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Fuente de la Eterna Juventud en la UIMP


Palacio Real de la Magdalena, sede del Aula de Verano "Ortega y Gasset" Iniciación a la Universidad

Regresé ayer de Santander, en donde tuve el placer de participar en el Aula de Verano “Ortega y Gasset” Iniciación a la Universidad, para estudiantes de bachillerato y que se celebró en el Palacio Real de la Magdalena de esta bella ciudad.

Este curso de verano está organizado por la Universidad Internacional Menéndez Pelayo (UIMP) y es dirigido por José Manuel Molina López, catedrático de informática de la Universidad Carlos III de Madrid; con Javier Fresán Leal como secretario, matemático en la Université Paris 13; y la ayuda de Laura Barrios González, quien fue alumna de este mismo curso en el año 2007.

Los participantes en el curso son chavales que acaban de terminar el bachillerato y se enfrentan el próximo curso al reto de iniciar sus estudios universitarios. Son seleccionados en base a su expediente académico y, por tanto, me encontré ante los estudiantes más brillantes de España.

Intenté ofrecerles una visión de la investigación biomédica sobre las bases moleculares del envejecimiento, no sé si con mucho éxito o provocando un repentino y profundo sopor.

Lo que sí es cierto es que mereció la pena encontrarse con gente agradable e interesante, y verse sometido a las preguntas interesantísimas que estos estudiantes me plantearon, hasta el punto de hacerme perder el coche que tenía que llevarme al aeropuerto. Me apena no haber tenido la oportunidad de haber podido pasar más tiempo entre ellos y contagiarme de su entusiasmo y curiosidad.

La conferencia fue transmitida en vivo vía streaming en la web de la UIMP, y también fue grabada y puede ser vista aquí, si tienes ganas, paciencia y tiempo (1h 30min).

No olviden tomar la pastilla


Los que nos adentramos en la cuarentena conocemos de primera mano los efectos del envejecimiento sobre la capacidad de la memoria. Una de las características comunes en el proceso de envejecimiento es la pérdida paulatina en las capacidades cognitivas y, entre ellas, de la capacidad de la memoria, en especial de la llamada memoria declarativa, aquella encargada de recordar hechos y experiencias pasadas. Este proceso ha sido asociado a cambios en el patrón de expresión en regiones concretas del cerebro como el hipocampo y el lóbulo frontal, pero la base molecular de estos cambios se desconocía hasta el momento.

André Fischer, autor principal del estudio

Un artículo recientemente publicado en la revista Science y dirigido por André Fischer del Laboratory for Aging and Cognitive Diseases, en el Instituto Europeo de Neurociencia de Goettingen en Alemania, ahonda en la base molecular de estos cambios e identifica alteraciones en las modificaciones epigenéticas de las histonas como responsables de la alteración de los patrones de expresión típicos del envejecimiento.

El viejo dogma central de la biología molecular especifica que una unidad de secuencia de ADN (lo que denominamos un gen) codifica un producto proteico con una función específica, gracias a la acción de la polimerasa de ARN que sintetiza el ARN mensajero con las instrucciones necesarias para sintetizar dicha proteína a partir del molde de ADN. Esta ARN polimerasa sintetizará el ARN mensajero derivado de un gen dependiendo de las señales que le lleguen al promotor (secuencias inmediatamente adyacentes al gen) que controla la expresión de este gen, y esto se producirá en el momento y el sitio adecuado integrando todas las señales que le llegan a la célula. Sin embargo, además de este control directo de la expresión realizado sobre el promotor de los genes existe una capa superpuesta adicional, que consiste en las modificaciones epigenéticas.

El ADN no se encuentra como una molécula libre suelta por el núcleo de la célula, si no que está altamente estructurado y compactado. La unidad básica de compactación es el nucleosoma, formado por proteínas especializadas denominadas histonas. Estas histonas forman complejos alrededor de los cuales se enrolla el ADN y el nivel de compactación va a permitir a la maquinaria de transcripción (la ARN polimerasa de la que hablábamos antes) el acceso de las secuencias codificantes o no.

Existen diversas modificaciones de estas histonas que alteran el nivel de compactación del ADN en los nucleosomas, así como el acceso de distintos componentes reguladores de la expresión. Así, las histonas pueden sufrir fosforilación, acetilación o metilación y estas marcas sirven de reconocimiento para toda la maquinaria de síntesis celular. Existen enzimas específicas capaces de realizar estas modificaciones en residuos concretos y sus correspondientes enzimas capaces de eliminar estas modificaciones, consiguiendo un control estricto del proceso. Existe pues todo un código epigenético que se superpone al control de la expresión y establece patrones generales de expresión que hoy en día se sabe son cruciales en el desarrollo, el cáncer y el envejecimiento, entre otros.

Los investigadores de este artículo lograron identificar una de estas modificaciones de histonas, la acetilación de la lisina 12 de la histona H4 (H4K12), como disminuida de manera crítica en ratones envejecidos. Estos resultados implican que la reducción en esta acetilación en H4K12 está relacionada con la pérdida de la expresión normal asociada a la memoria en el hipocampo. Apoyando esta idea, los autores encontraron un gen, Formin-2, que es necesario para la función correcta de la memoria  y cuya transcripción está silenciada durante el envejecimiento.

Puestas así las cosas, los autores decidieron probar la eficacia de inhibidores de enzimas que eliminan la acetilación de histonas en restaurar la función normal de la memoria. Para ello se aprovecharon de la existencia de inhibidores de deacetilasas de histonas (las enzimas que eliminan residuos de acetilo de las histonas) que habían sido desarrollados anteriormente como efectivos fármacos antitumorales. La infusión de suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) en los cerebros de ratones viejos resultó en un aumento detectable de la modificación en H4K12 cuya pérdida se había identificado durante el envejecimiento y, lo más interesante, en una mejora espectacular en su memoria.

Por supuesto estamos delante de una investigación en pañales y que despierta más preguntas de las que contesta (no corran a la farmacia a por SAHA). Sería un error por ejemplo, pensar que todo el declive cognitivo asociado al envejecimiento reside en una única alteración molecular como esta, o que todo el beneficio obtenido con el tratamiento con SAHA haya sido debido a restaurar los valores normales de acetilación en H4K12.

Sin embargo, esta investigación es un ejemplo prometedor del papel que las modificaciones de histonas pueden jugar en la determinación de los patrones de expresión que dictan la capacidad de memoria y pone en relación el control epigenético de la cromatina, la regulación de la transcripción asociada a la memoria, y el declive cognitivo ligado al envejecimiento. Abre además una vía de estudio a la posible intervención terapéutica sobre el epigenoma como forma de incidir sobre el proceso molecular del envejecimiento.

Eso sí, no olviden tomar la pastilla …

Science Magazine

REPORTS

Altered Histone Acetylation Is Associated with Age-Dependent Memory Impairment in Mice

Shahaf Peleg, Farahnaz Sananbenesi, Athanasios Zovoilis, Susanne Burkhardt, Sanaz Bahari-Javan, Roberto Carlos Agis-Balboa, Perla Cota, Jessica Lee Wittnam, Andreas Gogol-Doering, Lennart Opitz, Gabriella Salinas-Riester, Markus Dettenhofer, Hui Kang, Laurent Farinelli, Wei Chen, and André Fischer (7 May 2010)

Science 328 (5979), 753. [DOI: 10.1126/science.1186088]

El “envejecimiento” celular – Senescencia celular


Len Hayflick

Len Hayflick

La biología celular, el estudio encargado de las propiedades, funciones y componentes de la célula, adquirió su mayor auge en la primera mitad del siglo pasado cuando se desarrollaron los métodos de obtención de células a partir de tejidos, los medios de cultivo y las técnicas básicas que permiten crecer las células en placas especiales. A principios de los años 60, Leonard “Len” Hayflick, del Instituto Wistar de Filadelfia en los EEUU, se propuso aislar y cultivar un tipo concreto de células humanas, los fibroblastos. Su obtención a partir de distintos tejidos de fetos abortados humanos resultó sencilla y su adaptación al medio y a las placas de cultivo resultaba óptima, pero cuando analizó en detalle la capacidad de crecimiento de estas células tras sucesivos pases seriados, se encontró con que, sin excepción, las células comenzaban a sufrir una serie de cambios en su morfología, se agrandaban y aplanaban, y cesaban en su capacidad de dividirse en dos células hijas. Estos cambios se producían gradualmente en los cultivos según acumulaban divisiones, hasta que tras un número más o menos determinado de divisiones celulares, la monocapa de células estaba en su totalidad compuesta por este tipo de células que habían dejado de proliferar. Las células seguían siendo activas, eran capaces de desarrollar con normalidad aparente su metabolismo individual, pero por más factores de crecimiento que se añadiesen a las placas de cultivo las células se habían vuelto insensibles al estímulo proliferativo.

Teniendo en cuenta que el axioma de su época era que las células en cultivo eran inmortales y podían ser mantenidas dividiéndose felizmente por tiempo indefinido, Hayflick primero puso en duda sus observaciones, que achacó a algún error propio en la manipulación de sus cultivos. Por ello repitió meticulosamente sus análisis durante tres años con las distintas líneas celulares de fibroblastos humanos que preparó, observando siempre el mismo fenómeno, esto es, las células se adaptaban a las condiciones de cultivo y proliferaban felizmente hasta alcanzar un punto en el que, sin remedio, empezaban a acumularse células de distinto aspecto que cesaban en su división y llegaban a representar la totalidad de la placa de cultivo. Para descartar la posibilidad de que sus cultivos estuviesen sufriendo algún tipo de contaminación responsable de la pérdida de capacidad proliferativa, Hayflick ideó un experimento sencillo, pero definitivo. Creció algunos de sus fibroblastos obtenidos a partir de un feto masculino y una vez cercanos a su ya conocido límite proliferativo los mezcló en la misma placa con fibroblastos “frescos” procedentes de un feto femenino. Procedió al cultivo de esta población mixta hasta que el cultivo masculino que había mantenido separado aparte sin mezclar como cultivo control cesó por completo en su capacidad de división celular. Comprobó entonces cuál era el sexo de las células que mayoritariamente seguían proliferando en la placa con mezcla de células y encontró que la población celular era prácticamente en su totalidad femenina. Es decir, las células que se habían acercado a su “vejez” seguían manteniendo una memoria de su edad y dejaban de dividirse, independientemente de estar mezcladas o no con células jóvenes. Su explicación a semejante observación fue que las células, al igual que ocurre con los organismos completos de las que son extraídas, tienen una capacidad de proliferación limitada y una vez alcanzado un límite en el número de divisiones celulares “programado”, se paran y son incapaces de volver a dividirse. A esta capacidad limitada de proliferación en cultivo se la conoce como “límite de Hayflick” en honor del investigador que la identificó. Hayflick además postuló que debía existir una “substancia” imprescindible para la división celular que, con las sucesivas divisiones celulares, al ser repartida entre las células hijas, se diluía hasta alcanzar unos niveles incompatibles con la división celular. Alternativamente proponía que cada ronda de división celular generaba algún tipo de componente que se acumulaba en la células de manera que dado un cierto número de divisiones se alcanzaría un nivel de ese componente que imposibilitaría de nuevo la división celular. De alguna manera, como veremos, ambas teorías son ciertas y suponían la existencia de lo que se dio en llamar “reloj celular”, capaz de contar el número de divisiones celulares que una determinada célula ha experimentado a lo largo de su vida y que dispararía la señal necesaria para poner en marcha un mecanismo de freno en la maquinaria de división celular.

cultivo celular

cultivo celular seriado hasta alcanzar el límite de Hayflick

Los cultivos celulares pueden almacenarse preparando viales con pequeñas cantidades de células concentradas en un medio de congelación especial que se depositan en el interior de tanques de nitrógeno líquido (a unos -180°C). De esta manera se puede recuperar de nuevo un cultivo antiguo y volver a crecerlo. Tras la primera descripción de Hayflick en el año 1961 del proceso de senescencia celular, sus cultivos de fibroblastos fueron congelados anotando cuidadosamente la fecha y el número de divisiones que habían sufrido en cultivo. Tres años más tarde, cuando algunos de estos cultivos fueron descongelados y vueltos a poner en placas, las células fueron capaces de dividirse el número de veces correspondiente hasta alcanzar su límite proliferativo, demostrando de nuevo la validez del concepto de edad celular basado en el número de divisiones. Pero es que recientemente, en el año 2006, algunos de esos mismo viales volvieron a ser descongelados, y las células que habían permanecido 45 años sufriendo el letargo helado del tanque de nitrógeno, proliferaron de nuevo el mismo número de divisiones hasta alcanzar su límite, tal como lo habían hecho más de cuatro décadas atrás. El artículo original de Hayflick y Moorhead del año 1961 en Experimental Cell Research se puede descargar aquí.

Una de las primeras preguntas que surgió tras la descripción del fenómeno de senescencia celular es, ¿cuál es el papel que tiene este límite proliferativo de las células? ¿Tiene alguna relación con el envejecimiento del organismo? Pero surge además otra cuestión que intrigó a los científicos de inmediato, ¿qué es lo que les dice a las células que deben parar de dividirse? Como veremos más adelante, existen diversos mecanismos moleculares que se han propuesto como capaces de contar el número de divisiones y de disparar la maquinaria necesaria para parar el proceso de división celular de manera irreversible.

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