado un cierto número, más o menos definido, de divisiones celulares. Se postula además que surgió evolutivamente como mecanismo eficaz frente al desarrollo tumoral. Para mayor detalle recomendamos entradas anteriores de este mismo blog, como El “envejecimiento” celular – senescencia celular y Senescencia celular y cáncer. Para algunos científicos, este proceso es totalmente irrelevante en el envejecimiento mientras que para otros, es un reflejo a nivel celular del envejecimiento del organismo, e incluso algunos llegan más allá definiéndolo como el proceso clave que dicta el envejecimiento.

Una de las demostraciones más poderosas de la relación entre el proceso de senescencia celular y el envejecimiento de un organismo se produjo en un estudio del año 1981 en el que se examinó la capacidad replicativa (el número de divisiones celulares) de células puestas en cultivo y procedentes de organismos de especies con distinta longevidad. El resultado era clarísimo; cuanto más longeva la especie de la que provenían las células, mayor número de divisiones celulares eran capaces de desarrollar en cultivo. Pero quizás la interpretación del resultado sea errónea.

El cálculo del número de divisiones celulares de un cultivo celular se expresa con un parámetro denominado “nivel de duplicación de la población” (o population doubling level, PDL), que refleja el número de veces que toda la población celular en el cultivo ha sido capaz de duplicarse (hay que tener en cuenta que la división celular produce como resultado dos células hijas por cada célula que se divide). Cuando se calculan las PDLs producidas por las células de mamíferos de distinta longevidad y se representan frente a sus respectivos periodos de vida se observa una fuerte correlación positiva entre ambos parámetros.

Un factor que claramente puede hacer más confuso el análisis es el distinto tamaño de las diferentes especies empleadas en el mencionado estudio, puesto que las especies seleccionadas no sólo diferían significativamente en longevidad, si no también en tamaño, desde el caballo hasta el ratón. Puesto que todos los mamíferos necesitan proliferar desde una única célula inicial (el oocito fecundado) hasta alcanzar el tamaño adulto definitivo, parece razonable esperar que la capacidad replicativa de un organismo esté relacionada con el tamaño del organismo. De hecho, cuando se reanalizan los datos de ese estudio y se relacionan PDLs y tamaño, se encuentra también una relación significativa entre ambos parámetros.

Para tratar de resolver cuál de los dos parámetros, longevidad o tamaño, se relacionan más estrechamente con las PDLs del cultivo celular, un estudio más reciente del 2005 repitió el mismo tipo de análisis experimental con un único tipo celular obtenido a partir de 11 especies de mamíferos cuidadosamente seleccionadas. Se prestó especial atención a incluir un amplio rango de animales que se diferenciasen substancialmente tanto en su longevidad como en su tamaño y que estuviesen representados animales de gran tamaño y escasa longevidad (como la vaca) así como otros de gran longevidad y pequeño tamaño (como la rata-topo desnuda).

Gráfica de la relación entre capacidad replicativa (PDLs) y tamaño corporal (masa en gramos). Modificado de Lorenzini et al, Mech Aging Dev, 2005

Con esta selección de especies, el análisis resultó en una enorme correlación positiva entre capacidad replicativa (PDLs) y tamaño del animal, mientras que la correlación con longevidad fue únicamente marginal. Refinando aún más los datos mediante análisis de correlación parcial para eliminar la contribución del tamaño, la pobre relación entre capacidad replicativa y longevidad desaparece por completo, mientras que al contrario, controlando la contribución del efecto de la longevidad mediante el mismo tipo de análisis estadístico sigue resultando en una potente correlación entre capacidad replicativa y tamaño. Por tanto, podemos concluir que el principal factor que dicta la capacidad replicativa celular es el tamaño del organismo y no su longevidad.

Como colofón a esta entrada del Zoo de Matusalén que discurre a través de lo que en una primera aproximación podríamos considerar una rareza zoológica, animales de longevidad extrema, podríamos subrayar la enorme utilidad que aporta el estudio comparado de los miembros de estas especies al conocimiento sobre un proceso tan elemental y consustancial a la vida como es el envejecimiento. Por supuesto el estudio de animales de longevidad extrema no es excluyente del uso de las especies animales que tradicionalmente se han empleado en el laboratorio. Existen numerosas y evidentes razones para seguir utilizando dichos organismos modelo, pero sin duda la comparación con estas otras especies de longevidad extrema nos ofrece una perspectiva interesantísima que no ha de perderse de vista.

Resulta por el contrario llamativo la escasísima información que poseemos acerca del envejecimiento en un entorno natural, con datos fundamentales de longevidad desconocidos para la mayoría de las especies. Si bien es cierto que el envejecimiento es un proceso escasamente presente en la naturaleza, en donde los individuos necesitan estar en plena facultad para poder sobrevivir y el medio ejerce una presión selectiva que elimina a aquellos que comiencen a desarrollar signos de envejecimiento, la observación del proceso de envejecimiento en el medio natural nos puede ofrecer una visión relevante sobre las causas y las características del mismo que en muchas ocasiones podemos tener distorsionada debido a las características peculiares del reducido número de especies modelo empleadas en investigación. De lo contrario, un día podríamos encontrarnos en una situación análoga a la que se encontró el destacado investigador del cáncer y premio Príncipe de Asturias Judah Folkman, y tendríamos que contestar a preguntas de un periodista, cuando nos interrogue si las investigaciones han conseguido derrotar al envejecimiento: “tenemos excelentes noticias, si usted es un ratón podemos retrasar su envejecimiento”.

Sobreviviendo a los antioxidantes


Las archifamosas y milagrosas bayas Goji. Neutralizan los radicales libres y vienen del Himalaya!

Exóticos como las bayas de Goji, el turmeric, o el acai; o más de andar por casa como las granadas, el vino tinto, la col, …, todo lo que encuentres en el super hoy en día estará lleno de antioxidantes. Lo podrás comprobar fácilmente en la etiqueta: “Bueno para tu salud … contra el cáncer … retrasa el envejecimiento”. Por supuesto seguido del consabido “científicamente probado”, faltaría más. A la moda de añadir supuestas propiedades saludables a los alimentos, en los últimos tiempos se le añade la etiqueta de antienvejecimiento a todo.

La profusión de noticias con base más o menos científica de los nuevos descubrimientos sobre las bases moleculares del proceso de envejecimiento y las posibles nuevas estrategias de intervención antienvejecimiento que conllevan, hacen que la gente esté más al tanto que nunca de los avances en este campo. Además, el desarrollo científico y tecnológico de las últimas décadas ha generado en nuestras sociedades una demanda de soluciones inmediatas a nuestros problemas de salud. Por desgracia, los encargados de trasmitir esta información, o bien no tienen la formación suficiente, o tienen intereses distintos a la mera transmisión de la información. A esto se juntan por supuesto muchos otros factores, como el autobombo de algunos científicos irresponsables que intentan utilizar los medios de comunicación como sistema de autopromoción, la escasa formación en ciencia de la población en general y la multitud de intereses comerciales en vender los modernos elixires de la juventud. En este río revuelto de información científica (o pretendidamente científica) existen una serie de pirañas dispuestas a comerse los peces de las ganancias que reporta el negocio/tinglado de los suplementos dietéticos, complejos vitamínicos y, ahora también, alimentos milagro.

Uno de los mayores embustes que se han difundido con profusión (de tantos como hay) es el de las propiedades saludables de los antioxidantes, sea en la alimentación o directamente en complementos vitamínicos, que siempre reportarán más beneficios. Se nos está intentando vender por todos los lados que con toneladas de antioxidantes que ingiramos en la dieta o en cápsulas, estaremos protegidos frente al cáncer, reforzaremos nuestros sistema inmune y, por supuesto, ganaremos en mayor longevidad. Tan asumido está este concepto, que cualquier cosa que pueda declarar alto contenido en antioxidantes, se publicita inmediatamente por sus supuestos efectos beneficiosos sobre la salud y el envejecimiento, sin tener que pasar por ensayo o prueba alguna, faltaría más, no estamos hablando de la malvada industria farmacéutica.

Pese a una enorme literatura científica sobre los antioxidantes y el estrés oxidativo y su relación con el envejecimiento (y el cáncer y tantas otras cosas), lo cierto es que estamos muy lejos de entender exactamente cuál es esa relación, incluso en los cultivos celulares, menos en los animales de experimentación y, por supuesto, nada en humanos.

La mente humana sufre complejas distorsiones de la realidad producidas por sus ilusiones, frustraciones, deseos, etc. (no voy a intentar hacer de psicólogo a estas alturas). Un ejemplo de ello es la teoría del envejecimiento debido a la oxidación. Qué explicación más sencilla, más entendible por cualquiera, más obvia, que pensar que envejecemos porque nos oxidamos (?!). A fin de cuentas ¿qué somos cuando envejecemos, más que viejos cacharros oxidados? Pues ya está, ¡la oxidación es la respuesta! Se produce además una de esas habituales perversiones del lenguaje tan típicas en la charlatanería pseudocientífica de nuestros días. Los antioxidantes neutralizan los radicales libres, que tienen carga negativa, ¡para qué queremos más!

No digo que no existan multitud de datos relacionados con el proceso de oxidación de componentes esenciales celulares durante el envejecimiento, pero de ahí a pensar que tenemos un conocimiento 100% de cómo funciona esto de la oxidación y el envejecimiento … hay un salto considerable. No es menos cierto que existen también demoledores datos en contra de la teoría del envejecimiento por la oxidación (prometo una entrada futura dedicada a la teoría oxidativa del envejecimiento). Nos encontramos además, con multitud de ejemplos en los que las defensas antitumorales o antiinfecciosas se realizan mediante procesos que necesitan de la generación de estos radicales libres de oxígeno, y que de impedir su generación, interferiremos negativamente en procesos defensivos fundamentales para la integridad del organismo. Si además nos metemos con antioxidantes como método eficaz antienvejecimiento, ahí ya patinamos por completo.

Cuesta hacerle entender a la gente (y en muchas ocasiones no se tiene ningún interés en ello) que los descubrimientos científicos llevados a cabo en el laboratorio usando una placa de cultivos, poco o nada tienen que ver con lo que les intentan vender haciéndolo pasar por el último descubrimiento del milagro antiedad demostrado científicamente. La prueba del algodón son los ensayos clínicos realizados con garantía y ahí, me temo, la cosa se hunde. Los antioxidantes no sólo no han demostrado eficacia alguna por el momento, si no que incluso se han demostrado perjudiciales para la salud. Claro, esto no lo van a publicitar, pero los datos que existen hoy en día son que el consumo de suplementos antioxidantes no prolonga la vida y no protege del cáncer, si no al contrario, aumenta la mortalidad por diversas causas y en ciertos estudios se han observado incrementos considerables de la incidencia de tumores. Por ejemplo, un estudio realizado en el 2007 con cerca de 300000 hombres sanos que recibieron o no complejos multivitamínicos tuvo que ser parado al comprobar que aquellos que tomaban los antioxidantes veían su riesgo de padecer cáncer de próstata al doble que aquellos que no los consumían (ver referencias al final del texto).

Una buena alimentación es imprescindible para una buena salud. Esta máxima es asumida por todos incluso desde  antes de Hipócrates (460-377 AC). Nuestra dieta nos aporta las vitaminas y oligoelementos esenciales que no podemos sintetizar. Por tanto, una alimentación equilibrada y variada, como la que podemos encontrar en países desarrollados, supone un aporte de micronutrientes como el beta-caroteno (precursor de la vitamina A), vitamina D y E, o selenio, todos ellos con propiedades antioxidantes, en cantidades suficientes. Las pastillas de vitaminas antioxidantes en poblaciones con alimentación adecuada suponen pues un dudoso beneficio para la salud. Pero además, como decimos, pueden tener unos efectos negativos sobre nuestra salud, insospechados y peligrosos.

Intentar dar el salto inmediato de los resultados preliminares experimentales del laboratorio a la práctica con humanos es, cuanto menos, descabellado e irresponsable. Por ello no encontrarán ustedes ningún tratamiento médico, ningún fármaco, basado en antioxidantes. La industria farmacéutica y la práctica médica (seria) se basan en la evidencia científica y han de someterse a rigurosos procesos de evaluación antes de poder ser aplicados a la población. Desgraciadamente, los vendedores de humo, los que trafican con elixires de la juventud eterna, los que prometen el milagro antiedad, irresponsablemente intentan hacernos creer que consumiendo sus pastillas de extractos de resveratrol o de Q10 o de vitamina A, C, D y E, vamos a detener el envejecimiento. Promesa sin duda apetitosa para individuos que se asoman al declive del paso del tiempo en una sociedad que ensalza más que nunca los valores de la juventud. Para los que simplemente venden yogures, zumos de fruta o verduras, apuntarse al carro de los antioxidantes es muy sencillo y rentable, el trabajo ya se lo han hecho los de la industria de suplementos y las vitaminas. Lo trágicamente irónico es que con ello podemos estar empeorando sensiblemente nuestra salud, siguiendo el consejo de los que dicen estar velando por ella.

Artículo: Multivitamin use and risk of prostate cancer in the National Institutes of Health-AARP Diet and Health Study. Lawson KA, Wright ME, Subar A, Mouw T, Hollenbeck A, Schatzkin A, Leitzmann MF. J Natl Cancer Inst. 2007 May 16;99(10):754-64.

Comentario: Surviving antioxidant supplements. Bjelakovic G, Gluud C. J Natl Cancer Inst. 2007 May 16;99(10):742-3.

Revisión actual sobre los ensayos clínicos con antioxidantes: Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2. Art. No.: CD007176.

Actualización: !!!Vaya con las bayas!!! No sólo los antioxidantes no tienen un efecto beneficioso demostrado para la salud, pese a lo que digan sus vendedores, y no sólo pueden resultar perjudiciales para la salud los suplementos antioxidantes, como demuestran los ensayos clínicos.

La OCU ha pedido hoy al Ministerio de Sanidad la retirada de las bayas Goji por su alto contenido en metales pesados y pesticidas, encontrados en análisis realizados por esta organización de consumidores en 10 muestras recogidas en distintos puntos de venta de Madrid y Barcelona.

Al posible efecto fisiológico sobre el organismo hay que añadir ahora también el perjuicio que puede suponer la gran contaminación presente en productos “naturales” procedentes de áreas con escasos e ineficientes controles sanitarios, como ocurre con las archifamosas bayas Goji (de las que hablábamos más arriba) que nos llegan desde China. Es lo que ocurre cuando uno piensa que algo “natural” necesariamente tiene que ser mejor que algo “artificial“. Y si viene de China, con su cultura milenaria, mejor aún. Pero lo que no se piensa detenidamente es que estamos hablando de un producto recogido, procesado y empaquetado en una zona con graves problemas de contaminación y falta de controles sanitarios adecuados. Esto no es la primera vez que ocurre, lo mismo sucedió hace tiempo en muchos herbolarios de EEUU con hierbas, infusiones, etc, procedentes de China.

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