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Quimioterapia frente al cáncer – Los orígenes


En los tiempos de relativismo postmodernista que corren, en los que cualquier avance realizado por la “casta cientificista” es puesto en duda empleando la negación de los hechos o es contrapuesto por la magia y la charlatanería, uno de los avances contra los que más frecuentemente se dirigen los ataques es la quimioterapia del cáncer. Contra la quimioterapia como tratamiento se dice que conocemos a mucha gente que ha muerto de cáncer pese a recibir tratamiento basado en quimioterapia, o que dicho tratamiento no sirve para otra cosa más que para enriquecer a las malvadas farmacéuticas destruyendo la calidad de vida del paciente de una manera vil y sin escrúpulos.

Por eso, me propongo (no prometo nada, esto es solo una declaración de intenciones) realizar una serie de entradas que traten de aclarar qué es la quimioterapia del cáncer, de dónde viene, qué tratamientos existen y para qué sirven (si es que sirven de algo).

Comencemos por el principio. La quimioterapia del cáncer es el tratamiento con agentes farmacológicos que normalmente busca matar a las células del tumor. Su acción, en general, es poco específica y está basada en la capacidad para destruir a las células que se encuentran activamente en división. Dado que una hiperactivación de la división celular es una característica esencial de las células del cáncer, los agentes quimioterapéuticos se emplean por su acción extremadamente tóxica hacia las células del tumor. Pero claro, en el organismo existen otras células que pueden encontrarse en división. Fundamentalmente las células del epitelio digestivo (las que forman la capa que recubre el intestino), las de la piel y las de la sangre. Aunque pueda sorprender, en un organismo adulto son pocos los tejidos que se encuentran activamente en división y estos se limitan a aquellos que requieren unas constante renovación. Literalmente estamos soltando a nuestro paso millones de células a diario que proceden de los tejidos mencionados anteriormente; pero el resto de los tejidos parece el paisaje desolador de un western.

Pero, ¿de dónde procede el uso de estos compuestos? ¿por qué los usamos?

Para entender el inicio del uso de la quimioterapia hay que situarse en la primera mitad del siglo pasado. En aquel momento, las alternativas terapéuticas para un paciente de cáncer eran muy escasas, limitadas exclusivamente a la cirugía o al tratamiento compasivo en espera de una muerta segura. La resección quirúrgica de las masas tumorales suponía únicamente un retraso en el desarrollo de la enfermedad en la mayoría de los casos, lo que llevó a algunos cirujanos a proponer que cuanto más extensas fuesen las áreas extirpadas a los pacientes, mayores serían las expectativas de éxito. Esta hipótesis derivó en el desarrollo de lo que se dio en llamar “cirugía radical” que resultaba en unas tremendas desfiguraciones, cuando no directamente en la muerte de los pacientes en la mesa del quirófano.

En aquel momento, eran pocos los científicos que especulaban con la posibilidad de encontrar lo que en su momento se dio en llamar una “bala mágica” que pudiese controlar el desarrollo tumoral y pusiese freno a la enfermedad. Es necesario hacer el ejercicio mental de situarse en un momento en el que el origen y la causa de este conjunto de enfermedades era desconocido y permanecía como objeto de investigación y debate. Una de las propuestas existentes era el origen vírico de la enfermedad y dado el enorme éxito de las campañas de vacunación del momento, viruela y polio como las más destacadas, surgieron voces que pedían una vacuna frente al cáncer también.

Una de las primeras aproximaciones al uso de agentes quimioterapéuticos se produjo, como en muchas otras ocasiones en ciencia, con una cierta dosis de casualidad. Una casualidad que nació de un grave hecho criminal que se tornó una bendición.

El SS John Harvey de la armada de EEUU liberando su carga tóxica en el puerto de Bari durante la II Guerra Mundial

El SS John Harvey de la armada de EEUU liberando su carga tóxica en el puerto de Bari durante la II Guerra Mundial

El 2 de diciembre de 1943, un ataque de la aviación nazi al puerto de Bari en Italia, en donde se encontraba atracada la armada de los EEUU, se saldó con cientos de muertos y 17 barcos hundidos. Entre ellos, el SS John Harvey que al recibir las bombas nazis liberó su letal carga química al mar y al aire, provocando una enorme nube tóxica. El buque de carga estadounidense llevaba a bordo un cargamento secreto que solo los más altos cargos militares conocían, unas 2.000 bombas del tipo M47A1 cargadas cada una con alrededor de 30 kilos de gas mostaza. Este agente químico se había desarrollado a principios del siglo XX y había sido utilizado en los campos de batalla durante la I Guerra Mundial, con resultados devastadores. Por ello, su uso fue prohibido en convenciones internacionales firmadas por la comunidad internacional, y entre otros, por EEUU. Pese a este acuerdo, los EEUU continuaron su plan secreto de producción y almacenaje de armas químicas y, en el escenario de la II Guerra Mundial y ante un hipotético uso de armas químicas por parte del ejército nazi, la armada estadounidense había decidido pertrecharse de su propio arsenal químico en Europa.

Las consecuencias de la liberación de este gas letal fueron desastrosas para la armada de EEUU albergada en Bari y para la población de la ciudad italiana. Cuando el Dr Stewart Alexander, de la armada de los EEUU, recibió el encargo de analizar las consecuencias del desastre sus observaciones destacaban la fuerte reducción en células sanguíneas, en concreto células linfoides y mieloides. Esta peculiaridad llegó a oídos de Louis S. Goodman y Alfred Gilman, dos farmacólogos del Departamento de Defensa de los EEUU quienes formularon una hipótesis. Si el compuesto tóxico del letal gas mostaza resulta en la eliminación de las células mieloides y linfoides, células que se caracterizan por su rápida división, quizás también resulte especialmente tóxico en el caso de las células de un linfoma, una enfermedad neoplásica resultado de una proliferación excesiva e incontrolada de células linfoides. Tras una primera prueba exitosa de su hipótesis en un modelo animal, un ratón al que se le inducía el linfoma, se decidieron por probar el efecto de esta aproximación en un paciente de linfoma. El resultado fue espectacular y el paciente mostró una reducción muy importante de las células del tumor, eso sí, de manera transitoria; pero era un paso muy prometedor, la primera demostración de que el crecimiento tumoral podía ser controlado con agentes farmacológicos.

Una segunda vía de desarrollo inicial de la quimioterapia del cáncer se produjo dentro del área de investigación en antimetabolitos y fue el resultado de una deducción derivada de la investigación biomédica y bioquímica, y no de la simple casualidad, como en el caso del gas mostaza. En esta aproximación jugó un papel fundamental el patólogo Sidney Farber, para muchos el padre de la quimioterapia racional del cáncer. Farber se encontraba estudiando desde hacía años las leucemias y linfomas pediátricos en el Hospital Infantil de Boston y sabía del descubrimiento del ácido fólico, un compuesto identificado hacía poco tiempo por la británica Lucy Wills en la India como imprescindible para regular el correcto crecimiento de los linfocitos y cuya carencia era la base de la anemia que sufrían los pobres de entre los pobres que habitaban Bombay. En 1946 el patólogo estadounidense pensó que quizás administrar ácido fólico a los niños con leucemia de su hospital resultaría en un mejor control del crecimiento de sus células tumorales. El resultado fue un terrorífico desastre. Lo que el ácido fólico provocaba en los niños era un empeoramiento de su leucemia debido a una proliferación aún mayor de sus células tumorales. Razonó entonces que si a estos niños se les administrase un compuesto antagonista del ácido fólico es decir, con acción contraria, las células de la leucemia quizás dejarían de crecer. El ácido fólico es necesario para que una enzima celular funcione correctamente, la dihidrofolato reductasa (DHFR). Esta enzima utiliza el ácido fólico como base para la generación de piezas básicas de la estructura de la hebra de ADN, el material genético. Las células de la sangre, como decíamos antes, se dividen y renuevan constantemente a un ritmo vertiginoso y por ello en ellas es tan importante mantener un metabolismo de ácidos nucleicos (los compuestos base del ADN) correcto.

El químico de origen hindú Yellapragada_Subbarao, uno de esos personajes esenciales en la historia de la ciencia que fueron relegados al olvido en su tiempo, se encontraba por aquel entonces trabajando en la compañía farmacéutica Lederle intentando aislar ácido fólico de fuentes naturales para su comercialización. La compañía farmacéutica Lilly había ganado bastante dinero vendiendo un concentrado de vitamina B12, necesaria para tratar la anemia perniciosa, y siguiendo esa misma estrategia se proponía conseguir una preparación de fólico. En su etapa anterior en Boston, Subbarao había demostrado su pericia química consiguiendo aislar el ATP (la molécula que opera como una moneda energética en la célula) y la creatina, pero al no conseguir continuar con una carrera académica pese a estos éxitos, había cambiado su orientación hacia el mundo industrial. Todos sus esfuerzos intentando purificar fólico resultaban en fracaso, hasta que decidió cambiar de estrategia y producir el compuesto en el laboratorio de manera sintética. Finalmente lo consiguió, pero además el éxito llegó con premio extra. Como resultado del proceso de síntesis química Subbarao fue obteniendo productos intermedios y derivados. Alguno de ellos resultó ser un compuesto antagónico al ácido fólico, es decir, tenía la capacidad de oponerse a la actividad natural del fólico porque es reconocido por la enzima que en condiciones normales lo usa, la DHFR, pero no es capaz de ejercer la función normal, lo que bloquea a la enzima.

El químico de origen hindú, Subbarao, descubridor (entre otros) de los antifolatos con su equipo de la farmacéutica Lederle

El químico de origen hindú, Subbarao, descubridor (entre otros) de los antifolatos con su equipo de la farmacéutica Lederle

Farber conocía a Subbarao de su etapa en Boston y dado su interés por el fólico y su hipótesis de cómo debía comportarse un antifólico con sus pacientes de leucemia, pidió al químico hindú si podría suministrarle alguno de estos compuestos intermedios en la síntesis de fólico. Subbarao envió aminopterina a Farber y éste se puso manos a la obra. Durante 6 meses entre 1947 y 1948, el patólogo de Boston trató 16 niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA), una enfermedad muy agresiva y mortal. Diez de ellos respondieron positivamente al tratamiento, y 5 sobrevivían entre 4-6 meses tras el diagnóstico, algo que para este tipo de leucemia no tenía precedentes. Los resultados se publicaron en la revista médica más prestigiosa, New England Journal of Medicine. Pese a que la publicación fue acogida con escepticismo, cuando no directamente con oposición (fue acusado de experimentar inútilmente con los niños en vez de dejarlos morir “piadosamente“) esta publicación sentaba todo un precedente y abría la puerta a una posibilidad realmente esperanzadora.

El trabajo de Farber demostraba que era posible emplear agentes químicos que actuaran como venenos de las células tumorales y que la estrategia de búsqueda de compuestos tóxicos que fuesen potentes y lo más selectivos posible, ofrecía esperanzas en la lucha frente al cáncer. Tras la aminopterina por ejemplo vino el metotrexato, con mejor índice terapéutico y mayor éxito como antitumoral. Desde entonces, se inició una carrera por encontrar nuevos agentes que pudiesen ser empleados como medicinas frente a los distintos tipos de cáncer. Hoy en día, la LLA infantil tiene unas muy buenas tasas de supervivencia, cercanas al 95%.

Supervivencia de los niños con LLA antes de 1960

Supervivencia de los niños con LLA antes de 1960

Supervivencia de los niños con LLA después de 1960 (con mejores tratamientos de quimioterapia)

Supervivencia de los niños con LLA después de 1960 (con mejores tratamientos de quimioterapia)

Nota: Esta entrada se publicó originalmente primero en el blog Naukas

Jóvenes, sanos y delgados – extra


Hace una semana se publicó un artículo en la revista Cell Metabolism cuyos principales hallazgos recogimos aquí en una entrada que era copia de la publicada originalmente en amazings.es antes. En aquella entrada quedó algún asunto por comentar más detenidamente y surgieron además algunas preguntas interesantes. Intentaré ir sobre algunas de ellas en esta nueva entrada.

La indicación anti-tumoral de los compuestos inhibidores de PI3K es bien conocida desde hace años porque PI3K está considerado un gen clave en el desarrollo de diversos tipos de tumores. Algunas compañías farmacéuticas comenzaron hace años a producir estos inhibidores y a ensayarlos en humanos, y en la actualidad alguno de ellos está ya avanzado en ensayos clínicos de fase III, por ejemplo para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.

El compuesto inhibidor del CNIO, por tanto, carece de interés en este sentido porque está a años luz de los ya desarrollados. Sin embargo, su posible uso en obesidad no había sido nunca considerado (ni registrado), puesto que el “dogma” previo venía a decir que la ruta regulada por PI3K era favorecedora de la diabetes. Esta visión deriva de multitud de ensayos fragmentados y limitados a sistemas que emplearon cultivos celulares u organismos simples. De ahí la importancia de la investigación (para muchos inútil) con modelos de ratón. Estos ratones nos permiten entender el papel “real” de la ruta de PI3K en el metabolismo y, derivado de este conocimiento, ahora tenemos en nuestra mano la posibilidad de intervenir con este tipo de inhibidores sobre la obesidad. Esta aplicación sí ha sido registrada bajo patente por el CNIO, que hay que recordar es un centro de investigación público. De este modo, pese a la visión negativa que suscita inmediatamente en mucha gente el término “patente” como herramienta del diablo, un desarrollo comercial posterior por parte de una compañía farmacéutica revertirá en beneficio para toda la sociedad de la que partieron los fondos que permitieron estas y otras investigaciones. Un centro público no está dotado ni posee los medios necesarios para realizar la inversión millonaria que supone embarcarse en una tarea como la de intentar sacar adelante un medicamento. Esa labor se reserva a las farmacéuticas.

Cabe resaltar también un aspecto que se repite frecuentemente en investigación biomédica. El desarrollo de estrategias de intervención terapéutica se basa en el conocimiento previo que se tiene de la biología molecular de un proceso concreto. Los compuestos que se ensayan de manera experimental están dirigidos frente distintas moléculas con la esperanza de que de su acción sobre la diana concreta se derive un efecto beneficioso. Del mismo modo que en multitud de ocasiones este proceso se tropieza con efectos secundarios indeseados derivados de la acción del compuesto sobre su diana en procesos que se desconocía eran regulados por esa molécula, o sobre otras moléculas distintas a las que originalmente se dirigían, también es posible que un compuesto termine resultando beneficioso para un proceso sobre el cual se desconocía la implicación de la diana molecular. El caso del inhibidor de PI3K con su efecto inesperado sobre la obesidad y el metabolismo en general puede ser un buen ejemplo de esto.

Comer o no comer, esa es la cuestión – 2


Ya comentamos por aquí con anterioridad que la única intervención demostrablemente efectiva para retrasar el envejecimiento es la conocida como restricción calórica, la reducción de la ingesta de calorías en la dieta sin caer en la malnutrición.  También advertíamos que los supuestos beneficios de una dieta baja en calorías para los humanos estaban aún lejos de estar bien asentados. Ni siquiera la generalización en la que repetidamente caemos de que este efecto se reproduce en muy distintos organismos, desde la levadura hasta los mamíferos, está libre de matizaciones y excepciones. Pese a todas estas premisas de precaución necesarias, son muchos los laboratorios de investigación y las compañías farmacéuticas interesadas en este fenómeno, incluso aunque no entendamos bien cómo funciona.

Un aspecto destacable de la restricción calórica es que protege frente a diversas enfermedades y procesos patológicos, como el daño hepático y renal, la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares, las infecciones virales, y de manera importante, frente al cáncer (ver revisión sobre los efectos de la restricción calórica sobre la salud 1). Como es de imaginar, esta faceta de la restricción calórica es de enorme interés y está en línea con una tendencia muy de moda, la de considerar la dieta como un aspecto fundamental sobre el que incidir en el tratamiento del cáncer. Dicho esto, pese a que la dieta ofrece unas oportunidades potenciales de intervención terapéuticas muy atractivas, aún estamos muy lejos de entender la relación entre dieta, metabolismo y cáncer como para poder plantear ninguna estrategia efectiva. Por tanto, aquellos consejos que se encuentren por internet o leyendo libros de autoayuda, con recomendaciones en este sentido, son pura charlatanería, además de peligrosos.

En este sentido, quizás convenga hacer un inciso para recordar la figura de David Servan-Schreiber, psiquiatra francés y autor de best-sellers tan conocidos (y exitosos comercialmente) como “Anti-cáncer”, destacado en todas las estanterías de las librerías. Diagnosticado de un tumor cerebral, Servan-Schreiber se dedicó a difundir magufadas relacionadas con la alimentación y un espíritu positivo. Sus ideas de protección frente a prácticamente cualquier tipo de cáncer a través de la dieta, sus denuncias de los temibles efectos de los teléfonos móviles provocando tumores cerebrales, sus consejos esotéricos para contrarrestar hasta el más maligno de los tumores, se sustentaban, siendo benévolos, en un ánimo voluntarioso pero no basado en evidencias sólidas que digamos. Pese a ello, por los insondables caminos que llevan al éxito a aquellos que deciden difundir las más peregrinas ideas relacionadas con la salud, sus postulados fueron difundidos ampliamente y han calado hondo en mucha gente que está ahora dispuesta a creer a pies juntillas en el poder cuasi mágico de la dieta y el pensamiento positivo. Eso, incluso tras la muerte el año pasado del susodicho David Servan-Schreiber por su tumor cerebral.

Volviendo al tema que nos ocupa, lo más sorprendente es que la restricción calórica aporta toda esta serie de beneficios para la salud mas allá de sus efectos prolongadores de la longevidad. Los experimentos en laboratorio se realizan fundamentalmente con ratones, pero los animales que se usan son cepas genéticamente puras adaptadas al laboratorio tras muchos años de cruces entre individuos de la misma cepa. Por ello, el laboratorio que dirige Steven Austad en la UTHSC de San Antonio, Texas, EEUU, decidió hace unos años estudiar este fenómeno de la restricción calórica en ratones más próximos a los que podemos encontrar en la naturaleza. Sus conclusiones fueron sorprendentes (2). Primero de todo, observó que los ratones “naturales” no responden  prolongando su vida del mismo modo que lo hacen los de laboratorio. Pero, eso sí, están más protegidos frente al desarrollo de cáncer. Estos resultados implican que la reducción de calorías en la dieta puede disparar mecanismos de respuesta que quizás sean capaces de protegernos frente a enfermedades como el cáncer y, de manera independiente, quizás puedan también incidir sobre nuestra expectativa de vida. Pero ambos aspectos bien podrían ser separables.

Además de restricción calórica, disminuyendo el número de calorías, también se han intentado otra serie de alteraciones de la dieta para estudiar tanto sus efectos en la salud como su posible incidencia sobre la longevidad. De este modo, existe investigación en restricción calórica, ayuno intermitente (comer hasta hartarse día sí/día no), e incluso ayuno agudo (no comer nada un periodo de tiempo determinado). Uno de los hallazgos más recientes en esta área es el realizado en el laboratorio de Valter Longo, investigador de la USC de California, EEUU, quien propone que un ayuno total, pero no prolongado en el tiempo, podría resultar beneficioso para contrarrestar el efecto negativo de la quimioterapia sobre las células sanas de los pacientes de cáncer (revisado en 3). Lo que este investigador plantea es que de algún modo, el ayuno agudo induce una respuesta de protección celular que es diferencial entre las células sanas y las tumorales, debido a que la acción de los oncogenes activados presentes en las células tumorales impide que las células monten esta respuesta. Al final, el resultado es que las células sanas se protegen eficientemente frente a los efectos perjudiciales de la quimioterapia gracias a la respuesta inducida por el ayuno, mientras que las células tumorales son más sensibles porque impiden esa respuesta de protección disparada por el ayuno. Si aún no se han perdido llegados a este punto, el grupo que lidera Valter Longo le ha dado una vuelta de tuerca más a estas investigaciones y describe ahora que la restricción calórica no solo protege a las células normales de los efectos perjudiciales de la quimioterapia, si no que además hace que esa quimioterapia sea más efectiva frente a las células tumorales (4). De nuevo, “¡¡¡no intenten esto en casa!!!”. Alterar la alimentación normal es siempre peligroso, pero aún más cuando existen estados patológicos, y peor cuando estos son tan graves como lo son en el caso de pacientes de cáncer. De hecho, la American Cancer Society recomienda a los pacientes de cáncer sometidos a quimioterapia que aumenten la ingesta de calorías y proteínas, y por tanto esta es la recomendación más sensata en estos momentos.

Existen estudios clínicos controlados con pacientes en marcha para evaluar el efecto de esta estrategia de ayuno agudo como método de mejorar las condiciones de respuesta a la quimioterapia y, si en algún momento se llega a demostrar su efectividad y a entender cómo funciona, podría emplearse en clínica; pero aún es pronto para ello.

Referencias

1 – Una intensiva revisión sobre la restricción calórica y sus efectos sobre la salud:

Spindler SR. (2010) Caloric restriction: from soup to nuts. Ageing research reviews, 9(3), 324-53. PMID: 19853062

2 – Los efectos de la restricción calórica en ratones más próximos a los que se encuentran en la naturaleza y protección frente al cáncer:

Harper JM, Leathers CW, & Austad SN. (2006) Does caloric restriction extend life in wild mice?. Aging cell, 5(6), 441-9. PMID: 17054664

3 – Revisión sobre los efectos de la restricción calórica o el ayuno en la protección frente a la quimioterapia:

Lee C, & Longo VD. (2011) Fasting vs dietary restriction in cellular protection and cancer treatment: from model organisms to patients. Oncogene, 30(30), 3305-16. PMID: 21516129

4 – Nuevo artículo sobre el efecto del ayuno en quimioterapia:

Lee, C. (2012) Fasting Cycles Retard Growth of Tumors and Sensitize a Range of Cancer Cell Types to Chemotherapy. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.3003293

Esta entrada fue publicada primero en amazings.es

Semana de la Ciencia en el CNIO


Ya comenté que se acercan las fechas de la Semana de la Ciencia y que dentro de la programación de este año, participaré con una conferencia sobre la investigación biomédica del envejecimiento, utilizando como hilo conductor investigaciones desarrolladas por científicos del CNIO. Me gustaría llamar la atención también sobre otras interesantísimas conferencias y actividades que tendrán lugar en el CNIO con motivo de la Semana de la Ciencia de este año.

- “¿Cómo se descubre un fármaco?” Por Fernando Peláez, subdirector del centro y que anteriormente fue director del centro de investigación de la farmacéutica Merck en España. Jueves 10 de Noviembre.

- “¡Qué difícil es ser maligno! Lecciones de los tumores benignos”. Por Francisco X Real, jefe del grupo de Carcinogénesis Epitelial. Martes 15 de Noviembre.

- “¿Qué hay dentro de una célula cancerígena?”. A cargo del investigador Guillermo de Cárcer, del grupo de División Celular y Cáncer. Miércoles 16 de Noviembre.

Como decía también hay otra serie de actividades más allá de las conferencias, como por ejemplo:

- “Jornadas de puertas abiertas. Conoce el CNIO“. Que tendrá lugar el Jueves 17, de 15:00 a 18:00, destinado al público en general con el objetivo de dar a conocer el centro.

- “Talleres didácticos: Acercamiento a la investigación en cáncer“. Para estudiantes de secundaria y bachillerato, y que tendrá lugar el Martes 15 de 9:50 a 14:00.

Por supuesto existen multitud de actividades más que merecen mucho la pena, y les animo a que echen un vistazo a la programación de actividades de la Semana de la Ciencia y encuentren la más cercana y que más les interese.

 

Actualización – Suspendido un ensayo clínico con resveratrol


Comentamos en su día cómo en Mayo del año pasado se suspendía un ensayo clínico con SRT501 (una formulación de resveratrol) que estaba llevando a cabo la farmacéutica GlaxoSmithKline (GSK) como tratamiento frente al mieloma múltiple (ver “Suspendido un ensayo clínico con resveratrol”). En aquel momento GSK informó de que se habían registrado problemas renales en los pacientes que habían recibido el SRT501 que obligaban a parar el ensayo, reanalizar los datos disponibles y a valorar los mismos.

Los pacientes de mieloma múltiple sufren frecuentemente de problemas renales y parece ser que la ingesta de cantidades relativamente altas de resveratrol (5 gramos diarios) fueron mal toleradas por los pacientes, causándoles vómitos y demás trastornos que pudieron agravar o acelerar dichos problemas renales.

Ahora, meses después del anuncio de suspensión cautelar del ensayo clínico, GSK ha anunciado que suspende definitivamente dicho ensayo; pero además, y de manera un tanto sorprendente, anuncia también que abandona cualquier desarrollo posterior de dicha molécula SRT501 y de sus análogos.

El autor de este blog cenando con David Sinclair en Nagoya

El SRT501 y otros compuestos similares fueron desarrollados por la compañía Sirtris, una compañía farmacéutica en cuya creación y dirección estuvo muy involucrado el que sin duda es uno de los científicos clave en la subida a los altares farmacéuticos del resveratrol, el australiano David Sinclair, co-director de los “Paul F. Glenn Laboratories for the Biological Mechanisms of Aging” en Harvard Medical School. El objetivo de Sinclair y Sirtris fue el de desarrollar moléculas análogas al resveratrol con actividad aún más potente que éste para activar a las sirtuinas, las moléculas que se pensaba eran la llave que conducía a prolongar de manera espectacular la longevidad y a proteger al organismo de toda una serie de enfermedades como el cáncer. Tras desarrollar estos compuestos y asegurar que poseían un enorme potencial antienvejecimiento y augurar una prometedora actividad antitumoral, amén de múltiples otras actividades clínicas beneficiosas, Sirtris fue comprada (junto con sus compuestos) por GSK, una de las multinacionales farmacéuticas más importantes del mundo, por un precio astronómico.

A estas noticias negativas del ensayo clínico hay que añadir además que a principios del año pasado investigadores de una farmacéutica rival, Pfizer, publicaron un estudio en la revista JBC en el que demostraban que los compuestos desarrollados inicialmente por Sinclair en Sirtris (que aseguraba eran hasta 1000 veces más potentes que el propio resveratrol) y ahora bajo el control de GSK,  en realidad no activan la molécula diana de su supuesta acción, las sirtuinas, y que todo se debe a un artefacto de experimentación in vitro. Los editores de la revista JBC comentaron al respecto, con cierto tono ácido:

“This highlights the importance of performing careful and thorough biochemical methods with clear and unbiased analysis”.

“Esto pone de relieve la importancia de llevar a cabo métodos bioquímicos cuidadosos y completos, con un análisis claro y objetivo”.

Podríamos pensar que no conocer la identidad de la diana de acción de un medicamento es irrelevante siempre y cuando el fármaco tenga un efecto beneficioso, pero el desarrollo actual de fármacos es un proceso muy exigente que aspira a conocer el mecanismo de acción de las sustancias empleadas en clínica para poder predecir mejor su comportamiento y sus posibles interacciones en el organismo. Más aún, en recientes años son cada vez más los estudios que ponen en duda que las sirtuinas sean las moléculas sobre las que actúa el resveratrol e incluso hay quien duda de que el resveratrol tenga ningún efecto sobre la longevidad o el cáncer.

Quizás la suma de todos estos factores haya sido la que haya empujado al SRT501 y demás miembros de su familia fuera del cajón de nuevos medicamentos experimentales de GSK. No obstante, parece que la búsqueda de compuestos no relacionados con el resveratrol pero con actividad sobre las sirtuinas es una posibilidad a explorar por GSK que se quiere dejar abierta para el futuro.

Adendum: Hasta aquí las vicisitudes del resveratrol y su familia en el proceloso mundo de la industria farmacéutica, sin duda uno de los sectores de negocio cuyas prácticas gozan de peor fama en el mundo. Pero, ¿hay vida para el resveratrol más allá de su aplicación farmacéutica?

Recordemos de nuevo que el resveratrol es una de las más rutilantes estrellas del firmamento antienvejecimiento y uno de los productos que mayor incremento en ventas está viviendo en años recientes, apoyándose en estudios científicos serios (que no definitivos, recordemos que hablamos aún de ciencia básica) elaborados con organismos modelo como la levadura (Saccharomyces cerevisiae), el gusano (Caenorhabditis elegans), o la mosca (Drosophila melanogaster), pero para el cual, como acabamos de ver, no existen ensayos clínicos en los que fundamentar ninguna acción beneficiosa. Además de las noticias científicas que de vez en cuando saltan a los medios de comunicación alabando las bondades del resveratrol, hay que sumar los esfuerzos de un insospechado aliado como es el del sector vinícola, dados los aclamados beneficios del vino tinto y su (ínfimo) contenido en resveratrol procedente de la piel de la uva. Hay que recordar que algunos cálculos cifran en cientos de litros diarios de vino consumidos como los necesarios para alcanzar dosis semejantes a las empleadas en los estudios científicos publicados con organismos modelo (para más información ver por ejemplo esta entrada anterior del blog “¿Comer para no envejecer?”).

Pero sin duda el denominado sector nutracéutico es el más interesado en publicitar el resveratrol como “la molécula de la longevidad” y zarandajas similares, puesto que sorteando hábilmente las normas de publicidad engañosa (o entrando en conflicto directo con ellas, qué más da, sale barato) y vendiéndolo como “producto natural” uno puede hacer el negocio del siglo sin necesidad de enfangarse en complejos y costosísimos ensayos clínicos para demostrar la total seguridad y la eficacia del producto vendido. Para hacerse una idea de la magnitud del asunto, hagan la prueba y tecleen “resveratrol” en Google y verán de lo que estoy hablando.

Producir comprimidos que contengan resveratrol (la dosis es lo de menos, total no existe ningún estudio sobre el que fundamentar una dosis adecuada), envasarlos con un envoltorio de apariencia “médica”, venderlos en farmacias y repetir algunas palabras clave de las empleadas en estudios científicos es garantía de éxito absoluto con riesgo cero. Y los costes de experimentación son nulos.

Para mayor información sobre el tema, hemos iniciado una miniserie de entradas dedicadas al resveratrol.

 

Induciendo el “envejecimiento” de los tumores


Mariano Barbacid

Un artículo científico publicado en el último número de la revista Cancer Cell por el grupo que dirige Mariano Barbacid, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ofrece un excelente ejemplo de una de las nuevas vías terapéuticas que recientemente se han abierto en el tratamiento del cáncer, explotando el proceso de senescencia celular.

La estrategia consiste en inducir la senescencia celular de las células tumorales, consiguiendo así frenar de manera irreversible su proliferación. En una entrada anterior de este mismo blog tuvimos ocasión de explicar cuál es la función anti-tumoral del proceso de senescencia tumoral (ver “La senescencia celular nos protege frente al cáncer”). Desde su descripción como un proceso fisiológico de defensa natural frente a los inicios tumorales en el año 2005 (en cuatro artículos aparecidos en la revista Nature), la posibilidad de manipular esta vía como estrategia frente al crecimiento tumoral ha estado presente en la mente de muchos grupos de investigación.

Tinción de senescencia (azul) en tumor benigno de pulmón

Diversos laboratorios demostraron ya anteriormente que atacar el oncogén que dirige el proceso tumoral puede resultar efectivo induciendo senescencia celular. De modo similar, reactivando genes supresores de tumores (genes que median mecanismos de defensa anti-tumoral y que frecuentemente se encuentran silenciados o eliminados en tumores) se observó la efectividad de la senescencia celular controlando la progresión tumoral.

Una tercera vía, que también ha comenzado a ser explorada, consiste en lo que se denomina “letalidad sintética”. Eliminar una actividad que no es la iniciadora del proceso tumoral, pero de la cual depende de manera crítica la célula tumoral para su proliferación o supervivencia. Idealmente además, esta actividad debería ser selectivamente imprescindible para el crecimiento tumoral y no para el de la célula normal sana.

La investigación se ha realizado en modelos de ratón

El grupo de Mariano Barbacid trabaja de manera histórica con la familia de oncogenes Ras, habiendo sido el descubridor del primer oncogén humano, H-Ras, en 1982. A su regreso a España para dirigir el CNIO, inició proyectos de investigación que pretendían recrear en modelos animales el proceso de inducción oncogénica que se da en los pacientes de cáncer tras la activación de oncogenes. Uno de dichos modelos es el ratón knockin (ratón al que se le sustituye el locus endógeno por uno modificado) que expresa una variante oncogénica de K-Ras, un oncogén que se encuentra mutado en el 25% de los adenocarcinomas de pulmón humano. Los ratones knockin de K-Ras desarrollan también tumores de pulmón y representan una oportunidad perfecta para estudiar en mayor detalle el proceso tumoral y ensayar posibles vías terapéuticas.

Una de estas estrategias de intervención terapéutica consistió en estudiar la dependencia de los tumores originados por la mutación de K-Ras, de la actividad enzimática de CDK4, una kinasa implicada en el avance del ciclo celular y, por tanto, de la proliferación. Para ello, el grupo de Barbacid cruzó estos ratones con activación de K-Ras con otros generados previamente en su laboratorio y en los que se puede inducir la eliminación específica del gen que codifica CDK4. La falta de CDK4 tiene efectos moderados. La descripción que de ellos realizó previamente el grupo de Barbacid había identificado únicamente un defecto en la producción de insulina por parte de las células beta del páncreas y esterilidad de las hembras.

Seguimiento por imagen molecular de los pulmones de los ratones

Cuando se activa K-Ras oncogénico y simultáneamente se elimina CDK4, los investigadores observaron cómo las células que portan la mutación oncogénica permanecen paradas, sin proliferar, y por tanto no dan lugar a tumores. Las células permanecen en ese estado, como congeladas, durante todo el tiempo que fueron seguidas, lo que llevó a los investigadores a plantearse la posibilidad de que se estuviese induciendo el proceso de senescencia celular, caracterizado precisamente por esa parada proliferativa irreversible. Cuando se examinaron con detalle los pulmones de estos animales, se pudo comprobar que, efectivamente, la activación de K-Ras con eliminación simultánea de CDK4 conduce a senescencia celular de manera inmediata.

Cabe destacar que la eliminación de CDK4 no causa ningún problema en las células normales del pulmón, lo cual representa, como decíamos al inicio, un excelente ejemplo de “letalidad sintética”, aprovechando la dependencia de la célula tumoral de una actividad enzimática para atacar al tumor sin dañar a las células sanas.

Los mismos principios fueron también validados empleando líneas celulares en cultivo derivadas de adenocarcinomas de pulmón humanos que portan mutaciones activadoras en el oncogén K-Ras, demostrando la relevancia de las observaciones en ratón. Más aún, empleando un inhibidor sintético específico de CDK4 y desarrollado por la empresa farmacéutica Pfizer, se consiguieron resultados similares, aunque no tan espectaculares como los observados en ratón, algo no sorprendente si tenemos en cuenta la potencia de la manipulación genética frente al efecto de un fármaco.

Imagen del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

No obstante cabe resaltar la sensata prudencia del Dr Barbacid frente a la habitual ligereza con que se trata la información científica en la prensa, cuando deja claro que “estos resultados representan tan solo una indicación de un fenómeno biológico no predecible con los conocimientos existentes, pero en ningún momento garantiza que estas observaciones puedan ser reproducidas en pacientes con adenocarcinoma de pulmón por muy sofisticado que sean los modelos murinos en los que se han llevado a cabo estas investigaciones“. No obstante, en colaboración con el Dr Manuel Hidalgo, jefe de la unidad de Investigación Clínica del mismo centro, se iniciarán próximamente ensayos clínicos con pacientes para evaluar la eficacia de esta estrategia de inhibición de CDK4 en tumores de pulmón con mutación en K-Ras.

Para terminar, habría que resaltar dos aspectos importantes derivados de esta investigación. El primero, más específico, sería la efectividad en el tratamiento anti-tumoral de la inducción de senescencia celular. Este tipo de resultados son prometedores puesto que aportan toda una nueva vía de exploración de potenciales tratamientos anti-tumorales, distintos a los ya clásicos, más destinados a inducir la muerte de la célula tumoral. El segundo, más general, nos habla de la importancia de la investigación básica, como método eficaz para identificar procesos que se puedan demostrar posteriormente como relevantes en la aplicación clínica. Sin modelos animales experimentales no podríamos llegar a revelar la importancia de la “letalidad sintética” entre K-Ras oncogénico y CDK4.

Artículo original:

Puyol M, Martín A, Dubus P, Mulero F, Pizcueta P, Khan G, Guerra C, Santamaría D, & Barbacid M (2010). A synthetic lethal interaction between K-Ras oncogenes and Cdk4 unveils a therapeutic strategy for non-small cell lung carcinoma. Cancer cell, 18 (1), 63-73 PMID: 20609353

Contra el cáncer, ¡sonría!



La importancia de la actividad física y social para una buena salud

La sabiduría popular siempre nos ha dicho que un entorno feliz y lleno de estímulos positivos aportaba beneficios para la salud. Las observaciones clínicas realizadas durante décadas también apoyaban los beneficios de un entorno rico en actividad física y vida social. Lo que no estaba tan claro es que este fenómeno tuviese una base molecular demostrable, que permitiese que su contribución pudiese ser medida y comprobada en condiciones experimentales de laboratorio. La ciencia básica es imprescindible para substanciar las observaciones clínicas, pues únicamente identificando la base biológica de los procesos que median la enfermedad estaremos en disposición de afrontar el reto de desarrollar terapias efectivas y exentas de riesgos.

Matthew J During, coordinador del trabajo

Un reciente artículo publicado en la muy prestigiosa revista Cell, nos ofrece las conclusiones de un estudio que decidió abordar esta difícil cuestión. En concreto, el grupo dirigido por Matthew J During, de la Ohio State Medical School y la Universidad de Auckland, decidió examinar el potencial beneficio que un “entorno enriquecido” puede tener en el desarrollo y la progresión tumoral. Para ello, los autores utilizaron diversos modelos de ratón modificados genéticamente que representan experimentalmente distintos tipos de cáncer, entre otros, cáncer de colon y melanoma. Sorprendentemente, los autores encontraron que los animales que fueron mantenidos en condiciones más complejas y ricas, desarrollaron tumores más lentamente y la supervivencia media incrementó sensiblemente. Estas condiciones de “entorno enriquecido”, fueron recreadas experimentalmente manteniendo a los animales en grandes jaulas con 18-20 ratones y diversos “accesorios” para su entretenimiento y cobijo, lo que se asemeja más a las condiciones óptimas de vida de un animal social como es el ratón. Los animales “control” fueron mantenidos en las condiciones habituales de laboratorio, unos 5 ratones por jaula estándar.

Modelo molecular del BDNF

¿Pero, cómo pueden las condiciones de vida de los ratones afectar molecularmente a su fisiología? Lo que los investigadores encontraron es que el entorno enriquecido aumentaba la expresión del gen para el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) en el hipotálamo de los ratones. El BDNF aumenta la actividad del sistema nervioso simpático y la activación de receptores β-adrenérgicos expresados por los adipocitos del tejido adiposo, lo que conduce a la disminución de los niveles en plasma de la leptina. Esta bajada en los niveles de leptina es apuntada por los autores como la responsable en última estancia de la mayor resistencia al desarrollo tumoral.

El sistema nervioso simpático es parte del sistema nervioso autónomo y está implicado en prepararnos para la acción, dilatando nuestras pupilas, aumentando el ritmo cardiaco y dilatando los bronquios. Dos de los mediadores químicos que ejecutan las órdenes del cerebro en respuesta al estrés son los glucocorticoides, liberados por las glándulas adrenales, y la noradrenalina, producto del sistema nervioso simpático. Ambos fueron claramente implicados por los investigadores de este estudio utilizando distintas aproximaciones experimentales. Tanto los glucocorticoides como la noradrenalina, actúan sobre los receptores β-adrenérgicos en el tejido adiposo, modulando la liberación de leptina al plasma.

Si aún no te has perdido en este lío de mediadores y señales, quizás aún puedas acabar desorientado si atendemos a la naturaleza de los mediadores de esta respuesta y a lo que les caracteriza, ser parte de la respuesta al estrés. El aislamiento social y otras condiciones de estrés crónico se han demostrado en diversos estudios epidemiológicos y prospectivos, así como en animales de experimentación, como un factor muy negativo en el desarrollo del cáncer. Y de nuevo, los glucocorticoides y la noradrenalina, como mediadores de esa respuesta de estrés derivada del sistema nervioso simpático, han sido señalados como responsables de los males derivados del estrés crónico y descontrolado.

La importancia de la actividad física y social para una buena salud

¿Cómo podemos reconciliar esta aparente paradoja de dos resultados diametralmente opuestos llevados a cabo por la estimulación de un mismo sistema a través de los mismos mediadores químicos? Este es uno de esos múltiples ejemplos de complejidad de los sistemas biológicos en los que el contexto en el que se desarrollan las señales celulares y sistémicas terminan por integrar las señales para producir resultados aparentemente dispares. Con una explicación simplista, podríamos decir que una señalización de estrés prepara, mediante el sistema nervioso simpático, para un gasto energético necesario para poder llevar a cabo las tareas que demanden las situaciones que se nos presentan. La clave estaría en que las situaciones de estrés crónico no resultan en una preparación para la resolución de nuevas situaciones. A nivel celular, esto podría traducirse en distintos contextos moleculares dentro de la célula que puedan resultar en la activación de distintos programas génicos partiendo de las mismas señales recibidas por la célula.

El aislamiento social y la depresión son comunes en el envejecimiento

En cualquier caso, del cruce de diversos campos de conocimiento siempre surgen nuevas y provocativas ideas que hacen avanzar la ciencia. Este sin duda es un buen ejemplo, en el cual podemos ver cómo la unión de la neurociencia y la oncología puede aportar nuevas visiones a problemas tan devastadores como el cáncer, en el que existe una clara influencia de la depresión y el aislamiento social. No hay que olvidar que durante el envejecimiento, estos factores son sin duda de gran relevancia para una saludable senectud. Una investigación más profunda y detallada de la influencia de estos factores durante el envejecimiento podría arrojarnos luz sobre su implicación en las enfermedades asociadas al envejecimiento, de las cuales el cáncer es sólo una de ellas.

Artículo original:

Cao, L., Liu, X., Lin, E., Wang, C., Choi, E., Riban, V., Lin, B., & During, M. (2010). Environmental and Genetic Activation of a Brain-Adipocyte BDNF/Leptin Axis Causes Cancer Remission and Inhibition Cell, 142 (1), 52-64 DOI: 10.1016/j.cell.2010.05.029

Sobreviviendo a los antioxidantes


Las archifamosas y milagrosas bayas Goji. Neutralizan los radicales libres y vienen del Himalaya!

Exóticos como las bayas de Goji, el turmeric, o el acai; o más de andar por casa como las granadas, el vino tinto, la col, …, todo lo que encuentres en el super hoy en día estará lleno de antioxidantes. Lo podrás comprobar fácilmente en la etiqueta: “Bueno para tu salud … contra el cáncer … retrasa el envejecimiento”. Por supuesto seguido del consabido “científicamente probado”, faltaría más. A la moda de añadir supuestas propiedades saludables a los alimentos, en los últimos tiempos se le añade la etiqueta de antienvejecimiento a todo.

La profusión de noticias con base más o menos científica de los nuevos descubrimientos sobre las bases moleculares del proceso de envejecimiento y las posibles nuevas estrategias de intervención antienvejecimiento que conllevan, hacen que la gente esté más al tanto que nunca de los avances en este campo. Además, el desarrollo científico y tecnológico de las últimas décadas ha generado en nuestras sociedades una demanda de soluciones inmediatas a nuestros problemas de salud. Por desgracia, los encargados de trasmitir esta información, o bien no tienen la formación suficiente, o tienen intereses distintos a la mera transmisión de la información. A esto se juntan por supuesto muchos otros factores, como el autobombo de algunos científicos irresponsables que intentan utilizar los medios de comunicación como sistema de autopromoción, la escasa formación en ciencia de la población en general y la multitud de intereses comerciales en vender los modernos elixires de la juventud. En este río revuelto de información científica (o pretendidamente científica) existen una serie de pirañas dispuestas a comerse los peces de las ganancias que reporta el negocio/tinglado de los suplementos dietéticos, complejos vitamínicos y, ahora también, alimentos milagro.

Uno de los mayores embustes que se han difundido con profusión (de tantos como hay) es el de las propiedades saludables de los antioxidantes, sea en la alimentación o directamente en complementos vitamínicos, que siempre reportarán más beneficios. Se nos está intentando vender por todos los lados que con toneladas de antioxidantes que ingiramos en la dieta o en cápsulas, estaremos protegidos frente al cáncer, reforzaremos nuestros sistema inmune y, por supuesto, ganaremos en mayor longevidad. Tan asumido está este concepto, que cualquier cosa que pueda declarar alto contenido en antioxidantes, se publicita inmediatamente por sus supuestos efectos beneficiosos sobre la salud y el envejecimiento, sin tener que pasar por ensayo o prueba alguna, faltaría más, no estamos hablando de la malvada industria farmacéutica.

Pese a una enorme literatura científica sobre los antioxidantes y el estrés oxidativo y su relación con el envejecimiento (y el cáncer y tantas otras cosas), lo cierto es que estamos muy lejos de entender exactamente cuál es esa relación, incluso en los cultivos celulares, menos en los animales de experimentación y, por supuesto, nada en humanos.

La mente humana sufre complejas distorsiones de la realidad producidas por sus ilusiones, frustraciones, deseos, etc. (no voy a intentar hacer de psicólogo a estas alturas). Un ejemplo de ello es la teoría del envejecimiento debido a la oxidación. Qué explicación más sencilla, más entendible por cualquiera, más obvia, que pensar que envejecemos porque nos oxidamos (?!). A fin de cuentas ¿qué somos cuando envejecemos, más que viejos cacharros oxidados? Pues ya está, ¡la oxidación es la respuesta! Se produce además una de esas habituales perversiones del lenguaje tan típicas en la charlatanería pseudocientífica de nuestros días. Los antioxidantes neutralizan los radicales libres, que tienen carga negativa, ¡para qué queremos más!

No digo que no existan multitud de datos relacionados con el proceso de oxidación de componentes esenciales celulares durante el envejecimiento, pero de ahí a pensar que tenemos un conocimiento 100% de cómo funciona esto de la oxidación y el envejecimiento … hay un salto considerable. No es menos cierto que existen también demoledores datos en contra de la teoría del envejecimiento por la oxidación (prometo una entrada futura dedicada a la teoría oxidativa del envejecimiento). Nos encontramos además, con multitud de ejemplos en los que las defensas antitumorales o antiinfecciosas se realizan mediante procesos que necesitan de la generación de estos radicales libres de oxígeno, y que de impedir su generación, interferiremos negativamente en procesos defensivos fundamentales para la integridad del organismo. Si además nos metemos con antioxidantes como método eficaz antienvejecimiento, ahí ya patinamos por completo.

Cuesta hacerle entender a la gente (y en muchas ocasiones no se tiene ningún interés en ello) que los descubrimientos científicos llevados a cabo en el laboratorio usando una placa de cultivos, poco o nada tienen que ver con lo que les intentan vender haciéndolo pasar por el último descubrimiento del milagro antiedad demostrado científicamente. La prueba del algodón son los ensayos clínicos realizados con garantía y ahí, me temo, la cosa se hunde. Los antioxidantes no sólo no han demostrado eficacia alguna por el momento, si no que incluso se han demostrado perjudiciales para la salud. Claro, esto no lo van a publicitar, pero los datos que existen hoy en día son que el consumo de suplementos antioxidantes no prolonga la vida y no protege del cáncer, si no al contrario, aumenta la mortalidad por diversas causas y en ciertos estudios se han observado incrementos considerables de la incidencia de tumores. Por ejemplo, un estudio realizado en el 2007 con cerca de 300000 hombres sanos que recibieron o no complejos multivitamínicos tuvo que ser parado al comprobar que aquellos que tomaban los antioxidantes veían su riesgo de padecer cáncer de próstata al doble que aquellos que no los consumían (ver referencias al final del texto).

Una buena alimentación es imprescindible para una buena salud. Esta máxima es asumida por todos incluso desde  antes de Hipócrates (460-377 AC). Nuestra dieta nos aporta las vitaminas y oligoelementos esenciales que no podemos sintetizar. Por tanto, una alimentación equilibrada y variada, como la que podemos encontrar en países desarrollados, supone un aporte de micronutrientes como el beta-caroteno (precursor de la vitamina A), vitamina D y E, o selenio, todos ellos con propiedades antioxidantes, en cantidades suficientes. Las pastillas de vitaminas antioxidantes en poblaciones con alimentación adecuada suponen pues un dudoso beneficio para la salud. Pero además, como decimos, pueden tener unos efectos negativos sobre nuestra salud, insospechados y peligrosos.

Intentar dar el salto inmediato de los resultados preliminares experimentales del laboratorio a la práctica con humanos es, cuanto menos, descabellado e irresponsable. Por ello no encontrarán ustedes ningún tratamiento médico, ningún fármaco, basado en antioxidantes. La industria farmacéutica y la práctica médica (seria) se basan en la evidencia científica y han de someterse a rigurosos procesos de evaluación antes de poder ser aplicados a la población. Desgraciadamente, los vendedores de humo, los que trafican con elixires de la juventud eterna, los que prometen el milagro antiedad, irresponsablemente intentan hacernos creer que consumiendo sus pastillas de extractos de resveratrol o de Q10 o de vitamina A, C, D y E, vamos a detener el envejecimiento. Promesa sin duda apetitosa para individuos que se asoman al declive del paso del tiempo en una sociedad que ensalza más que nunca los valores de la juventud. Para los que simplemente venden yogures, zumos de fruta o verduras, apuntarse al carro de los antioxidantes es muy sencillo y rentable, el trabajo ya se lo han hecho los de la industria de suplementos y las vitaminas. Lo trágicamente irónico es que con ello podemos estar empeorando sensiblemente nuestra salud, siguiendo el consejo de los que dicen estar velando por ella.

Artículo: Multivitamin use and risk of prostate cancer in the National Institutes of Health-AARP Diet and Health Study. Lawson KA, Wright ME, Subar A, Mouw T, Hollenbeck A, Schatzkin A, Leitzmann MF. J Natl Cancer Inst. 2007 May 16;99(10):754-64.

Comentario: Surviving antioxidant supplements. Bjelakovic G, Gluud C. J Natl Cancer Inst. 2007 May 16;99(10):742-3.

Revisión actual sobre los ensayos clínicos con antioxidantes: Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2. Art. No.: CD007176.

Actualización: !!!Vaya con las bayas!!! No sólo los antioxidantes no tienen un efecto beneficioso demostrado para la salud, pese a lo que digan sus vendedores, y no sólo pueden resultar perjudiciales para la salud los suplementos antioxidantes, como demuestran los ensayos clínicos.

La OCU ha pedido hoy al Ministerio de Sanidad la retirada de las bayas Goji por su alto contenido en metales pesados y pesticidas, encontrados en análisis realizados por esta organización de consumidores en 10 muestras recogidas en distintos puntos de venta de Madrid y Barcelona.

Al posible efecto fisiológico sobre el organismo hay que añadir ahora también el perjuicio que puede suponer la gran contaminación presente en productos “naturales” procedentes de áreas con escasos e ineficientes controles sanitarios, como ocurre con las archifamosas bayas Goji (de las que hablábamos más arriba) que nos llegan desde China. Es lo que ocurre cuando uno piensa que algo “natural” necesariamente tiene que ser mejor que algo “artificial“. Y si viene de China, con su cultura milenaria, mejor aún. Pero lo que no se piensa detenidamente es que estamos hablando de un producto recogido, procesado y empaquetado en una zona con graves problemas de contaminación y falta de controles sanitarios adecuados. Esto no es la primera vez que ocurre, lo mismo sucedió hace tiempo en muchos herbolarios de EEUU con hierbas, infusiones, etc, procedentes de China.

La senescencia celular nos protege frente al cáncer


Pese a que en la descripción original de la senescencia celular Hayflick apuntó a su posible conexión con el fenómeno de envejecimiento celular, reflejo a pequeña escala de lo que ocurre con un organismo entero tras el paso del tiempo, posteriormente otras investigaciones pusieron de manifiesto una explicación alternativa a lo observado. En concreto, en el año 1997, en los laboratorios de Cold Spring Harbor en el estado de Nueva York, Manuel Serrano, entonces investigador postdoctoral en el prestigioso laboratorio de David Beach, y en colaboración con el recientemente creado laboratorio de Scott Lowe, describieron cómo las células normales primarias tanto de humano como de ratón, respondían ante la presencia de un oncogén activado, mediante unos cambios morfológicos y una parada irreversible en su proliferación, que resultaban indistinguibles de lo descrito más de tres décadas atrás por Hayflick como senescencia celular. Por ello denominaron al proceso que acababan de observar como senescencia inducida por oncogenes, puesto que el estímulo que llevaba a las células a entrar en ese letargo característico de la senescencia celular no era la acumulación de sucesivas divisiones celulares, si no la presencia de un oncogén.

Izquierda-derecha: Manuel Serrano, David Beach, Scott Lowe

Inmediatamente, los autores de este artículo postularon la posibilidad de que dicha respuesta supusiera un mecanismo de defensa celular ante la exposición a lo que evidentemente resulta peligroso para la célula. Establecer de manera repentina una parada en la maquinaria de división celular ante la agresión que supone la actividad oncogénica, garantiza la imposibilidad de expansión de células dañadas que, de otra manera, se adueñarían del tejido en el que residiesen, dando lugar a un tumor. Como refuerzo de esta hipótesis, los investigadores describieron cuáles eran las moléculas fundamentales que formaban parte de este mecanismo de defensa celular, que resultaron ser moléculas clave en la defensa frente al cáncer, aquellas codificadas por genes que se conocen bajo el nombre de supresores de tumores.

Pese al inicial entusiasmo con que estas investigaciones fueron recibidas por la comunidad científica, investigaciones posteriores empezaron a poner en duda la relevancia del sistema empleado tanto por Hayflick para describir la senescencia celular, como la de Serrano y colaboradores para documentar la senescencia inducida por oncogenes. Muchos investigadores apuntaban a las condiciones artificiales y no exentas de ambientes “estresantes” para la célula como responsables de lo observado por Hayflick. A fin de cuentas, las células que residen en el organismo distan mucho de estar sometidas a medios de cultivo ricos en factores de crecimiento, están expuestas a concentraciones de oxígeno muy inferiores a las utilizadas en los incubadores presentes en las salas de cultivo celular, y sus “anclajes” no se parecen en nada al plástico de las placas a las que se adhieren y sobre las que crecen las células en el laboratorio. En particular, con respecto a la relevancia de la senescencia inducida por oncogenes, muchos investigadores empezaron a mostrar sus dudas, fundamentalmente porque un proceso observado únicamente en semejantes condiciones tan artificiales difícilmente resulta creíble. Comenzaron además a describirse modelos animales de desarrollo de cáncer utilizando ratones modificados genéticamente de manera que expresaran oncogenes activados, con el objetivo de recrear en el ratón el inicio tumoral provocado por mutación genética de oncogenes. La conclusión para muchos era que bastaba con la expresión de un oncogén activado para que se iniciase un proceso de crecimiento tumoral, sin lugar por tanto para lo observado en cultivo por Serrano y colaboradores.

Puestas así las cosas, para muchos la senescencia celular apareció como un artefacto. Eso sí, como recuerdo oír decir con ironía a Manuel Serrano, sin duda un artefacto muy útil, porque por “casualidad” se produce en respuesta a la presencia de oncogenes, resulta tremendamente útil para proteger a las células del efecto perjudicial de la acción de los oncogenes y dentro de la maquinaria celular es llevado a cabo por genes que “casualmente” se han encontrado prácticamente en la totalidad de los tumores humanos mutados, silenciados, o totalmente ausentes (“delecionados”). De hecho, las investigaciones realizadas durante aquellos años empleando el sistema celular de senescencia celular, así como el modelo de senescencia inducida por oncogenes, aportaron pistas que se revelaron posteriormente como muy útiles en la investigación frente al cáncer.

Tinción de senescencia (azul) en tumor benigno de pulmón

No obstante, en el año 2005, empleando muy diversas aproximaciones experimentales y en modelos tanto de ratón como en muestras humanas, cuatro grupos distintos (entre ellos el de Manuel Serrano) publicaron simultáneamente la existencia de la senescencia inducida por oncogenes en tejidos en vivo sometidos al estrés inducido por la presencia de diversos oncogenes activados. Más aún, la senescencia inducida por oncogenes se demostró como un mecanismo tremendamente efectivo en la defensa antitumoral, puesto que cuando se anula de manera experimental, por ejemplo manipulando genéticamente el ratón para impedir la expresión de alguno de estos supresores de tumores clave en la respuesta de senescencia, los animales desarrollan cáncer. Estas demostraciones supusieron un espaldarazo para la teoría del papel en la defensa frente al desarrollo del cáncer que supone el proceso de senescencia celular. Desde aquel año 2005 han sido muchos otros laboratorios los encargados de aportar pruebas adicionales de la existencia de este proceso, de su importancia como mecanismo de defensa antitumoral y de refinar nuestro conocimiento sobre la maquinaria que lo ejercita y las circunstancias que rodean el proceso.

El objetivo final, sin duda, sería entender al detalle los mecanismos íntimos del proceso natural, para intervenir sobre él con estrategias terapéuticas que nos permitan desarrollar nuevos y más efectivos medicamentos frente al cáncer.

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