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Comer o no comer, esa es la cuestión – 2


Ya comentamos por aquí con anterioridad que la única intervención demostrablemente efectiva para retrasar el envejecimiento es la conocida como restricción calórica, la reducción de la ingesta de calorías en la dieta sin caer en la malnutrición.  También advertíamos que los supuestos beneficios de una dieta baja en calorías para los humanos estaban aún lejos de estar bien asentados. Ni siquiera la generalización en la que repetidamente caemos de que este efecto se reproduce en muy distintos organismos, desde la levadura hasta los mamíferos, está libre de matizaciones y excepciones. Pese a todas estas premisas de precaución necesarias, son muchos los laboratorios de investigación y las compañías farmacéuticas interesadas en este fenómeno, incluso aunque no entendamos bien cómo funciona.

Un aspecto destacable de la restricción calórica es que protege frente a diversas enfermedades y procesos patológicos, como el daño hepático y renal, la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares, las infecciones virales, y de manera importante, frente al cáncer (ver revisión sobre los efectos de la restricción calórica sobre la salud 1). Como es de imaginar, esta faceta de la restricción calórica es de enorme interés y está en línea con una tendencia muy de moda, la de considerar la dieta como un aspecto fundamental sobre el que incidir en el tratamiento del cáncer. Dicho esto, pese a que la dieta ofrece unas oportunidades potenciales de intervención terapéuticas muy atractivas, aún estamos muy lejos de entender la relación entre dieta, metabolismo y cáncer como para poder plantear ninguna estrategia efectiva. Por tanto, aquellos consejos que se encuentren por internet o leyendo libros de autoayuda, con recomendaciones en este sentido, son pura charlatanería, además de peligrosos.

En este sentido, quizás convenga hacer un inciso para recordar la figura de David Servan-Schreiber, psiquiatra francés y autor de best-sellers tan conocidos (y exitosos comercialmente) como “Anti-cáncer”, destacado en todas las estanterías de las librerías. Diagnosticado de un tumor cerebral, Servan-Schreiber se dedicó a difundir magufadas relacionadas con la alimentación y un espíritu positivo. Sus ideas de protección frente a prácticamente cualquier tipo de cáncer a través de la dieta, sus denuncias de los temibles efectos de los teléfonos móviles provocando tumores cerebrales, sus consejos esotéricos para contrarrestar hasta el más maligno de los tumores, se sustentaban, siendo benévolos, en un ánimo voluntarioso pero no basado en evidencias sólidas que digamos. Pese a ello, por los insondables caminos que llevan al éxito a aquellos que deciden difundir las más peregrinas ideas relacionadas con la salud, sus postulados fueron difundidos ampliamente y han calado hondo en mucha gente que está ahora dispuesta a creer a pies juntillas en el poder cuasi mágico de la dieta y el pensamiento positivo. Eso, incluso tras la muerte el año pasado del susodicho David Servan-Schreiber por su tumor cerebral.

Volviendo al tema que nos ocupa, lo más sorprendente es que la restricción calórica aporta toda esta serie de beneficios para la salud mas allá de sus efectos prolongadores de la longevidad. Los experimentos en laboratorio se realizan fundamentalmente con ratones, pero los animales que se usan son cepas genéticamente puras adaptadas al laboratorio tras muchos años de cruces entre individuos de la misma cepa. Por ello, el laboratorio que dirige Steven Austad en la UTHSC de San Antonio, Texas, EEUU, decidió hace unos años estudiar este fenómeno de la restricción calórica en ratones más próximos a los que podemos encontrar en la naturaleza. Sus conclusiones fueron sorprendentes (2). Primero de todo, observó que los ratones “naturales” no responden  prolongando su vida del mismo modo que lo hacen los de laboratorio. Pero, eso sí, están más protegidos frente al desarrollo de cáncer. Estos resultados implican que la reducción de calorías en la dieta puede disparar mecanismos de respuesta que quizás sean capaces de protegernos frente a enfermedades como el cáncer y, de manera independiente, quizás puedan también incidir sobre nuestra expectativa de vida. Pero ambos aspectos bien podrían ser separables.

Además de restricción calórica, disminuyendo el número de calorías, también se han intentado otra serie de alteraciones de la dieta para estudiar tanto sus efectos en la salud como su posible incidencia sobre la longevidad. De este modo, existe investigación en restricción calórica, ayuno intermitente (comer hasta hartarse día sí/día no), e incluso ayuno agudo (no comer nada un periodo de tiempo determinado). Uno de los hallazgos más recientes en esta área es el realizado en el laboratorio de Valter Longo, investigador de la USC de California, EEUU, quien propone que un ayuno total, pero no prolongado en el tiempo, podría resultar beneficioso para contrarrestar el efecto negativo de la quimioterapia sobre las células sanas de los pacientes de cáncer (revisado en 3). Lo que este investigador plantea es que de algún modo, el ayuno agudo induce una respuesta de protección celular que es diferencial entre las células sanas y las tumorales, debido a que la acción de los oncogenes activados presentes en las células tumorales impide que las células monten esta respuesta. Al final, el resultado es que las células sanas se protegen eficientemente frente a los efectos perjudiciales de la quimioterapia gracias a la respuesta inducida por el ayuno, mientras que las células tumorales son más sensibles porque impiden esa respuesta de protección disparada por el ayuno. Si aún no se han perdido llegados a este punto, el grupo que lidera Valter Longo le ha dado una vuelta de tuerca más a estas investigaciones y describe ahora que la restricción calórica no solo protege a las células normales de los efectos perjudiciales de la quimioterapia, si no que además hace que esa quimioterapia sea más efectiva frente a las células tumorales (4). De nuevo, “¡¡¡no intenten esto en casa!!!”. Alterar la alimentación normal es siempre peligroso, pero aún más cuando existen estados patológicos, y peor cuando estos son tan graves como lo son en el caso de pacientes de cáncer. De hecho, la American Cancer Society recomienda a los pacientes de cáncer sometidos a quimioterapia que aumenten la ingesta de calorías y proteínas, y por tanto esta es la recomendación más sensata en estos momentos.

Existen estudios clínicos controlados con pacientes en marcha para evaluar el efecto de esta estrategia de ayuno agudo como método de mejorar las condiciones de respuesta a la quimioterapia y, si en algún momento se llega a demostrar su efectividad y a entender cómo funciona, podría emplearse en clínica; pero aún es pronto para ello.

Referencias

1 – Una intensiva revisión sobre la restricción calórica y sus efectos sobre la salud:

Spindler SR. (2010) Caloric restriction: from soup to nuts. Ageing research reviews, 9(3), 324-53. PMID: 19853062

2 – Los efectos de la restricción calórica en ratones más próximos a los que se encuentran en la naturaleza y protección frente al cáncer:

Harper JM, Leathers CW, & Austad SN. (2006) Does caloric restriction extend life in wild mice?. Aging cell, 5(6), 441-9. PMID: 17054664

3 – Revisión sobre los efectos de la restricción calórica o el ayuno en la protección frente a la quimioterapia:

Lee C, & Longo VD. (2011) Fasting vs dietary restriction in cellular protection and cancer treatment: from model organisms to patients. Oncogene, 30(30), 3305-16. PMID: 21516129

4 – Nuevo artículo sobre el efecto del ayuno en quimioterapia:

Lee, C. (2012) Fasting Cycles Retard Growth of Tumors and Sensitize a Range of Cancer Cell Types to Chemotherapy. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.3003293

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Hormesis: Entrenamiento contra el envejecimiento


Ya comentamos por aquí con anterioridad que la única intervención demostrablemente efectiva para retrasar el envejecimiento es la conocida como restricción calórica, la reducción de la ingesta de calorías en la dieta sin caer en la malnutrición.  También advertíamos que los supuestos beneficios de una dieta baja en calorías para los humanos estaban aún lejos de estar bien asentados. Ni siquiera la generalización en la que repetidamente caemos de que este efecto se reproduce en muy distintos organismos, desde la levadura hasta los mamíferos, está libre de matizaciones y excepciones. Pese a todas estas premisas de precaución necesarias, son muchos los laboratorios de investigación y las compañías farmacéuticas interesadas en este fenómeno.

La primera cuestión que muchos se preguntan es ¿por qué reducir las calorías prolonga la vida? Por el momento desconocemos con certeza la solución a esta pregunta, pero se ha propuesto que esta mayor longevidad es una respuesta adaptativa a la escasez de alimentos, algo frecuente en la naturaleza, y que lleva a los organismos a ralentizar todas sus funciones, una especie de entrada en letargo, modo ahorro o hibernación, a la espera de tiempos más benévolos de comida abundante que ofrezcan mayores garantías de éxito en la reproducción.

Sin embargo, esta posibilidad no satisface a muchos investigadores. Otra explicación alternativa se basa en el fenómeno conocido como “hormesis”. En toxicología, se entiende por hormesis al (de la Wikipedia) “fenómeno de respuesta a dosis caracterizado por una estimulación por dosis baja y una inhibición para dosis altas”, o lo que es lo mismo, una respuesta positiva estimulada por una muy pequeña dosis de algo que a dosis mayores tiene un efecto negativo. Piensen en el efecto de ciertas medicinas (de las de verdad, no en las homeochuches), antibióticos, venenos, etc. La respuesta de un organismo al estrés provocado por la falta de calorías puede ser protectora frente al daño inducido durante el proceso de envejecimiento. Algunos han llegado a poner nombre y apellidos a los mediadores de este proceso en el caso del retraso del envejecimiento por restricción calórica.

Investigadores liderados por Michael Ristow en el Instituto de Nutrición de la Universidad de Jena, en Alemania, propusieron hace unos años que la inducción de estrés oxidativo, normalmente asociado al envejecimiento, como consecuencia de la falta de glucosa en la dieta de los gusanos C. elegans, resulta en una respuesta de protección, precisamente, frente a ese estrés oxidativo, y es esa respuesta la que termina protegiendo al gusano del envejecimiento. Por así decirlo, la restricción calórica podría suponer una especie de entrenamiento que nos sitúa enfrente de un problema a escala menor, para que sirva de sparring con el que ponernos en forma y ensayar los golpes que nos servirán para derrotar a su primo de zumosol, el envejecimiento. Una consecuencia derivada de estas observaciones es que el tratamiento antioxidante impide esta protección, lo que resulta perjudicial en términos de protección frente al envejecimiento, un dato experimental más en contra de los perjudiciales (como ya vimos aquí), y no por ello menos de moda, antioxidantes.

Referencias:

Schulz, T., Zarse, K., Voigt, A., Urban, N., Birringer, M., & Ristow, M. (2007). Glucose Restriction Extends Caenorhabditis elegans Life Span by Inducing Mitochondrial Respiration and Increasing Oxidative Stress Cell Metabolism, 6 (4), 280-293 DOI: 10.1016/j.cmet.2007.08.011

Comer o no comer, esa es la cuestión


Clive McCay (1898–1967), Universidad de Cornell. Pionero de la investigación en restricción calórica

La única intervención demostrablemente efectiva para retrasar el envejecimiento, de manera reproducible y extensible a muy distintos (y distantes evolutivamente) organismos, es la conocida como restricción calórica. Esta práctica consiste en reducir la ingesta de calorías en la dieta sin caer en la malnutrición. Ya en los años 30 del siglo pasado, pioneros como Clive McCay, de la Universidad de Cornell, demostraron que ratas alimentadas con una dieta baja en calorías vivían hasta el doble que el grupo de ratas alimentadas ad libitum (es decir, sin restricciones hasta saciarse). Además existía una clara correlación inversa entre cantidad de calorías consumidas y supervivencia media alcanzada, que podía ser forzada hasta alcanzar un límite en el que, obviamente, la escasa aportación de calorías era insuficiente para permitir la vida. A lo largo de muchos años, la misma observación se ha podido confirmar en levaduras, gusanos, moscas, ratones, …, e incluso recientemente, aunque aún no concluido en su totalidad, se han dado a conocer los resultados preliminares positivos obtenidos en un estudio con restricción calórica en monos (ver abajo la referencia concreta 1).

Todo esto ha hecho que la investigación científica en este campo y su efecto sobre la longevidad haya alcanzado cotas de enorme popularidad. Y como lógica derivación, las primeras comunidades de fanáticos ayunantes convencidos de estar arañando horas o días en cada comida que se saltan han empezado a surgir (florecer no sería un adjetivo muy acorde con el aspecto externo de estas personas), principalmente en Estados Unidos, por supuesto, sin esperar a datos y pruebas científicas claras. Sin embargo, mi recomendación y la de muchos otros más autorizados sin duda que yo, es la de “¡no intenten esto en casa!”. Incluso en esta área que lleva décadas de experimentación animal y en la que parece existir un amplio consenso, también existen voces discrepantes no carentes de cierta base bien fundamentada. Según los críticos, reducir la ingesta de alimento sitúa a los animales en una contexto más próximo a la realidad que encuentran en la naturaleza, en donde la comida no les cae en cantidades masivas cual operación humanitaria a escala descomunal, si no que la búsqueda de alimento es una lucha constante en la que emplean gran energía y que no resulta exitosa en muchas ocasiones. Realmente, argumentan, lo que estos experimentos demuestran es que la alimentación que los animales reciben en los laboratorios de investigación no es sana y por ello su reducción es beneficiosa. Los que hayan comido en cafeterías de institutos de investigación muy probablemente estén totalmente de acuerdo con esta hipótesis. Más aún, según algunos trabajos, la restricción calórica no es beneficiosa en todas las cepas de ratones (lo que podríamos equiparar a los distintos grupos étnicos de seres humanos), y cuando se realiza un estudio exhaustivo con un elevado número de ratones de diversas cepas, lo que se observa es que no se produce un beneficio generalizado, e incluso se puede observar un perjuicio para la salud provocado por dicha restricción calórica (para la referencia especializada ver 2).

Canto, a la izquierda, es un mono Rhesus (Macaca mulatta) de 27 años sometido a restricción calórica, mientras que Owen, 29, a la derecha, del grupo control, muestra signos de envejecimiento. Foto: Jeff Miller, Universidad de Madison, Wisconsin, EEUU.

En cualquier caso, los supuestos beneficios de la restricción calórica no están aún demostrados en humanos y podrían ser poco más que modestos o anecdóticos en lo relativo a prolongar la vida. Según los resultados preliminares obtenidos en el mayor estudio iniciado hasta el momento con voluntarios sanos por varios centros de investigación en Estados Unidos, el estudio CALERIE, la restricción calórica resulta en mejores parámetros metabólicos, tales como la reducción en los niveles de LDL-colesterol (el “malo”), en triglicéridos, menor resistencia a la insulina, etc; pero aún es pronto para saber si estas personas vivirán significativamente más tiempo que el resto de los mortales. Lo que sí está claro es que si intentamos trasladar las condiciones experimentales a las que son sometidos los animales de investigación en estos ensayos a los seres humanos, pocos son los que serían capaces de realizar semejante reducción de calorías y pocos también los dispuestos a soportar esa tiranía y sus efectos negativos (que los tiene indudables). Sólo aquellos con fuertes convicciones, cuasi-religiosas, que creen haber encontrado el camino de la verdad hacia la vida eterna, son capaces de renunciar a los pecaminosos placeres de la abundancia de alimentos. Siempre que se realice con total consciencia y conocimiento, tras una profunda investigación del tema, apoyo especializado y con plena capacidad de decisión, es una opción tan respetable como otra, por supuesto. Eso sí, nunca podrá estar indicada para niños o ancianos. Decíamos que causa indudables problemas, como una pérdida de masa muscular y reducción de la densidad ósea (de graves consecuencias para ambos grupos), o problemas evidentes de desarrollo físico y cognitivo en etapas tempranas de crecimiento. Uno de los cambios también más habituales son los relacionados con los perfiles hormonales y una consecuencia conocida de la prolongada

Comilona de un practicante de restricción calórica, ¡un día es un día!

reducción de calorías es la esterilidad, algo que los ayunantes celebran, porque una tardía reproducción (o una falta total de capacidad reproductiva) también se ha asociado con un periodo de vida más prolongado. Algún estudio ha llegado incluso a correlacionar el ayuno con la adquisición de un patrón de expresión (el perfil molecular de la célula, caracterizado por la expresión o falta de expresión de cada uno de sus genes en un momento dado) “femenino” (ver referencia especializada 3), para mayor regocijo de los defensores de las dietas hipocalóricas si cabe, ya que es un hecho bien conocido que las hembras de muy diversas especies viven mas tiempo (ver por ejemplo esta entrada anterior). Qué cosas suben y qué cosas bajan en un perfil molecular feminizado son para mi un misterio.

Esta entrada fue publicada con anterioridad en el blog colectivo amazings.es

Referencias especializadas (en inglés y en revistas de acceso restringido):

1 Artículo de la revista Science presentando los resultados preliminares de la restricción calórica en monos:

Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, Allison DB, Cruzen C, Simmons HA, Kemnitz JW, & Weindruch R (2009). Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys. Science (New York, N.Y.), 325 (5937), 201-4 PMID: 19590001

2 Artículo mostrando los resultados de un extenso estudio de restricción calórica con numerosos ratones de distintas cepas:

Liao CY, Rikke BA, Johnson TE, Diaz V, & Nelson JF (2010). Genetic variation in the murine lifespan response to dietary restriction: from life extension to life shortening. Aging cell, 9 (1), 92-5 PMID: 19878144

3 Feminización del patrón de expresión por restricción calórica:

 Estep PW 3rd, Warner JB, & Bulyk ML (2009). Short-term calorie restriction in male mice feminizes gene expression and alters key regulators of conserved aging regulatory pathways. PloS one, 4 (4) PMID: 19370158

La Sopa de la Eternidad de Alvise Cornaro


Alvise Cornaro, pintado por Tintoretto

Alvise Cornaro (1484 – 8 Mayo 1566), fue un noble veneciano del renacimiento que, tras recibir una importante herencia y gracias a sus buenas dotes para los negocios y las inversiones, dedicó gran tiempo a estudios sobre la agricultura, la arquitectura, la hidráulica, y al mecenazgo.

Escribió algunos tratados al respecto, pero sin duda su nombre pasó a la posteridad como el autor de cuatro breves ensayos o “discursos”, bajo el epígrafe “Discorso sulla vita sobria”, o “Discurso sobre la vida sobria”. En ellos Cornaro relataba su propia experiencia con lo que en nuestros días denominaríamos, restricción calórica.

Cornaro describía cómo hasta que cumplió cuarenta años había sufrido de diversos males que le mantenían en constante dolor y sufrimiento, aquejado de problemas de estómago, óseos, gota, y de ciento y un males. Todo cambió un buen día cuando decidió cambiar su forma de vida. Desde ese momento en adelante Cornaro vivió una vida sobria, frugal en las comidas, ingiriendo los alimentos meramente necesarios. Su lema fue “quien quiera comer bastante, es necesario que coma poco” y se dio a la restricción en la dieta.

Como resultado, según relato propio, Cornaro recuperó la salud y el vigor, y el optimismo que ello le infundió le empujaron a realizar numerosas actividades profesionales y culturales. Por ello, y a la edad de 83 años, decidió recoger en su tratado “Discurso sobre la vida sobria”, publicado por primera vez en Pádova en 1558, su propia experiencia y sus consejos para vivir una vida longeva y saludable mediante una estricta dieta diaria que nos permita mantener la salud física y mental a edades avanzadas.

Cornaro se encontraba tan feliz y optimista que escribió:

“Estoy tan ágil que todavía puedo caminar y subir cuestas empinadas y escaleras sin dificultad. Estoy siempre de buen humor y no cansado de la vida. Acompaño a hombres de ingenio, que se destacan en el conocimiento y la virtud. Cuando no puedo disfrutar de su compañía, me doy a leer unos cuantos libros y a la escritura. Duermo bien y mis sueños son agradables y relajantes. Creo que la mayoría de los hombres, si no fueran esclavos de sus sentidos, las pasiones, la codicia y la ignorancia, podrían disfrutar de una vida larga y feliz, que se caracterizara por la moderación y la prudencia.”

Palacio Cornaro

El libro obtuvo un relativo éxito cuando de manera sucesiva, saltando de país en país, pasó por diversas ediciones que lo recuperaron del olvido. Renombrado al, sin duda, más comercial título de “Cómo vivir hasta los 100” llegó hasta nuestros días, en los que estamos experimentando un boom relacionado con la restricción calórica y sus posibles espectaculares efectos alargando la vida, lo que hace del libro de Cornaro una especie de Antiguo Testamento del “restricción-caloricismo”.

Los críticos de “La Vida Sobria” sugieren que Alvise Cornaro bien podría haber sido un caso de diabetes tipo 2 o que sufriera de algún tipo de alergia a algún alimento, por lo que una dieta estricta y controlada podría haber permitido en aquella época recuperar su deteriorada salud. Otra posibilidad, apuntada por muchos, es que Cornaro sufriese la resaca de unos años de juventud vividos de manera desaforada y que el retorno a una vida más pausada y sobria le ofreciese la oportunidad de recuperar su salud. Incluso el archifamoso filósofo Friedrich Nietzsche en su obra “El crepúsculo de los ídolos” criticaba a Cornaro y aseguraba que sus conclusiones eran erróneas porque confundían la causa y el efecto.

Clive McCay

De cualquier modo, a partir de los años 30 del siglo pasado, y comenzando con los trabajos de Clive McClay de la Universidad de Cornell, quien demostró que ratas alimentadas con dieta baja en calorías vivían hasta el doble que el grupo de ratas alimentadas ad libitum (es decir, sin restricciones y hasta saciarse), la investigación en restricción calórica y su efecto en longevidad ha experimentado una enorme popularidad. Son muchos los distintos organismos en los que se ha podido demostrar un efecto positivo de la restricción calórica sobre la longevidad y los prometedores resultados han lanzado ya a muchos a someterse a la tiranía de la balanza y la calculadora en lugar predominante en la mesa, junto a tenedor y cuchillo.

Por otro lado, la investigación biomédica que trata de dilucidar el mecanismo molecular responsable del beneficio sobre la salud y la longevidad de la restricción calórica marcha a toda máquina, aportando nuevos datos interesantes cada día, pero también generando disputas y desencuentros entre la comunidad científica. El interés comercial es evidente. Si supiésemos qué moléculas y qué rutas son las importantes, podríamos lanzarnos a encontrar/desarrollar fármacos que decanten la balanza hacia el beneficio de la restricción calórica, sin dejar de comer hamburguesas y pizza. Algunos investigadores apoyan la implicación de la ruta de la insulina en este efecto, otros hablan del estrés oxidativo generado por el exceso de calorías, muchos se decantan por el papel protagonista de la familia de las sirtuinas, … Tanto es así, que en el último número de la prestigiosa revista Science podemos encontrar un interesante debate a cuenta de la reciente publicación, en la misma revista, de un artículo de revisión sobre las vías moleculares conservadas a lo largo de las especies e implicadas en el incremento de la longevidad. Los autores de dicha revisión especularon con las posibles vías que podrían ser responsables de ese beneficio, obviando la vía de las sirtuínas, para desagradable sorpresa y enojo de no pocos destacados investigadores, que en respuesta decidieron escribir una carta de protesta a la revista Science.

Resveratrol

No obstante, e incluso sin tener aún claro los detalles de esa maquinaria que regula de manera precisa el balance de nutrición y salud, muchos se han lanzado ya a vender productos bajo la promesa de ser capaces de activar las vías responsables del supuesto beneficio de la restricción calórica, como es el caso del resveratrol.

Más aún, los supuestos beneficios de la restricción calórica no están aún demostrados en humanos y podrían ser poco más que modestos en lo relativo a prolongar la vida. Además, no presentan pocos problemas, puesto que restringir el número de calorías, especialmente en las personas de edad avanzada, supone un grave riesgo de pérdida de masa muscular y ósea, lo cual puede ponerles en una situación de debilidad a tener en cuenta. Por ello conviene ser cautos con este tipo de intervenciones que juegan con la dieta y pueden resultar más perjudiciales que beneficiosos.

Prometemos una próxima entrada en la que detallaremos el campo de la restricción calórica, que bien podríamos considerar la segunda parte a una entrada ya publicada en este mismo blog sobre la dieta y el envejecimiento titulada ¿Comer para no envejecer?.

Greg Critser, autor de "Eternity Soup"

La historia de Alvise Cornaro, junto con el relato de los descubrimientos de Clive McCay y de tantos otros después de él en el campo de la restricción calórica, hasta nuestros días, se recoge en un interesante libro (aún no disponible en español) escrito por Greg Critser y titulado “Eternity soup: Inside the Quest to End Aging”.

Eternity Soup

Eternity soup: Inside the Quest to End Aging. Greg Critser. Random House.

ISBN: 978-0-307-40790-0 (0-307-40790-X)

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