¿El fin de las sirtuinas?


Resveratrol

Quizás hayan oído ya la noticia en diversos medios la semana pasada: “En duda el gen de la longevidad”, “la promesa de eterna juventud se desvanece”, “los tratamientos antiedad en entredicho”, “dudas sobre las proteínas antienvejecimiento”, … Vaya, parece que ha surgido un contratiempo importante en el exitoso camino al estrellato de la inmortalidad de las sirtuinas y el resveratrol. Uno más, como saben los que hayan leído entradas anteriores de este blog (1234 y 5). Pero, ¿qué es lo que se ha encontrado esta vez que ha armado tanto revuelo?

gusanos, moscas y ratones; animales modelo de laboratorio

El campo de investigación antienvejecimiento centrado en las sirtuinas y elresveratrol se inició, como ya explicamos ampliamente en este mismo blog, con la descripción por parte del grupo de Lenny Guarente, del MIT de Boston, del efecto prolongador de la vida del gen Sir2 (de la familia de las sirtuinas) en levaduras. Posteriormente estas observaciones se ampliaron también a otros organismos modelo simples, como la mosca (Drosophila melanogaster) y el gusano (Caenorhabditis elegans). La base subyacente a todos estos estudios es el efecto de la restricción calórica, única intervención descrita de manera repetida como capaz de retrasar de manera efectiva el envejecimiento. Pese a que son varias las vías por las cuales se piensa que la restricción calórica termina afectando a la longevidad, muchos grupos favorecían la hipótesis de la activación de las sirtuinas como la más importante. La descripción del resveratrol como activador de las sirtuinas añadió fama y proyección a la hipótesis de la restricción calórica actuando a través de las sirtuinas para alargar nuestras vidas, anunciando beneficios sin límite derivados de su consumo.

A buena fe que los productores del resveratrol y demás derivados habrán obtenido enormes beneficios de la venta de la píldora de la inmortalidad (y seguirán teniéndolos, pues basta con ignorar los descubrimientos científicos que contradicen sus intereses). Sin embargo, ya comentamos que pese a la aparente solidez de algunos trabajos en los que se basa el imperio del resveratrol/sirtuinas, no todas las voces en la arena científica son unánimes. Eso en el mejor de los casos, cuando no directamente rechazan muchas de las afirmaciones que se nos hacen pasar como totalmente establecidas.

Repasemos. Hasta el momento no se ha demostrado en mamíferos ninguna actividad prolongadora del periodo de vida por parte delresveratrol o de las sirtuinas. No es que no se haya ensayado, es que se ha hecho y no tiene efecto, pese a que este dato no se mencione habitualmente. Se pudo comprobar además que el resveratrol no activa a las sirtuinas, pese a lo que diga la publicidad.

Puestas así las cosas, ahora aparece una publicación que revisa las afirmaciones originales del grupo de Lenny Guarente (y otros grupos a su estela) y se para a analizar en detalle el efecto de aumentar la expresión de sirtuinas en la mosca o el gusano y lo que encuentra es, que las sirtuinas tampoco prolongan la vida de estos organismos modelo.

David Gems, director de la investigación

Este trabajo de re-análisis de experimentos previos ha sido dirigido por David Gems, del Instituto para el Envejecimiento Saludable del UCL de Londres, en el Reino Unido. Gems asegura que llevaba mucho tiempo oyendo a distintos investigadores del campo quejarse de que no eran capaces de reproducir los resultados originales de mayor longevidad tras aumento de expresión desirtuinas y su laboratorio se puso manos a la obra. El problema de los experimentos originales fue no controlar la variación genética que se produce al alterar genéticamente las moscas o los gusanos para que expresen más sirtuinas. Estas manipulaciones fueron acompañadas de muchos otros cambios genéticos que parecen haber sido realmente los responsables originales de la mayor longevidad observada. Cuando las cepas manipuladas para mayor expresión de sirtuinas se “retrocruzan” adecuadamente para aislar únicamente esa manipulación genética y deshacerse de las alteraciones acompañantes, la mayor longevidad también desaparece. Es más, cuando se repiten los experimentos de restricción calórica en organismos a los que se ha eliminado el gen de sirtuina, se sigue produciendo un aumento de la longevidad, lo que apunta a que efectivamente la acción de larestricción calórica poco tiene que ver con la activación de las sirtuinas.

Potenciales consumidores de resveratrol

¿Debemos entonces tirar a la basura los miles de artículos científicos sobre sirtuinas y prolongación de la vida, junto con los botes de pastillas deresveratrol? Bueno, como decíamos al principio de esta entrada, ya sabíamos que una mayor expresión de sirtuinas o el tratamiento con resveratrol en ratones, no prolonga la vida de los animales. Pero tampoco resultan inefectivas. Los animales con mayor dosis de sirtuinas o tratados con resveratrol, se encuentran más protegidos frente a lo que se conoce como “síndrome metabólico” producido por la ingesta de una dieta rica en grasa, o “dieta cafetería”. Uno de los problemas actuales presentes en las sociedades occidentales es el derivado de un alto consumo de grasas, muy por encima de nuestras necesidades reales energéticas, que resulta en la mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares o de diabetes. Intentar desarrollar una intervención farmacológica efectiva frente a los problemas derivados del síndrome metabólico es un loable esfuerzo en el que la biología de las sirtuinas y compuestos como el resveratrol u otros derivados, podrían jugar un papel importante. Pero para ello, este área de investigación necesitará ahora eliminar la aureola de fracaso que pesará sobre investigaciones lastradas por afirmaciones fantásticas de inmortalidad poco cercanas a la realidad.

Para más información:

- Comentario editorial en Nature sobre el artículo: “Longevity genes challenged

- Comentario de expertos evaluando las implicaciones de este trabajo en Nature: “Ageing: Longevity hits a roadblock

- Artículo original en Nature dirigido por David Gems: Burnett, Cet al. Nature 477, 482-485 (2011).

Genes centenarios, ¡retractados!


Que el envejecimiento es un proceso con una base genética (y heredable, por tanto) es un hecho que reconoce incluso la sabiduría popular. La experiencia nos dice que existen casos de familias por las que corren genes que protegen a sus miembros (y miembras) de los rigores del paso del tiempo de manera más eficiente que al resto de los mortales. Esto ha llevado a numerosos grupos de investigación a tratar de estudiar en detalle qué caracteriza a esos ancianos de extremada longevidad, en la esperanza de que la identificación de esos factores diferenciales nos desvele el secreto de la fuente de la eterna juventud.

Se han desarrollado diversos esfuerzos en este sentido y uno de los abordajes experimentales que en la actualidad gozan de mayor aceptación es el de los ensayos GWAS, o “estudios de asociación del genoma completo”. Ya contamos aquí de qué se tratan, pero básicamente recordar que intentan encontrar SNPs que combinados nos permitan predecir la probabilidad de llegar a centenario. Los SNPs son variantes normalmente de un solo nucleótido que, al menos, se encuentran en un 1% de la población. Es decir, que dentro de la secuencia del genoma de los humanos existen ligeras variaciones en algunas de las letras que forman el texto completo de la información genética. Estas variaciones pueden ser indicativas de una distinta funcionalidad de los genes que forman un genoma y, por tanto, identificar estas variantes es de gran interés.

Sin embargo, este tipo de experimentación es muy compleja y está condicionada de manera determinante por el tamaño de muestra que debe usarse para poder alcanzar significancia estadística. Al tratarse de estudios poblacionales, la inclusión en el proyecto de un número suficiente de individuos es fundamental. Evidentemente, cuando hablamos del estudio de centenarios, estamos haciendo referencia a un grupo de personas muy reducido y este hecho limita el poder de los estudios GWAS.

Otra limitación es de tipo técnico. En los últimos años se ha avanzado de manera espectacular en la posibilidad de tener “chips”, o micromatrices, en las que imprimir pequeñas moléculas de ADN que representan cada uno de los .

Utilizando este tipo de armamento experimental, el año pasado apareció un artículo en la revista Science que comentamos aquí y que aseguraba haber sido capaz de identificar hasta 150 marcas genéticas que permitían predecir la longevidad extrema. Los resultados de este artículo suscitaron una enorme atención de la opinión pública, con artículos en periódicos y comentarios en radios y televisiones de medio mundo, dado lo llamativo de las implicaciones de este estudio, con polémicas incluidas a costa de la supuesta posibilidad de desarrollar tests que nos permitiesen predecir quiénes de entre nosotros vivirán hasta soplar 100 velas en la tarta.

Sin embargo, el estudio fue acogido con escepticismo entre la comunidad científica, cuando no directamente con rechazo. Inmediatamente se sucedieron las críticas al abordaje experimental empleado y a las conclusiones derivadas del estudio. Los autores respondieron de manera adecuada y plantearon una revisión a fondo de sus experimentos e hicieron público su compromiso de dar a conocer de manera inmediata sus nuevas conclusiones en la misma revista.

Paola Sebastiani, primera firmante del artículo retractado en Science

El estudio se publicó en Julio del año pasado, 2010, y su primera previsión fue que a finales de año tendrían listas sus conclusiones.  Sin embargo, no fue hasta ahora, Julio del 2011, un año después, cuando ha aparecido finalmente el comunicado de los autores de este trabajo con sus conclusiones. El estudio, liderado por Paola Sebastiani y Thomas Perls de la Universidad de Boston, ha sido retractado por los autores en un comunicado en la misma revista, alegando “fallos técnicos” en su estudio. Al mismo tiempo, los autores mantienen que las conclusiones fundamentales del estudio siguen siendo válidas, pero que el reanálisis detallado de los experimentos les lleva a concluir cosas distintas que serán dadas a conocer en breve con una nueva publicación científica.

Mientras tanto, y a la espera de los detalles de esa nueva publicación, podemos decir que el envejecimiento está modulado de manera genética, pero aún desconocemos la base de esa influencia de los genes sobre el proceso.

 

La rata-topo desnuda, al desnudo


Hace algún tiempo en este mismo blog, y dentro de la serie titulada “El Zoo de Matusalén”, tuvimos ocasión de comentar algunas curiosidades biológicas relativas a un peculiar roedor africano de aspecto físico “difícil”, la rata-topo lampiña o desnuda (Heterocephalus glaber).

Recordemos que se trata de un roedor subterráneo, viven en complejos sistemas de túneles aislados del mundo exterior; eusocial, con individuos que conviven formando colonias en las que únicamente una o unas pocas hembras son reproductoras; y del tamaño de un ratón, que vive en zonas áridas del África oriental ecuatorial. Uno de los aspectos más interesantes de este curioso animal que ha atraído la atención de los investigadores del envejecimiento, es su enorme longevidad. Comparado con animales de tamaño similar, como el ratón común o la rata, una rata-topo desnuda puede vivir al menos diez veces más, llegando a alcanzar la treintena. Pero no sólo su periodo de vida excepcionalmente largo le hace interesante para el estudio detallado de su biología. Existe además un enorme interés en determinar las bases moleculares de su inaudita resistencia al desarrollo de cáncer. Los primeros estudios con cultivos de células aisladas de rata-topo desnuda confirman su mayor resistencia a la transformación neoplásica, reflejo de la sorprendente nula incidencia de cáncer entre estos animales. Por tanto, la rata-topo desnuda es uno de los miembros más destacados del Zoo de Matusalén, y existe un interés creciente entre la comunidad científica por escudriñar los mecanismos moleculares que determinan las excepcionales capacidades de este animalito.

Una de las aproximaciones globales al estudio de un organismo que se pueden llevar a cabo en biología molecular es la secuenciación completa del genoma de dicho organismo. Leer el libro de instrucciones que contiene toda la información básica sobre cómo hacer ese organismo es un primer paso para entender sus peculiaridades. Del mismo modo que hasta ahora los investigadores se han dedicado a comparar distintos aspectos de la biología básica de roedores que comparten muchas características, pero difieren de manera extrema en sus longevidades, en busca de aquellos mecanismos que permiten soportar el paso del tiempo con vigor,  la lectura del genoma de la rata-topo desnuda nos permitiría realizar una comparación con el de otros roedores de vidas más cortas cuyos genomas fueron ya secuenciados con anterioridad.

El investigador Joao Pedro Magalhaes

Esta semana se anunció que el proyecto de secuenciación completa del genoma de la rata-topo desnuda se ha completado y un primer borrador está ya disponible para su análisis. El proyecto ha sido liderado por investigadores del Reino Unido, dirigidos por el portugués afincado en Liverpool, Joao Pedro Magalhaes (ver su página personal aquí), del Institute of Integrative Genomics de la Universidad de Liverpool, donde dirige el grupo dedicado al envejecimiento. Junto a Magalhaes han participado en el estudio investigadores del Centro de Análisis de Genoma del Reino Unido en Norwich, TGAC, y han colaborado conocidos investigadores del envejecimiento como Caleb “Tuck” Finch, John Sedivy, o Steven Austad. Se ha creado una página web en donde se puede encontrar más información sobre el proyecto, así como acceder a los resultados para su análisis por cualquier investigador interesado en este fascinante animalito.

HeLa en español


En este blog hablamos ya con anterioridad del sensacional libro “The immortal life of Henrietta Lacks”, de la periodista estadounidense Rebecca Skloot, y celebramos su tremendo éxito de ventas y crítica. Pues bien, desde hoy mismo 07/06/2011, tenemos ocasión de disfrutar de este interesantísimo libro también en castellano, en su edición por la editorial Temas de Hoy y bajo el título “La vida inmortal de Henrietta Lacks”.

Recordemos que el libro es de “no ficción”, puesto que narra las vicisitudes que rodearon el hito científico del establecimiento de la primera línea celular humana en cultivo, las archi-famosas células HeLa; pero a su vez desarrolla de manera magistral toda la historia familiar de los descendientes de Henrietta Lacks, la paciente afroamericana de la que se extrajeron las células (de ahí el nombre de las células, HeLa, de Henrietta Lacks) y las consideraciones éticas derivadas de la explotación comercial de un material biológico extraído de una paciente pobre sin su consentimiento.

Temas de Hoy destaca el lanzamiento del libro con el siguiente comentario:

Esta es la apasionante historia de una mujer cuyos tejidos han salvado la vida a millones de personas en todo el mundo.”

¡Altamente recomendado!

Ficha técnica

  • Fecha de publicación: 07/06/2011
  • 448 páginas
  • ISBN: 978-84-8460-993-3
  • Código: 10002813
  • Formato: 15,5 x 23,5 cm.
  • Encuadernación: Rústica con solapas
  • Colección: Fuera de Colección
  • Traductor: María Jesús Asensio Tudela

Booktrailer en YouTube (en inglés): http://www.youtube.com/watch?v=1vow1ePzuqo

GWAS – Estudios de asociación del genoma completo


En muchas ocasiones nos topamos con noticias que hacen referencia a estudios que han descubierto marcas genéticas asociadas a tal o cual enfermedad, o que predisponen a tal o cual característica. Un ejemplo típico en tiempos recientes es la investigación de la base genética que predispone a una mayor longevidad. Los primeros estudios ya han ido apareciendo, no exentos de polémica, y sin duda en próximas fechas asistiremos a otros nuevos esfuerzos por desentrañar las fechas de caducidad que figuran inscritas en nuestros genomas.

Para abordar experimentalmente este tipo de proyectos, los investigadores hacen uso de lo que se conoce como estudios de asociación de genoma completo, (o GWAS, de sus siglas en inglés). Los GWAS son análisis comparativos del genoma entero de un grupo de individuos con una característica común, frente al de la población general. Normalmente, el grupo de estudio está formado por gente que sufre una enfermedad o posee una característica que se considera heredable, es decir, codificada en su genoma. Las comparaciones se realizan habitualmente fijándose únicamente en los SNPs, o polimorfismos de nucleótido simple, considerados la mayor fuente de variación genética en una población. Estos SNPs son marcas abundantes y uniformes a lo largo del genoma de un individuo y, sorprendentemente, suelen ubicarse en regiones que no codifican productos proteicos. Gracias al desarrollo de chips de SNPs, superficies sólidas en las que se imprimen fragmentos de ADN que representan cada una de estas variaciones, los investigadores pueden escanear el ADN extraído de una muestra obtenida con un bastoncillo de la cara interna de la mejilla, a lo CSI, para dibujar un mapa genético de cada individuo. La comparación de un elevado número de individuos del grupo de estudio frente al grupo control, permite establecer si existen SNPs que se asocien con la característica de estudio.

Este tipo de aproximaciones han llevado en los últimos años a la identificación de un buen número de SNPs (unas 4000 según el último recuento y creciendo día a día) ligadas a distintas enfermedades (alrededor de 200) con una base genética compleja, tales como la obesidad, la hipertensión, la enfermedad de Crohn, …, e incluso se han aplicado al estudio de la longevidad extrema, la de los individuos que soplan más de 100 velas en sus tartas de cumpleaños.

Tests para calcular tu esperanza de vida


Existen multitud de estudios que tratan de establecer asociaciones entre datos de lo más diverso y la esperanza de vida. Sin duda, el envejecimiento es un proceso multifactorial moldeado por infinidad de detalles que pueden determinar una mayor o menor longevidad. Basándose en muchas de estas cosas que sabemos, se han propuesto diversos tests de longevidad. No dejan de ser un intento bastante modesto de capturar toda la complejidad del proceso de envejecimiento, pero pueden resultar divertidos (si no se toman con excesivo rigor) e ilustrativos del tipo de factores que influyen en el número de años que seremos capaces de sobrevivir: Sexo (el “sexo débil” vive más), estado civil (los hombres casados son más longevos, para las mujeres el beneficio no está tan claro), nivel de ingresos (una vez más el dinero es importante), ejercicio físico (el deporte alarga la vida), una personalidad positiva (sonría por favor), la longevidad de tus ancestros (¿y tú de quién eres?), etc.

Los que son verdaderamente profesionales del cálculo de tu esperanza de vida son, ¡las aseguradoras! Aquí tienes un ejemplo desarrollado por UNESPA (Asociación Empresarial del Seguro): http://simuladores.unespa.es/

Algunos de los tests más recomendables que podemos encontrar en Internet (en inglés):

- El de magnífica web Word Life Expectancy, http://www.worldlifeexpectancy.com/le_test.php

- El de la web Living To 100, basada en el libro del mismo nombre de Thomas Perl, investigador del envejecimiento de la Universidad de Boston, http://calculator.livingto100.com/calculator

La Química se cuela en la Feria. ReaC=Ciones de LiBro


Con motivo de la celebración de la Feria del Libro del Parque del Retiro de Madrid, y por segundo año consecutivo, la SEBBM y la editorial científica Hélice (presentes en la caseta #233 durante toda la feria) colaboran en la organización de un encuentro entre científicos y el público asistente a la feria, titulado “La Química se cuela en la Feria. ReaC=Ciones de Libro“.

El encuentro, que se celebrará a las 18 h del próximo 29 de mayo en el Parque de El Retiro (Pabellón Carmen Martín Gaite), reunirá a representantes de esta editoriale, autores científicos, entidades públicas y privadas, periodistas, etc, para debatir sobre el estado de la cultura científica, poniendo especial énfasis en los actos programados con motivo del Año Internacional de la Química. También se repasarán algunos de los títulos publicados por Hélice, y se presentará el proyecto de divulgación científica de la SEBBM.

En la mesa redonda participarán Bernardo Herradón, investigador científico del CSIC; Alicia Irurzun, directora de la editorial Hélice; Jorge Laborda, químico y autor del libro “Luna y Civilización. Revelaciones de la Luna sobre la vida y la inteligencia en el universo“; Federico Abascal, bioquímico y autor del libro “La vida que llevamos dentro: genes, células, historia y más“; Emilio Cáceres, biólogo y licenciado en Ciencias Ambientales, autor del libro “Creacionismo y Diseño Inteligente frente a Evolución: un debate inexistente“; María de los Ángeles Pajares, investigadora científica del CSIC y miembro del Grupo de Divulgación de la SEBBM; y Manuel Seara, biólogo y periodista científico.

En breve:

  • Qué: Mesa redonda científica
  • Cuándo: Domingo 29-05-11
  • Dónde: Pabellón “Carmen Carmen Martín Gaite” de la Feria del Libro de Madrid, en el Parque del Retiro.
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