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Archivo para la Categoría "Las causas moleculares del envejecimiento"

Correr para no envejecer


Todos hemos oído en múltiples ocasiones lo beneficioso que resulta para la salud la práctica de ejercicio físico moderado y continuo. Numerosas voces autorizadas se afanan en convencernos de que deberíamos ser más activos físicamente y que una gran cantidad de nuestros problemas de salud se derivan de una vida sedentaria y un exceso de ingesta energética en la dieta. La sabiduría popular resume estos consejos con un contundente “menos plato y más zapato” o derivados de mayor o menor acierto poético.

Efectivamente existen numerosos estudios epidemiológicos que corroboran las bondades del ejercicio físico moderado y continuo como forma de reducir el riesgo de sufrir enfermedades crónicas, e incluso como medida capaz de aumentar nuestra esperanza de vida (concepto que espero sea ya familiar para los lectores habituales de este blog). Por desgracia, estos estudios epidemiológicos sólo nos hablan de la correlación existente entre ejercicio físico y salud, pero no nos pueden lógicamente aportar un conocimiento más detallado de los mecanismos moleculares subyacentes en esta relación beneficiosa.

Uno de los efectos conocidos del ejercicio físico moderado y continuo es la inducción de biogénesis mitocondrial, y este efecto ha sido asociado con la mejor salud, el menor riesgo de sufrir enfermedades y la mejora de la calidad de vida que produce el ejercicio. Pero, ¿de qué estamos hablando cuando decimos que se induce la biogénesis mitocondrial?

Comencemos repasando las oxidadas clases de biología celular (si las hubiere) diciendo que la mitocondria es un orgánulo celular especializado en la producción de energía. Son las factorías de la célula en donde el alimento es transformado, mediante el proceso de respiración, en una molécula, el ATP, que almacena energía de una forma utilizable por la maquinaria celular. La mitocondria es un ente diferenciado del resto de la célula, presente en el citoplasma y aislado (o comunicado, según se quiera ver) del resto de la maquinaria celular por una doble capa lipídica y que posee incluso su propio ADN en forma de varias cadenas circulares. Todas estas características la asemejan a una bacteria y de hecho se especula desde hace tiempo con la posibilidad de que la célula eucariota surgiera en la evolución por un proceso de endosimbiosis. Según esta teoría, una bacteria, capaz de obtener energía mediante la oxidación de moléculas orgánicas empleando el oxígeno molecular, quedó de alguna manera englobada dentro de una célula, quizás tras ser fagocitada de manera incompleta (sin ser digerida). El resultado de este “accidente” pudo beneficiar a ambas partes, con la bacteria englobada dentro de un rico ambiente que ofrecía protección y barra libre de nutrientes a cambio de monedas moleculares repletas de energía, el ATP, para la célula hospedadora. Vistas hoy en día, las mitocondrias sin duda se asemejan a las bacterias que conocemos en tamaño, estructura y componentes. A lo largo de la evolución, las mitocondrias han “optado” por transferir gran parte de los genes codificados en su molécula de ADN al centro de mando celular, el núcleo, englobando su información genética con la del resto del genoma celular, pero mantienen como decíamos sus propias moléculas de ADN de forma circular y que emplea su propio código genético, ambas, características bacterianas.

El mal funcionamiento de las mitocondrias da lugar a las denominadas enfermedades mitocondriales (más de 150), tales como la enfermedad de Luft o la neuropatía óptica hereditaria de Leber. Durante el envejecimiento, el número y la actividad de las mitocrondrias disminuye, y varios científicos especulan con la hipótesis de que esta disminución mitocondrial está en la base de muchas de las disfunciones propias del envejecimiento como el cáncer, la obesidad, la osteoporosis, la demencia senil, etc. Además de tener menos mitocondrias, el ADN de este orgánulo, al igual que el del núcleo celular, acumula mutaciones, lo que muchos relacionan de nuevo con el envejecimiento. Existen modelos experimentales de ratón en los que se han modificado procesos clave para el mantenimiento e integridad de las mitocondrias y que resultan en fenotipos de envejecimiento prematuro. Uno de ellos, por ejemplo, consiguió alterar la enzima ADN polimerasa gamma (POLG), la encargada de realizar la copia del ADN mitocondrial, de manera que su capacidad correctora de pruebas (todas las polimerasas son “humanas” y cometen errores que han de ser subsanados) era deficiente. Como resultado, el ADN mitocondrial de estos ratones acumula mayor número de mutaciones, más rápidamente. A los seis meses de vida, estos animales presentan alopecia, canas, pérdida de peso, movilidad reducida, etc, signos inequívocos de envejecimiento prematuro.

Mark Tarnopolsky

Recientemente, investigadores de la Universidad McMaster en Ontario, Canadá, dirigidos por Mark A. Tarnopolsky, decidieron poner a prueba los beneficios del ejercicio físico moderado frente al envejecimiento utilizando para ello estos ratones mutadores del ADN mitocondrial, deficientes en POLG. Cuando los animales cumplieron los tres meses de edad, fueron llevados al gimnasio del animalario del centro de investigación provistos de su correspondiente equipación deportiva y, tras un adecuado breve periodo de calentamiento, se les puso a correr. En concreto, los POLG deportistas corrieron 15 metros por minuto, durante 45 minutos, 3 veces por semana (si los cálculos no me fallan, unos 2 km semanales), y hasta que cumplieron los ocho meses de edad, una edad a la que los síntomas de envejecimiento prematuro ya eran más que evidentes en sus hermanos POLG sedentarios.

Cuando se compararon los animales tras estos 5 meses de ejercicio físico, los POLG deportistas resultaban indistinguibles de animales sin defecto genético, mientras que los POLG sedentarios mostraban todos los problemas esperables por su alteración genética. Se sometió a estos animales a test de ejercicio exhaustivo progresivo y, de nuevo, los POLG deportistas se comportaron como ratones sin defecto mitocondrial. Pero, el defecto genético está ahí, no se ha evaporado. Estamos hablando de unos animales cuyo genoma ha sido manipulado con precisión quirúrgica para que porten ese defecto genético preciso. ¿Cómo consigue el ejercicio físico moderado que este defecto genético no resulte en el envejecimiento prematuro esperado?

Deportista a la izquierda, sedentario a la derecha

Es en este momento cuando retornamos a la pregunta planteada al principio de esta entrada, cuando nos planteamos qué es la biogénesis mitocondrial. Pues bien, cuando los investigadores examinaron los tejidos de estos animales POLG deportistas encontraron que eran, de nuevo, indistinguibles de los procedentes de ratones sin defecto genético. Pero lo más importante es que sus células contenían un elevado número de mitocondrias que mantenían una morfología normal, mostraban un ADN mitocondrial menos mutado y su función era la adecuada. Una de las consecuencias últimas que determinan el estado patológico de los ratones con defectos mitocondriales es la inducción sistémica (generalizada en todos los tejidos del organismo) del proceso de apoptosis, o suicidio celular. Los ratones POLG deportistas tenían unos niveles de apoptosis normales, comparados con sus hermanos POLG sedentarios, lo que podría explicar la ausencia de patologías en los que se habían ejercitado. Se sabe que la mitocondria juega un papel crucial en la regulación del proceso de apoptosis y quizás por ello mantener unas mitocondrias sanas resulte tan protector.

Cinta deportiva para ratones

Por tanto, los investigadores de este estudio demostraron que el ejercicio físico había inducido una respuesta adaptativa que consistió en la generación de más mitocondrias que consiguieron compensar el declive progresivo habitual durante el envejecimiento y que, en el caso de los ratones POLG, es crítico debido a su defecto genético. Se desconoce en la actualidad cuáles son las rutas moleculares inducidas por el ejercicio físico que promueven este efecto beneficioso, pero son enormes los intereses que existen por desarrollar intervenciones nutricionales o farmacológicas basadas en compuestos que logren activar estas rutas y con ello podamos obtener el beneficio del ejercicio moderado sin mover un solo músculo, aspiración general en la especie humana, en contraste con lo que sucede en los ratones.

Para someter a ejercicio físico a los ratones en laboratorio, se emplean unas cintas de correr similares a las de los gimnasios que poseen en su extremo inicial una placa que lanza una pequeña descarga eléctrica cada vez que el animal se queda quieto y como consecuencia es arrastrado al inicio de la cinta. De ese modo, los ratones se emplean menos en la actividad física y corren únicamente por obligación. Otra alternativa es la clásica rueda de correr, como la que se usa con los hamsters. De ese modo, los ratones corren felices sin importarles el tiempo que pasan ejercitándose. Todo lo contrario a los humanos, que aún teniendo pruebas científicas del beneficio del ejercicio físico no nos movemos del sofá si no es porque se haya acabado la cerveza.

Para ver un vídeo de cómo se comportan los ratones POLG deportistas frente a sus hermanos sedentarios, pinchar aquí.

Para oir mi intervención en esRadio comentando este artículo y otro relacionado con la progeria (ver esta entrada) pueden acceder al audio aquí (a partir del minuto 12).

El artículo original:

Safdar, A., Bourgeois, J., Ogborn, D., Little, J., Hettinga, B., Akhtar, M., Thompson, J., Melov, S., Mocellin, N., Kujoth, G., Prolla, T., & Tarnopolsky, M. (2011). Endurance exercise rescues progeroid aging and induces systemic mitochondrial rejuvenation in mtDNA mutator mice Proceedings of the National Academy of Sciences DOI: 10.1073/pnas.1019581108

La longevidad del “sexo débil”


Si en la mente de algunos aún permanece la idea de que las mujeres constituyen el “sexo débil”, su mayor esperanza de vida (o longevidad) ofrece aún una razón más para cambiar de opinión. El lector habitual de este blog no necesitará una introducción al término esperanza de vida, pero si no es así le recomendamos una entrada anterior del blog como introducción.

Las mujeres tienen una esperanza de vida, a cualquier edad, más elevada que los hombres. Las diferencias se manifiestan incluso desde el útero, en donde un feto masculino tiene mayores probabilidades de no llegar a término. Se calcula que se conciben 124 fetos masculinos por cada 100 fetos femeninos. Esta diferencia queda reducida al nacer en 105 recién nacidos niño, frente a 100 niñas. En el caso de los partos prematuros, los bebés de tamaño extremadamente pequeño (aquellos que nacen por debajo de los 900 gramos) tienen mayor probabilidad de supervivencia si son niña que si son niño. Si nos situamos en el otro extremo del periodo de vida, hasta un 90% de aquellas personas que alcanzan los 110 años de edad (los denominados “supercentenarios”) son mujeres. Y si nos vamos por encima de los 120 años, sólo una persona (de manera verificable) logró alcanzar los 122 años y, como no podía ser de otra manera, fue una mujer, la francesa Jeanne Calment (sobre la cual puedes encontrar más información en esta otra entrada del blog.

En cualquier caso, es un hecho que los hombres lideran la clasificación de las principales causas de muerte en todos los apartados, lo que implica que no estamos ante un efecto distorsionador producido por una mayor prevalencia de una causa de muerte en particular entre los hombres.

Existen diversas teorías que tratan de explicar esta diferente longevidad de los sexos. Son muchos los que centran sus sospechas en factores socio-sanitarios. Los hombres han ocupado tradicionalmente puestos en la sociedad que los han situado en posiciones más expuestas a daños no intencionados (accidentes) o intencionados (violencia o guerras). Muchos se apresuran a encontrar la explicación en la tradicional separación de papeles por género: hombre trabajando fuera desarrollando una labor dura y estresante, mientras la mujer se ocupa “cómodamente” de las labores del hogar. Antes de que alguien golpee violentamente la pantalla de su inocente ordenador he de aclarar que, evidentemente, esto no es así. Nadie (confío) en su sano juicio puede pensar que la labor de nuestras madres o abuelas al frente del hogar familiar resultó más sencilla que la de nuestros padres o abuelos en sus ocupaciones fuera del mismo. De hecho, la convivencia familiar es más beneficiosa estadísticamente hablando para el hombre, que vive muchos más años si está casado que si vive sólo; que para la mujer, cuya longevidad se ve mínimamente alterada por el matrimonio. Además, la incorporación de la mujer al mercado laboral no ha traído consigo una disminución equiparable en la distancia en la esperanza de vida entre hombres y mujeres.

La anciana Jeanne Calment dejó de fumar a los 117 años

Otra explicación reside en que existe tradicionalmente un mayor consumo de sustancias nocivas (tabaco, alcohol, drogas) entre hombres que entre mujeres en la mayoría de las sociedades. Recientemente un estudio publicado por la revista Tobacco Control,  publicada en open access y perteneciente al prestigioso grupo del British Medical Journal, apuntaba al consumo de tabaco fundamentalmente, y de alcohol en menor medida, como responsable de esas diferencias de expectativa de vida entre hombres y mujeres. Según este estudio, el tabaco sería responsable de entre un 40 y un 60% de la diferencia de esperanza de vida entre hombres y mujeres, y el alcohol de entre un 10 y un 30%, según países. Los autores del trabajo resaltan la menor distancia entre hombres y mujeres en los países del norte de Europa y achacan dicha cercanía en las esperanzas de vida de ambos sexos a una incorporación de la mujer al consumo de tabaco y alcohol anterior a la producida en los países del sur europeo. Una predicción por tanto derivada de la asunción de que la diferente longevidad entre hombres y mujeres está fundamentalmente asociada al consumo de tabaco y alcohol, es que las distancias tenderán a disminuir sensiblemente en los próximos años.

Aún siendo razonable esta explicación (y no estando exenta de cierto acomodo con la visión generalizada actual de lo perjudicial que resulta el consumo de tabaco), no cabe duda de que existe “algo más”. Hay una indiscutible base biológica en la distinta longevidad de hombres y mujeres, puesto que esta diferencia es extensible a todas las especies de mamíferos estudiados (para los cuales se desconocen hábitos insalubres específicos entre los individuos macho).

La longevidad es un balance entre “daño” y “reparación”

¿Cuál es esta base biológica que establece una distinta longevidad entre sexos? Si entendemos el envejecimiento como un balance entre la cantidad de daño al que estamos expuestos y la capacidad de reparación de ese daño de nuestro organismo, deberíamos asumir que estando sometidos a los mismos factores que afectan a nuestro organismo, una distinta capacidad de reparación entre géneros podría ser responsable de esa distinta longevidad.

¿Qué sentido podría tener que un organismo femenino repare mejor el daño que uno masculino? Entrando, en mi opinión, en un área altamente especulativa, Tom Kirkwood, toda una autoridad de la biología molecular del envejecimiento y director del Institute for Ageing and Health de la Universidad de Newcastle en el Reino Unido, propone una explicación cercana a su conocida teoría del soma desechable.

Tom Kirkwood, promotor de la teoría del “soma desechable”

De modo resumido, esta teoría sobre el envejecimiento con tintes evolucionistas propone que un organismo está constituido por células germinales (reproductoras) inmortales y por células somáticas mortales. El soma es útil únicamente en cuanto que garantiza la reproducción y con ello la transmisión de la información genética presente en la línea germinal. Existe un equilibrio entre el gasto de recursos que son empleados en la reparación y el mantenimiento somático y los necesarios para la reproducción. Una vez garantizada la reproducción, el soma es desechado con la satisfacción del deber cumplido.

Pues bien, Tom Kirkwood especula que el organismo femenino ha evolucionado para ser más resistente, poseer mejores mecanismos de mantenimiento y reparación por ser el garante del éxito de la reproducción. El soma femenino sería pues, menos desechable. Por el contrario, y en una visión que agradará a más de una feminista, el organismo masculino cumple un papel en la reproducción mínimo y una vez realizado es desechable.

Tratamiento “anti-aging”

Existen algunas evidencias experimentales que apoyan estas teorías. Por ejemplo, existe una cierta correlación inversa entre fecundidad y longevidad en muchas especies (menor longevidad, mayor número de crías y viceversa). También existen trabajos que apuntan a una mejor capacidad reparadora de las células de ratones hembra que de ratones macho, y parece que esta diferencia se elimina tras la extracción quirúrgica de los ovarios. Como muchos dueños de gatos y perros pueden atestiguar, las mascotas castradas viven habitualmente más tiempo que las no castradas. ¿Existe el mismo efecto en humanos? En ciertos periodos históricos la castración masculina fue una práctica habitual de algunas sociedades, como en la antigua China o en Europa con el caso de los castrati; pero los datos históricos son escasos y poco fiables. Sin embargo, mucho más recientemente, aún era una práctica habitual la castración de los enfermos mentales en instituciones psiquiátricas. Existen datos de una de ellas (en Kansas, EEUU) que atestiguan que los hombres castrados vivían una media de 14 años más que sus compañeros no castrados, como recogió un estudio publicado en 1969 en la revista especializada en investigación del envejecimiento, Journal of Gerontology.

Sin duda, una opción mucho más extrema que el consumo de una pastillita de resveratrol, aunque con evidencias científicas de efectividad a su favor.

Para ahondar más en detalle:

- El estudio de Tobacco Control sobre el consumo de tabaco y alcohol como base de la diferente longevidad de hombres y mujeres, aquí.

- El artículo original de 1969 en Journal of Gerontology con los datos de longevidad de internos castrados frente a no castrados en la institución mental de Kansas, aquí.

- Tom Kirkwood especulando sobre el origen de la distinta longevidad de hombres y mujeres en este artículo de Scientific American, aquí.

Nota: Esta entrada fue publicada primero como colaboración en el blog amazings.es el 09/01/11.

Envejeciendo desde el útero


A lo largo de la historia de la humanidad, desde la Grecia clásica hasta nuestros días, nos hemos preguntado en muchas ocasiones “¿qué causa el envejecimiento?”. La respuesta más intuitiva a esta pregunta que viene a la cabeza de cualquiera es: “el desgaste propio de la vida”. Hoy en día, este “desgaste” es interpretado en términos moleculares como una acumulación progresiva de daño en la molécula esencial de la vida, el ADN, con la edad.

Esta teoría del envejecimiento por acumulación de daño en el ADN propone que nuestras células están expuestas a distintas fuentes generadoras de mutaciones, roturas, etc, que afectan especialmente a las moléculas de ADN. El origen de estas fuentes de daño puede ser externo, más o menos evitable, como es la exposición a los rayos UV; o interno, producido por metabolitos secundarios derivados de procesos vitales, como la obtención de energía en las mitocondrias (que producen radicales libres de oxígeno) o la replicación del ADN (la copia del material genético no está exenta de errores). Dada la crucial importancia de la integridad del ADN (no en vano es la portadora, de generación en generación, de la información básica de cómo “hacernos” y cómo mantenernos) existe toda una maquinaria dedicada al mantenimiento y reparación del ADN.

Pese a ello, durante el envejecimiento la cantidad de defectos acumulados es tan grande que la viabilidad y supervivencia de las células que componen los tejidos se ve seriamente comprometida. Si además el daño afecta a células clave, como son las células madre adultas de un tejido, las responsables del mantenimiento y regeneración del mismo, los tejidos sucumbirán por la pérdida de capacidad de regeneración que asegure el correcto reemplazo de las células que lo componen. Sería como contar con un servicio de mantenimiento de un gran edificio de oficinas que, a la larga, no pueda mantener la funcionalidad del edificio a base de seguir cambiando bombillas fundidas, parcheando el sistema de ventilación y taponando goteras. Tarde o temprano el edificio terminará por hacerse inmanejable y habrá que plantearse tirarlo abajo y dejar que nuevas estructuras ocupen el solar existente.

Representación de una ligasa de ADN reparando la doble hebra (WUSTL)

Además de haberse verificado mayores niveles de daño en el ADN en tejidos viejos de ratón, mono o humanos, frente a los correspondiente tejidos jóvenes, existe una serie de síndromes de envejecimiento prematuro derivados de defectos en genes que forman parte del departamento de mantenimiento. Así por ejemplo, el síndrome de Werner, uno de estos síndromes de envejecimiento prematuro, está causado por mutaciones en el gen RECQL2, una helicasa, es decir, una enzima que desenrolla el ADN y que es un importante componente de la maquinaria de reparación.

Defectos en componentes de esta maquinaria: en proteínas encargadas de “sentir” el daño, las que lo señalizan, las responsables de detener los procesos vitales de la célula para impedir mayores daños y dar paso a las enzimas de reparación, las que abren, separan, o corrigen el ADN; cualquier carencia en este sistema, resultará en una mayor acumulación de lesiones en el ADN. Los modelos animales en los que se han manipulado genéticamente estas funciones confirman además la conexión entre acumulación de errores en el ADN y envejecimiento. Siguiendo con la analogía, si se dan de baja miembros del servicio de mantenimiento, la integridad del edificio se resentirá y sufrirá un mayor deterioro. Aunque hasta el momento, siempre se había establecido esta relación en el organismo adulto, y como resultado del paso del tiempo o de procesos patológicos. Sin embargo, una nueva y provocativa teoría ha sido puesta de relieve por un modelo animal de la enfermedad de Seckel, un síndrome humano de envejecimiento prematuro caracterizado por retraso en el crecimiento, microcefalia con retraso mental y una apariencia facial muy peculiar que recuerda a la cabeza de los pájaros.

El síndrome de Seckel está causado por mutaciones en el gen que codifica la proteína “relacionada con ataxia-telangiectasia y RAD3” (ATR), un nombre ciertamente poco atractivo. ATR es pariente de otra proteína denominada “mutada en ataxia-telangiectasia” (ATM), y ambas son enzimas (del tipo kinasa en concreto, es decir con capacidad de modificar otras proteínas mediante fosforilación) esenciales en iniciar la señalización del daño en el ADN. Como resultado de la acción de ambas kinasas, las células detienen su proliferación y la maquinaria de reparación se pone manos a la obra hasta reparar los cromosomas por completo.

Esquema de la transcripción de ADN a ARNm (tomado de la Wikipedia; autor Pabloes)

En el 2003, se identificó por primera vez una mutación en pacientes de Seckel que causaba una variante del gen ATRhipomórfica”, es decir, una mutación que permite la expresión del producto codificado por el gen, pero a un nivel muy reducido. La mutación “hipomórfica” en ATR descrita en Seckel afecta al splicing del gen ATR. Para los que hayan olvidado las lecciones de Biología, los genes eucariotas sufren un copia/pega según son transcritos de ADN a ARNm, de manera que ciertas regiones del gen son eliminadas (intrones) y sólo permanecen en la molécula de ARNm que será traducida a proteína las regiones codificantes del gen (exones). Los pacientes de Seckel no hacen bien este copia/pega en la región que transcurre desde el exón 8 al 10 del gen ATR, lo que resulta en un ARNm poco estable que tiende a degradarse. A menor ARNm, menor cantidad de proteína ATR y con ello, menor función.

Una de las herramientas experimentales más poderosas a disposición de los biólogos moleculares es la posibilidad de manipular el genoma del ratón para eliminar o añadir genes puntuales y observar sus efectos. Sin embargo, la función de ATR no había podido ser correctamente evaluada en animales modificados genéticamente porque la deficiencia en este gen es letal embrionaria (es decir, no llegan a nacer porque los embriones no son viables).

Oscar Fernández-Capetillo, investigador del CNIO

Por todo ello, el grupo que dirige Oscar Fernández-Capetillo, investigador principal del grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de Madrid, decidió plantearse la posibilidad de generar un ratón modificado genéticamente que expresase un gen ATR mutante de manera que recrease el defecto identificado en los pacientes de Seckel. El problema es que en los genes, los exones se encuentran muy conservados entre especies, puesto que son las regiones que darán lugar a productos proteicos con funciones muy similares, mientras que los intrones poseen secuencias mucho más divergentes. Para solucionar este contratiempo, los investigadores reemplazaron la región que comprende los exones 8-10 del gen ATR del ratón por su correspondiente humana, incluyendo o no la mutación que causa Seckel. El resultado son dos líneas de ratones con gen ATR “humanizado”, una con el gen tal cual se encuentra en individuos sanos, y otra portadora de la mutación Seckel.

Lo primero que hicieron los investigadores fue comprobar que la cantidad de proteína ATR producida en ratones a partir del gen mutante (al cual denominaremos ATRs/s), se encontraba muy disminuida, confirmando que el defecto funcionaba de manera idéntica a lo descrito en pacientes. Pero lo más impresionante fue comprobar que los animales ATRs/s recapitulaban todas las características clínicas descritas para los pacientes de Seckel, incluidos el envejecimiento prematuro, el retraso mental, la microcefalia y la característica cabeza con forma de pájaro.

El enanismo es una de las características de los ratones Seckel

En sí mismo, estos resultados son de enorme interés y aportan un valioso modelo experimental de un síndrome humano, además de suponer un despliegue de recursos tanto de conocimiento, como tecnológicos. Pero la mayor sorpresa vino cuando se analizaron los tejidos de estos animales y es que el resultado esperable era encontrar una enorme acumulación de daño en el ADN de las células de estos ratones, por la falta de actividad señalizadora del daño que aporta ATR. De hecho, existen otros modelos animales con deficiencias en otros componentes del sistema de reparación del daño en el ADN que resultan también en fenotipos de envejecimiento prematuro y que muestran claramente acumulación de daño en el ADN tras el nacimiento. El análisis de los tejidos adultos de estos ratones no mostraba mayores niveles de daño en el ADN. Sin embargo, sorprendentemente, los tejidos embrionarios estaban repletos de marcas de daño en el ADN.

Cuando se analizaron los embriones de esta línea de ratones, los investigadores encontraron niveles altísimos de daño en el ADN de las células que deberían estar dividiéndose activamente en verdaderas olas de proliferación, imprescindibles para llevar a cabo correctamente los procesos de embriogénesis. La explicación que postulan estos investigadores es que es este daño producido durante el desarrollo embrionario el que condiciona la apariencia y los defectos de los animales Seckel y, entre estos defectos, el envejecimiento prematuro.

 

Los ratones Seckel también presentan el fenotipo "cara de pájaro" característico de la enfermedad

No deja de resultar chocante comprobar que procesos sufridos durante los primeros pasos del desarrollo, condicionen el final de un organismo (si entendemos que el envejecimiento es una manifestación de la llegada al final del periodo de vida de un organismo). Sin embargo, el concepto de disfunción embrionaria como causante de problemas posteriores durante la madurez del organismo no es nuevo, y ha recibido el nombre de “programación intrauterina”. Algunos ejemplos de esta “programación intrauterina” serían la diabetes tipo 2, la obesidad, la hipertensión, la disfunción cardiaca, la osteoporosis, etc.

Programación intrauterina del envejecimiento

Lo que Oscar Fernández-Capetillo y su laboratorio proponen tras este trabajo, es que el desarrollo del envejecimiento podría también estar influido por las condiciones que se den durante el desarrollo fetal en el útero. Entre otras implicaciones de este trabajo, podemos entonces preguntarnos acerca de cuáles son los defectos generados durante el desarrollo que afectan al proceso de envejecimiento en el adulto. ¿Sería posible desarrollar unas condiciones “ideales” de gestación que potencien al máximo nuestra esperanza de vida antes de nacer? Si estos defectos permanecen desde el desarrollo hasta la etapa adulta, ¿qué mecanismos son responsables de mantener esa “memoria”? Si conociésemos la naturaleza de esa “memoria”, ¿sería posible borrarla de manera específica y con ello prolongar la vida?

Como todos los grandes trabajos, las preguntas derivadas son siempre más numerosas y constituyen un reto aún más grande que las que se consiguieron contestar con la experimentación realizada.

Para ampliar información:

- El artículo original:
Murga M, Bunting S, Montaña MF, Soria R, Mulero F, Cañamero M, Lee Y, McKinnon PJ, Nussenzweig A, & Fernandez-Capetillo O (2009). A mouse model of ATR-Seckel shows embryonic replicative stress and accelerated aging. Nature Genetics, 41 (8), 891-8 PMID: 19620979

- Comentario del autor sobre las implicaciones de la investigación:
Fernandez-Capetillo, O. (2009). Intrauterine programming of ageing. EMBO reports, 11 (1), 32-36 DOI: 10.1038/embor.2009.262

- Una revisión sobre la relación entre el daño en el ADN y el envejecimiento:
Lombard DB, Chua KF, Mostoslavsky R, Franco S, Gostissa M, & Alt FW (2005). DNA repair, genome stability, and aging. Cell, 120 (4), 497-512 PMID: 15734682

La importancia de la investigación básica – El caso de la Progeria


En muchas ocasiones nos encontramos con la pregunta, ¿para qué queremos encontrar terapias antienvejecimiento, si el envejecimiento es un proceso natural irreversible? Sazonado además con la acusación de estar despreciando a los ancianos por tratarles como “enfermos”. En alguna entrada anterior ya mencionamos cuál es el objetivo de la investigación biomédica del envejecimiento: entender las bases moleculares de un proceso que desemboca en patologías claras y definidas, que causan sufrimiento a la mayoría de la población.

Paciente de HGPS

Pero existe además un interés claro y urgente por entender las patologías que afectan a las personas con síndromes de envejecimiento prematuro o acelerado, las denominadas progerias. Estas son enfermedades raras de base genética que provocan un envejecimiento acelerado de ciertos tejidos desde la infancia, causando dramáticos efectos en las personas que la sufren y que resultan sin remedio en la muerte prematura de los pacientes, frecuentemente cuando estos aún son niños.

Un ejemplo paradigmático de lo que la investigación básica puede lograr en el campo de la biomedicina está representado por el caso del síndrome de progeria Hutchinson-Gilford (HGPS, de sus siglas en inglés). Empujada por el entusiasmo y energía de una fundación sin ánimo de lucro puesta en marcha por padres de niños con esta progeria, nos hemos movido en tan solo 10 años desde el más absoluto desconocimiento de la enfermedad hasta la identificación del defecto genético causante, el entendimiento de la biología molecular subyacente, el desarrollo de modelos animales de la enfermedad y el ensayo clínico de una terapia prometedora.

Fundación para la investigación de la progeria

La Fundación para la Investigación de la Progeria (PRF, de sus siglas en inglés) fue puesta en marcha por la pareja de doctores Leslie Gordon y Scott Berns, tras enfrentarse en 1998 al diagnóstico de HGPS de su hijo Sam, entonces de 22 meses. La absoluta falta de información relativa a la enfermedad, así como la carencia de algún tipo de tratamiento o investigación científica orientada a descubrir las causas del síndrome y una potencial cura, llevaron a estos doctores junto con su familia y amigos a fundar la PRF con el objetivo de promover el conocimiento de la enfermedad, así como a recaudar fondos destinados a proyectos de investigación que identificasen la causa del mismo.

Estructura 3D de la lamin A

El primero de sus objetivos culminó en el 2003 con la publicación simultánea de dos artículos, uno en Science y otro en la revista Nature en los que se describía la identificación de mutaciones en el gen LMNA, que codifica la proteína lamin A, como causantes de la enfermedad. El primer trabajo fue dirigido por Nicolas Lévy del INSERM de Marsella en Francia, y el segundo estuvo liderado por el famoso científico Francis Collins, padre (y director hasta el 2008) del proyecto Genoma Humano. En este último participó también Leslie Gordon, la madre de Sam y fundadora de la fundación PRF.

La investigación básica en cultivo celular demostró que la proteína lamin A se sintetiza como un precursor, pre-lamin A, que sufre un proceso de maduración hasta alcanzar su forma definitiva funcional. Este procesamiento implica un paso de modificación denominado farnesilación, por el cual se añade un grupo farnesilo al extremo de la proteína que la permite anclarse a la membrana nuclear, para posteriormente sufrir un corte proteolítico que libera la forma madura. En el caso de los pacientes de HGPS, las secuencias que deberían servir para realizar el corte y liberación de la proteína madura están ausentes y por tanto se acumula la forma precursora, frecuentemente denominada progerina, anclada a la membrana.

Esquema del procesamiento normal (izq) y defectuoso (derecha) de la pre-lamin A

El papel de lamin A está relacionado con el mantenimiento de la arquitectura del núcleo, que se ha demostrado esencial para el correcto funcionamiento del centro de operaciones de la célula que es el núcleo, donde reside el genoma y se realizan procesos clave para la vida. Los investigadores observaron que es la acumulación de esta progerina, o forma inmadura de lamin A, anclada a la membrana nuclear la causante de toxicidad y responsable de la desorganización de la lámina nuclear en las células de pacientes HGPS.

Aspecto del núcleo celular normal (izq), de HGPS (centro) y de HGPS tras tratamiento con FTIs (der)

Más allá de los estudios con cultivos celulares, los investigadores consiguieron reproducir la enfermedad usando modelos animales modificados genéticamente en los que se sustituyó la secuencia codificante de lamin A (el gen LMNA) normal por una idéntica a la que portan los enfermos de HGPS con las mutaciones que impiden el correcto procesamiento de la lamin A. Al igual que ocurre con los enfermos de HGPS, los ratones así modificados nacen sanos, pero inmediatamente comienzan a manifestar los mismos síntomas que se observan en humanos.

Los primeros síntomas de las personas que nacen con HGPS son problemas de piel que se van agravando conforme los pacientes avanzan en la infancia, cuando comienzan también a desarrollar alopecia, crecimiento retrasado, osteoporosis, arterioesclerosis y problemas vasculares que son la causa fundamental de mortalidad de los pacientes antes de los 13 años.

El investigador Carlos López-Otín

Otro modelo animal, al cual podríamos decir se llegó de manera un tanto fortuita, es el ratón deficiente en la proteasa Zmpste24, generado por el grupo que dirige el doctor Carlos López-Otín en la Universidad de Oviedo. Cuando se obtuvo este ratón y se inició su estudio, los investigadores quedaron sorprendidos al observar que, pese a nacer sanos, rápidamente comenzaban a desarrollar síntomas idénticos a los de los pacientes de HGPS. El análisis de la proteína lamin A reveló el mismo tipo de acumulación de progerina, la forma no procesada de lamin A, el mismo defecto que se observa en los pacientes de HGPS. Esto llevó a los investigadores a identificar la proteasa, la “tijera molecular”, responsable del procesamiento normal de pre-lamin A, que no es otra que esta Zmpste24. De este modo no sólo hemos conocido más detalles del proceso normal de maduración de la pre-lamin A, si no que disponemos de un nuevo modelo animal en el que estudiar el desarrollo de la enfermedad y en el que ensayar potenciales terapias para su tratamiento.

En este sentido, de nuevo el caso de HGPS es un buen ejemplo del gran valor de la investigación básica. Desde hacía tiempo teníamos a nuestra disposición inhibidores sintéticos del proceso de farnesilación, puesto que los laboratorios farmacéuticos anduvieron muy interesados en el desarrollo de este tipo de compuestos para su uso contra el cáncer. Uno de los oncogenes más frecuentemente alterados en cáncer humano es Ras, cuya proteína también sufre este tipo de modificación, lo que le permite anclarse a la membrana plasmática de la célula, desde donde emite las señales que permiten a las células cancerígenas proliferar. Diversas compañías farmacéuticas habían desarrollados compuestos inhibidores de las farnesil-transferasas (FTIs), las enzimas que realizan la modificación de farnesilación, y varios investigadores decidieron probar el efecto de estos FTIs en cultivos celulares y en los modelos animales de HGPS. El resultado fue muy prometedor, consiguiendo al menos retrasar muy significativamente el desarrollo de la enfermedad.

Lonafarnib, el FTI usado en los ensayos clínicos para la HGPS

Esto llevó a la fundación de enfermos de progeria, PRF, a plantear la posibilidad de realizar un ensayo clínico con garantías que permitiese estudiar la seguridad y efectividad de un tratamiento basado en FTIs de los niños con HGPS. Gracias al dinero recaudado por la PRF, un primer ensayo con 28 niños procedentes de 16 países distintos de todo el mundo se inició en Mayo del 2007 y concluyó en Diciembre del 2009, con los resultados definitivos del estudio pendientes de publicarse durante este 2010. El estudio ha sido dirigido por el doctor Mark Kieran, oncólogo pediátrico del Dana-Farber Cancer Institute y el Hospital Infantil de Boston, en Massachusets, Estados Unidos y ha permitido a estas 28 familias volar y alojarse en Boston con sus hijos cada cuatro meses durante los dos años de duración del estudio, para someterse a seguimiento médico y al tratamiento con Lonafarnib, el FTI utilizado.

Mark Kieran, director del ensayo clínico para niños con HGPS

Mientras se estaba realizando este estudio, nuevos datos del laboratorio de Carlos López-Otín, de nuevo empleando modelos animales, pusieron de manifiesto la posibilidad de mejorar este tratamiento experimental a base de FTIs mediante la combinación con otros dos fármacos. En concreto se ha diseñado un nuevo ensayo clínico que combina el  FTI Lonafarnib, con Pravastatin, una statina comúnmente usada para reducir los niveles de colesterol, y ácido Zoledrónico, empleado como fármaco en la osteoporosis. Este ensayo comenzó coincidiendo con la conclusión del anterior estudio e incluye ahora a 45 niños de 19 países distintos, gracias a los esfuerzos de la PRF por identificar a todos los pacientes de HGPS del mundo y ofrecerles la posibilidad de participar en estos ensayos clínicos de manera gratuita.

De hecho, desde Octubre del 2009, la PRF inició una campaña denominada “Encontremos a los otros 150” (http://www.findtheother150.org) con la intención de identificar a todos los pacientes de la enfermedad del mundo. Se calcula que la frecuencia con la que se produce la HGPS es de 1 niño por cada 4-8 millones, lo que lleva a una estimación de alrededor de 200 niños que potencialmente podrían tener la enfermedad. De los 54 conocidos por la fundación al inicio de la campaña hemos pasado ya a 68, tan sólo 10 meses desde su inicio.

Volviendo al inicio de esta entrada, creo que resulta evidente que buscar terapias que permitan paliar o incluso revertir estas enfermedades no será visto como un desprecio hacia las personas que sufren estas enfermedades. Del mismo modo, y más allá de los delirios con mayor o menor base científica de los promotores de la búsqueda de una teórica inmortalidad, profundizar en las causas del envejecimiento que derivan en enfermedades asociadas al proceso no tiene porqué ser interpretado como un desprecio hacia los ancianos, si no como un esfuerzo por mejorar la salud y el bienestar de los mismos.

Efecto del IGF-1 en modelos de ratón con progeria

Así, una de las áreas actuales de investigación de la lamin A trata de establecer si la acumulación de la forma no procesada, progerina, durante el envejecimiento normal está detrás de algunas de las enfermedades asociadas al envejecimiento que son comunes a las que de manera acelerada se manifiestan en los enfermos de HGPS. Los primeros indicios apuntan a que así podría ser en las patologías vasculares humanas asociadas a la edad. Del mismo modo, la investigación en envejecimiento apunta a la importancia de los niveles del factor de crecimiento insulínico (IGF-1) y, muy recientemente, el grupo de Carlos López-Otín ha demostrado que aportar IGF-1 a los ratones deficientes en Zmpste24 y que manifiestan síntomas muy similares a los de los enfermos de HGPS, mejora su supervivencia.

Por último, y en un giro insospechado, algo muy habitual en la investigación científica, la acumulación de progerina parece ser la responsable de algunas de las patologías desarrolladas como efectos secundarios derivados de la terapia antirretroviral contra el virus del SIDA. Esta terapia está basada, entre otras cosas, en la administración de inhibidores de la proteasa viral, crucial para la correcta maduración de proteínas del virus. Sin embargo, parece que la administración prolongada de estos compuestos termina también por bloquear la actividad celular de Zmpste24, la encargada del correcto procesamiento de la pre-lamin A, provocando como efecto indeseado su acumulación y la aparición de un envejecimiento acelerado del sistema cardiovascular de los portadores del VIH bajo tratamiento. Como derivación de la investigación con los pacientes de HGPS, resulta prometedor plantear una posible terapia con FTIs que disminuya la presencia de progerina asociada a la membrana nuclear y palie los efectos secundarios de la terapia antirretroviral.

Los caminos para dar con terapias efectivas se basan en investigaciones con cultivos celulares y modelos animales, se apoyan en conocimientos arrancados en el laboratorio paso a paso, o a partir de hallazgos adquiridos quizás con otras perspectivas en mente y por otros investigadores tiempo atrás, y establecen definitivamente su valor superando la prueba del ensayo clínico bien controlado. Creo que si algo podemos concluir de esta historia es que la investigación básica es fundamental para encontrar curas eficaces a enfermedades dramáticas.

Para encontrar más información:

- La página de la “Progeria Research Foundation”: http://www.progeriaresearch.org/

- Información sobre la progeria, la campaña “Encontremos a los otros 150”, los ensayos clínicos, etc, también en español: http://www.findtheother150.org/progeria-prf-in-other-languages.html

- Los dos trabajos simultáneos de identificación del gen de la progeria:
Eriksson, M., Brown, W., Gordon, L., Glynn, M., Singer, J., Scott, L., Erdos, M., Robbins, C., Moses, T., Berglund, P., Dutra, A., Pak, E., Durkin, S., Csoka, A., Boehnke, M., Glover, T., & Collins, F. (2003). Recurrent de novo point mutations in lamin A cause Hutchinson–Gilford progeria syndrome Nature, 423 (6937), 293-298 DOI: 10.1038/nature01629

De Sandre-Giovannoli, A. (2003). Lamin A Truncation in Hutchinson-Gilford Progeria Science, 300 (5628), 2055-2055 DOI: 10.1126/science.1084125

- La demostración en ratón del papel de lamin A en la progeria:
Mounkes LC, Kozlov S, Hernandez L, Sullivan T, & Stewart CL (2003). A progeroid syndrome in mice is caused by defects in A-type lamins. Nature, 423 (6937), 298-301 PMID: 12748643

- La demostración en el modelo animal de que los FTIs funcionan frente a la HGPS:
Fong, L. (2006). A Protein Farnesyltransferase Inhibitor Ameliorates Disease in a Mouse Model of Progeria Science, 311 (5767), 1621-1623 DOI: 10.1126/science.1124875

- La demostración de que la triple terapia es más efectiva que FTIs sólo:
Varela, I., Pereira, S., Ugalde, A., Navarro, C., Suárez, M., Cau, P., Cadiñanos, J., Osorio, F., Foray, N., Cobo, J., de Carlos, F., Lévy, N., Freije, J., & López-Otín, C. (2008). Combined treatment with statins and aminobisphosphonates extends longevity in a mouse model of human premature aging Nature Medicine, 14 (7), 767-772 DOI: 10.1038/nm1786

- La demostración del beneficio en modelo animal del IGF-1 frente a HGPS:
Mariño G, Ugalde AP, Fernández AF, Osorio FG, Fueyo A, Freije JM, & López-Otín C (2010). Insulin-like growth factor 1 treatment extends longevity in a mouse model of human premature aging by restoring somatotroph axis function. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 107 (37), 16268-73 PMID: 20805469

- La identificación de la conexión Zmpste24-inhibidores de proteasa del VIH como causa de efectos secundarios en la terapia antirretroviral:
Coffinier, C., Hudon, S., Farber, E., Chang, S., Hrycyna, C., Young, S., & Fong, L. (2007). From the Cover: HIV protease inhibitors block the zinc metalloproteinase ZMPSTE24 and lead to an accumulation of prelamin A in cells Proceedings of the National Academy of Sciences, 104 (33), 13432-13437 DOI: 10.1073/pnas.0704212104

- Una buena revisión actual sobre la relación entre la investigación en progerias y el envejecimiento fisiológico:
Burtner CR, & Kennedy BK (2010). Progeria syndromes and ageing: what is the connection? Nature reviews. Molecular cell biology, 11 (8), 567-78 PMID: 20651707

La Sopa de la Eternidad de Alvise Cornaro


Alvise Cornaro, pintado por Tintoretto

Alvise Cornaro (1484 – 8 Mayo 1566), fue un noble veneciano del renacimiento que, tras recibir una importante herencia y gracias a sus buenas dotes para los negocios y las inversiones, dedicó gran tiempo a estudios sobre la agricultura, la arquitectura, la hidráulica, y al mecenazgo.

Escribió algunos tratados al respecto, pero sin duda su nombre pasó a la posteridad como el autor de cuatro breves ensayos o “discursos”, bajo el epígrafe “Discorso sulla vita sobria”, o “Discurso sobre la vida sobria”. En ellos Cornaro relataba su propia experiencia con lo que en nuestros días denominaríamos, restricción calórica.

Cornaro describía cómo hasta que cumplió cuarenta años había sufrido de diversos males que le mantenían en constante dolor y sufrimiento, aquejado de problemas de estómago, óseos, gota, y de ciento y un males. Todo cambió un buen día cuando decidió cambiar su forma de vida. Desde ese momento en adelante Cornaro vivió una vida sobria, frugal en las comidas, ingiriendo los alimentos meramente necesarios. Su lema fue “quien quiera comer bastante, es necesario que coma poco” y se dio a la restricción en la dieta.

Como resultado, según relato propio, Cornaro recuperó la salud y el vigor, y el optimismo que ello le infundió le empujaron a realizar numerosas actividades profesionales y culturales. Por ello, y a la edad de 83 años, decidió recoger en su tratado “Discurso sobre la vida sobria”, publicado por primera vez en Pádova en 1558, su propia experiencia y sus consejos para vivir una vida longeva y saludable mediante una estricta dieta diaria que nos permita mantener la salud física y mental a edades avanzadas.

Cornaro se encontraba tan feliz y optimista que escribió:

“Estoy tan ágil que todavía puedo caminar y subir cuestas empinadas y escaleras sin dificultad. Estoy siempre de buen humor y no cansado de la vida. Acompaño a hombres de ingenio, que se destacan en el conocimiento y la virtud. Cuando no puedo disfrutar de su compañía, me doy a leer unos cuantos libros y a la escritura. Duermo bien y mis sueños son agradables y relajantes. Creo que la mayoría de los hombres, si no fueran esclavos de sus sentidos, las pasiones, la codicia y la ignorancia, podrían disfrutar de una vida larga y feliz, que se caracterizara por la moderación y la prudencia.”

Palacio Cornaro

El libro obtuvo un relativo éxito cuando de manera sucesiva, saltando de país en país, pasó por diversas ediciones que lo recuperaron del olvido. Renombrado al, sin duda, más comercial título de “Cómo vivir hasta los 100” llegó hasta nuestros días, en los que estamos experimentando un boom relacionado con la restricción calórica y sus posibles espectaculares efectos alargando la vida, lo que hace del libro de Cornaro una especie de Antiguo Testamento del “restricción-caloricismo”.

Los críticos de “La Vida Sobria” sugieren que Alvise Cornaro bien podría haber sido un caso de diabetes tipo 2 o que sufriera de algún tipo de alergia a algún alimento, por lo que una dieta estricta y controlada podría haber permitido en aquella época recuperar su deteriorada salud. Otra posibilidad, apuntada por muchos, es que Cornaro sufriese la resaca de unos años de juventud vividos de manera desaforada y que el retorno a una vida más pausada y sobria le ofreciese la oportunidad de recuperar su salud. Incluso el archifamoso filósofo Friedrich Nietzsche en su obra “El crepúsculo de los ídolos” criticaba a Cornaro y aseguraba que sus conclusiones eran erróneas porque confundían la causa y el efecto.

Clive McCay

De cualquier modo, a partir de los años 30 del siglo pasado, y comenzando con los trabajos de Clive McClay de la Universidad de Cornell, quien demostró que ratas alimentadas con dieta baja en calorías vivían hasta el doble que el grupo de ratas alimentadas ad libitum (es decir, sin restricciones y hasta saciarse), la investigación en restricción calórica y su efecto en longevidad ha experimentado una enorme popularidad. Son muchos los distintos organismos en los que se ha podido demostrar un efecto positivo de la restricción calórica sobre la longevidad y los prometedores resultados han lanzado ya a muchos a someterse a la tiranía de la balanza y la calculadora en lugar predominante en la mesa, junto a tenedor y cuchillo.

Por otro lado, la investigación biomédica que trata de dilucidar el mecanismo molecular responsable del beneficio sobre la salud y la longevidad de la restricción calórica marcha a toda máquina, aportando nuevos datos interesantes cada día, pero también generando disputas y desencuentros entre la comunidad científica. El interés comercial es evidente. Si supiésemos qué moléculas y qué rutas son las importantes, podríamos lanzarnos a encontrar/desarrollar fármacos que decanten la balanza hacia el beneficio de la restricción calórica, sin dejar de comer hamburguesas y pizza. Algunos investigadores apoyan la implicación de la ruta de la insulina en este efecto, otros hablan del estrés oxidativo generado por el exceso de calorías, muchos se decantan por el papel protagonista de la familia de las sirtuinas, … Tanto es así, que en el último número de la prestigiosa revista Science podemos encontrar un interesante debate a cuenta de la reciente publicación, en la misma revista, de un artículo de revisión sobre las vías moleculares conservadas a lo largo de las especies e implicadas en el incremento de la longevidad. Los autores de dicha revisión especularon con las posibles vías que podrían ser responsables de ese beneficio, obviando la vía de las sirtuínas, para desagradable sorpresa y enojo de no pocos destacados investigadores, que en respuesta decidieron escribir una carta de protesta a la revista Science.

Resveratrol

No obstante, e incluso sin tener aún claro los detalles de esa maquinaria que regula de manera precisa el balance de nutrición y salud, muchos se han lanzado ya a vender productos bajo la promesa de ser capaces de activar las vías responsables del supuesto beneficio de la restricción calórica, como es el caso del resveratrol.

Más aún, los supuestos beneficios de la restricción calórica no están aún demostrados en humanos y podrían ser poco más que modestos en lo relativo a prolongar la vida. Además, no presentan pocos problemas, puesto que restringir el número de calorías, especialmente en las personas de edad avanzada, supone un grave riesgo de pérdida de masa muscular y ósea, lo cual puede ponerles en una situación de debilidad a tener en cuenta. Por ello conviene ser cautos con este tipo de intervenciones que juegan con la dieta y pueden resultar más perjudiciales que beneficiosos.

Prometemos una próxima entrada en la que detallaremos el campo de la restricción calórica, que bien podríamos considerar la segunda parte a una entrada ya publicada en este mismo blog sobre la dieta y el envejecimiento titulada ¿Comer para no envejecer?.

Greg Critser, autor de "Eternity Soup"

La historia de Alvise Cornaro, junto con el relato de los descubrimientos de Clive McCay y de tantos otros después de él en el campo de la restricción calórica, hasta nuestros días, se recoge en un interesante libro (aún no disponible en español) escrito por Greg Critser y titulado “Eternity soup: Inside the Quest to End Aging”.

Eternity Soup

Eternity soup: Inside the Quest to End Aging. Greg Critser. Random House.

ISBN: 978-0-307-40790-0 (0-307-40790-X)

Grasa parda contra la obesidad


La obesidad, una patología de nuestro tiempo

La mayoría de la grasa de nuestro organismo es blanquecina o amarillenta y se acumula en el abdomen y subcutáneamente (habitualmente más de lo que desearíamos). La función de estos acúmulos de grasa es la de servir de almacén de energía en forma de ácidos grasos para poder tirar de ellos en épocas de escasez. Aunque estas épocas de escasez en nuestro mundo occidental desarrollado nunca aparecen y el exceso de calorías ingeridas, unido a la falta de actividad física, conllevan el desarrollo de una de las enfermedades de nuestro tiempo, la obesidad. Una característica habitual durante el envejecimiento es el incremento de peso y la obesidad, más allá de la originada por causas patológicas, es un fenómeno claramente asociado con la edad.

Además de este tipo de grasa almacenada en el denominado tejido adiposo blanco (o WAT) existe otro tipo de grasa especializada, denominada grasa parda o tejido adiposo marrón (BAT). Su existencia en pequeños roedores de laboratorio (como el ratón o la rata) era bien conocida por los científicos, pero la investigación en este curioso tejido resultaba poco menos que un exotismo para la mayoría de la comunidad científica, puesto que se pensaba que no existía en humanos.

Imagen de inmunohistoquímica del BAT

En ratones y ratas, el BAT es un tejido altamente vascularizado, repleto de células rellenas de gotas de lípidos y con un gran número de mitocondrias, las factorías de energía de la célula. La característica funcional del BAT es ser capaz de quemar grasas de manera desacoplada de la producción de ATP, la moneda energética de la célula, lo que le permite al organismo generar calor de manera instantánea. Esta función reside en una proteína exclusiva de este tejido, la UCP-1. Por tanto, podríamos decir que la grasa parda es un tejido termogénico especializado. Se piensa que su papel fundamental es producir de manera rápida y eficiente calor en respuesta a las bajas temperaturas. Curiosamente, el BAT va desapareciendo paulatinamente con la edad y, en los animales en edad avanzada, prácticamente es residual.

Sin embargo, la grasa parda ha saltado en los últimos años al estrellato y es el objetivo de todos los focos de los investigadores del metabolismo, debido a su identificación también en humanos. Que existían depósitos discretos de grasa parda en recién nacidos se sabía, pero que esta grasa parda perdurase en adultos se cuestionaba ampliamente y la confirmación de su existencia ha sido toda una sorpresa obtenida en muy recientes años.

CT (arriba), FDG-PET tras frío (medio), FDG-PET a temperatura ambiente (abajo)

Podríamos decir que la grasa parda es uno de los más recientes órganos humanos descritos (si no el más reciente), puesto que sólo en el siglo XX fue reconocido como un tejido histogenéticamente maduro y diferenciado del resto, presente en embriones y recién nacidos, y que, en contra de la idea generalizada de que no perduraba en adultos, parecía encontrarse también cuando se analizaban biopsias o se examinaban cadáveres. Pero no fue hasta mediados de los años 90 del siglo pasado, con el desarrollo de la tomografía de emisión de positrones (PET) que utiliza un trazador de glucosa, el FDG, en combinación con la tomografía computerizada (CT), que la tecnología de imagen molecular permitió un análisis detallado del BAT. Esta tecnología permite combinar la imagen “de nuestro interior” obtenida por CT con datos de consumo de glucosa gracias al uso de FDG. Áreas positivas para FDG y densas al CT son indicativas de la presencia de masas tumorales con alta proliferación y, por tanto, alto consumo de glucosa.

Distribución de BAT en adultos y bebés

Los médicos que realizaban este tipo de diagnóstico por imagen en potenciales pacientes de cáncer, pronto se dieron cuenta de que muchos de ellos producían imágenes positivas en zonas descritas previamente como las áreas en donde se localiza el BAT. Estas áreas están alrededor del cuello, a lo largo de los músculos trapecios, y en la parte superior del pecho, a lo largo aproximadamente del esternón. Además, estas imágenes positivas eran más frecuentes en pacientes residentes en países nórdicos y, para los mismos pacientes sometidos de manera repetida a este análisis de FDG-PET/CT, las imágenes eran más positivas en invierno que en verano. Sin duda chocante, más aún si pensamos que en nuestras sociedades la exposición al frío se reduce al mínimo con prendas de abrigo adecuadas y potentes calefacciones. El año pasado finalmente, tres grupos distintos identificaron sin lugar a duda, estas señales positivas como procedentes de BAT activa en humanos.

Lo interesante es que en ratón se había descrito previamente que si eliminamos experimentalmente el BAT empleando trucos genéticos, los ratones se vuelven obesos. De manera contraria, si conseguimos forzar la expresión de UCP-1 (la proteína que activa la termogénesis en los adipocitos y que es exclusiva del BAT) en el tejido adiposo blanco, los animales se vuelven resistentes a la obesidad. Más aún, el uso de fármacos que incrementan la actividad del BAT impide la obesidad y los trastornos asociados, como la diabetes tipo 2.

Con esos antecedentes en animales de experimentación y su descripción en humanos, son muchas las promesas que parecen estar depositadas en la investigación en BAT. La descripción en humano indicaba que el BAT efectivamente disminuye sustancialmente con la edad, pero es más abundante en individuos con menor cantidad de grasa acumulada, y más aún en individuos de edad avanzada.

Sin palabras ...

La involución o atrofia del BAT con la edad, que anteriormente se pensaba que era completa al final de la infancia, se relacionaba con la necesidad de generar calor en bebés que poseen una relación entre superficie y volumen corporales que favorece la pérdida de temperatura. Sin embargo, sabiendo ahora que el BAT persiste más allá y que su desaparición es paulatina y asociada a la edad, esta hipótesis ha dejado de tener validez, y la posibilidad de que se trate de un proceso controlado endógenamente y causante de la obesidad durante el envejecimiento cobra fuerza. Esta nueva hipótesis implica la existencia de un cambio endocrino en la edad adulta que iniciaría la disminución en tamaño y reduciría la actividad del BAT.

Algunos científicos se aventuran a sugerir (entramos en terreno de especulación) que dicho cambio estaría producido por una disminución de hormonas sexuales al final de la edad adulta, que serían las responsables de mantener intacto el BAT. Existen por supuesto ciertas evidencias experimentales para plantear esta hipótesis, pero aún es muy pronto para tener algún tipo de certeza al respecto.

Además de la obesidad, existen algunas otras características asociadas al envejecimiento que podrían tener en mayor o menor medida su origen, o al menos estar influidas, por esta involución del BAT. Sin duda los próximos años nos deparan un buen número de trabajos en este sentido que guardan una gran promesa de aportar nuevos conocimientos de algunos aspectos del envejecimiento y, con ello, de posibles estrategias de intervención que nos permitan atenuar o incluso impedir sus efectos negativos para la salud.

FDG-PET/CT en ratón tras transplante de células modificadas para inducir BAT

Por el momento, ya hemos sido capaces incluso de inducir la generación de adipocitos de BAT a partir de otro tipo celular más común, los fibroblastos, mediante la introducción de dos genes, PRMD16 y C/EBPβ. El transplante en ratones de las células así modificadas demostró ser capaz de formar una estructura que recuerda en morfología y función al BAT. ¿Estaremos más cerca de crear nuestra propia grasa parda en el laboratorio para autotransplantes como tratamiento frente a la obesidad?

¿Tienes genes centenarios?


Muchos habrán visto la noticia reflejada en diversos medios de comunicación durante estos días (Público.es, elmundo.es, por ejemplo) desde que el pasado 1 de Julio apareció en la web de la prestigiosa revista Science, la publicación adelantada de un estudio que describía la identificación de 150 SNPs (polimorfismos de nucleótido simple) que se asocian fuertemente con una mayor probabilidad de llegar y superar los 100 años.

Los SNPs son variaciones en la secuencia genética entre la población

Los SNPs son variantes normalmente de un solo nucleótido que, al menos, se encuentran en un 1% de la población. Es decir, que dentro de la secuencia del genoma de los humanos existen ligeras variaciones en algunas de las letras que forman el texto completo de la información genética. El significado, y por tanto la relevancia, de estas variaciones normalmente no se conoce, pero uno puede usarlas como marcas distintivas entre poblaciones y tratar de establecer hasta qué punto usar uno de estos SNPs, o combinaciones de ellos, sirve para distinguir un subgrupo de estudio dentro de una población general. Si además se encuentran SNPs asociados a un gen en su región promotora, que regula la expresión del gen, o bien directamente dentro del gen, afectando a la secuencia final del producto  codificado, ese gen pasa a figurar en la lista de genes sospechosos de estar de alguna manera implicados en el fenotipo (enfermedad o cualquier otra característica cuya distribución se esté estudiando entre la población).

El envejecimiento es un proceso dominado por factores ambientales (dictados por el tipo de vida que uno lleva) y genéticos (desconocidos hasta el momento en su inmensa mayoría). Aplicando la metodología del estudio de SNPs a lo largo de todo el genoma en un grupo de 1055 centenarios frente a 1267 individuos control (población general), un grupo de investigadores liderado por Thomas Perl, de la Sección de Geriatría de la Boston University School of Medicine, interrogó microarrays de SNPs (microchips en los que se hayan impresos fragmentos de genoma) para determinar qué marcas permiten clasificar a la gente que llega y supera los cien años del resto del común de los mortales.

Imagen obtenida tras la hibridación en un chip de SNPs

Lo que los investigadores describen en este estudio es la identificación de 150 SNPs en la población excepcionalmente longeva que permiten predecir, con un acierto del 77%, si una persona está genéticamente predispuesta a vivir hasta los 100, cuando el modelo matemático derivado del estudio es empleado para clasificar un grupo de centenarios e individuos control independiente. Jugando in silico con los datos obtenidos, los investigadores describen 19 subgrupos en los que se pueden clasificar a su vez los centenarios, según la combinación de SNPs que porten, lo que da idea de la complejidad genética del fenómeno de la longevidad excepcional. Además, pudieron observar cómo las distintas firmas genéticas de la longevidad correlacionan con distintas variantes previamente ligadas a la prevalencia de enfermedades asociadas al envejecimiento (como la demencia, hipertensión o enfermedad cardiovascular).

Sin duda el estudio es de gran interés y ofrece un punto de partida muy interesante para tratar de establecer la base genética del envejecimiento saludable; pero no debemos dejarnos llevar por los titulares deslumbrantes que podemos ver en los periódicos de información general. Además de la lógica precaución con la que hay que tomar los primeros estudios en una materia tan compleja, las primeras voces críticas con el estudio no se han hecho esperar y un cierto debate está empezando a surgir con respecto a la relevancia y calidad de la investigación.

Indudablemente el primer paso es analizar la reproducibilidad de los datos obtenidos en este estudio por parte de otros investigadores y empleando otras poblaciones. A diferencia de las afirmaciones maravillosas de los magufos, los datos científicos deben sostenerse tras un análisis independiente realizado por otros investigadores, utilizando distintos sujetos de estudio y, preferiblemente, mediante técnicas alternativas. En este sentido será interesante ver replicado este estudio en otros grupos de individuos como los que forman parte del proyecto europeo GEHA (Genetics of Healthy Aging) que incluye 2650 parejas de hermanos nonagenarios (aquellos que superaron los 90 años) y 2650 individuos control.

Chips de SNPs de Illumina

Para algunos es sorprendente encontrar variantes genéticas que tengan un efecto tan dramático, puesto que otros estudios de asociación genética identifican variantes que alteran la probabilidad de sufrir una condición 1,5 veces, mientras que las descritas en este estudio aumentarían la probabilidad de alcanzar los 100 unas 10 veces con respecto a la población general. Sin embargo, los autores del estudio defienden que la longevidad excepcional es un hecho suficientemente raro (se calcula que sólo 1 entre 6000 individuos alcanzan los 100 en EEUU) como para que estas variantes tengan un valor predictivo tan alto, mientras que otros estudios tratan de identificar variantes que separen de entre la población general aquellos con predisposición a sufrir condiciones bastante comunes, como las enfermedades cardiovasculares, el cáncer o la diabetes tipo 2.

Otros investigadores critican el hecho de que las muestras de centenarios y las control fuesen analizadas en distintos laboratorios empleando distinta metodología, a lo que los autores responden que en todos los casos se usaron los mismos chips, en concreto los de la compañía Illumina. Pero muchos saben por propia experiencia las malas pasadas que pueden jugar las distintas condiciones y los distintos chips en estudios que exigen tanta precisión como estos. Buscar pequeñas diferencias como estas entre dos grupos de muestras hacen que los experimentos sean muy delicados y por ello se hace imprescindible un correcto análisis que evite la variabilidad experimental y el empleo de técnicas alternativas que, de manera independiente, confirmen los datos, algo que no se hizo en este estudio de Science.

Paola Sebastiani, primera firmante del artículo

Parece ser que Paola Sebastiani, primera firmante del artículo, y el resto del equipo estarán disponibles a lo largo de la semana para un chat en vivo que permitirá a la comunidad científica discutir directamente con los autores estas y otras críticas que surgen del estudio.

Artículo original:

Genetic Signatures of Exceptional Longevity in Humans. Sebastiani P, Solovieff N, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, & Perls TT (2010). Genetic Signatures of Exceptional Longevity in Humans. Science (New York, N.Y.) PMID: 20595579

Actualización: Algunas implicaciones derivadas de esta investigación y no comentadas en la entrada original que están apareciendo por diversos medios.

- Identificar marcadores genéticos que se asocien fuertemente a una longevidad excepcional podría conllevar el potencial desarrollo futuro de tests que predigan la probabilidad de supervivencia a largo plazo, y las aplicaciones que un test de este tipo podrían tener, con seguridad deberían estar claramente reguladas. Para desarrollar un test de esas características sería necesario analizar exclusivamente qué variante de cada SNP que forma parte de la firma genética se porta, y no secuenciar el genoma entero de una persona como por muchos sitios se puede leer.

- Este estudio revela la importancia del componente genético determinando la longevidad excepcional. Pero no supone que los factores externos (como la dieta, ejercicio físico, desarrollo emocional, etc) no tengan una influencia crucial en moldear este acerbo genético. De hecho, el número de centenarios existentes es muy inferior a lo que la tasa de presencia en la población de esta combinación de marcadores podría dar a entender. Un riesgo relacionado con el punto anterior es cómo la consciencia de poseer la combinación de genes ganadora (tras un eventual test genético positivo) podría afectar al comportamiento y los hábitos de salud de las personas, llegando a resultar contraproducente.

Necesitamos sangre joven


El envejecimiento de los organismos multicelulares se caracteriza por un declive progresivo en la capacidad regenerativa y de reparación de nuestros tejidos que resulta en la pérdida de funcionalidad. Estas deficiencias son la base de la fisiología del envejecimiento de nuestros tejidos, y causan por ejemplo una reducida capacidad de reparación del músculo, una masa ósea disminuida, y la desregulación de la formación de todos los tipos celulares que forman la sangre, lo que se denomina el sistema hematopoiético.

 

Esquema del sistema hematopoiético a partir de una célula madre

 

Desde hace unos años se le sigue la pista, como principal sospechosa detrás de este proceso, a la pérdida de funcionalidad de las células madre adultas de los tejidos. En el caso del sistema hematopoiético, la madre de todas las células se denomina LT-HSC y es capaz de generar todos los tipos celulares que componen la sangre mediante la diferenciación primero a progenitores y, posteriormente, a cada tipo celular especializado, además de autorrenovarse para mantener el número necesario de LT-HSCs. Una de las hipótesis más comúnmente aceptadas es que esta pérdida paulatina de capacidad de reparación y regeneración de los tejidos durante el envejecimiento reflejaba una pérdida de funciones de las células madre de los tejidos. Esto ha llevado que numerosos grupos se hayan centrado en intentar identificar primero las células madre de cada tejido, para posteriormente estudiar cuáles son las diferencias que podrían estar detrás de esta pérdida de funcionalidad.

 

Amy Wagers

 

Sin embargo, un hallazgo sorprendente fue el realizado por el grupo de Amy Wagers, del Joslin Diabetes Center y de la Universidad de Harvard, a principios de este año en un artículo publicado en la revista Nature, cuando identificó la existencia de señales sistémicas (es decir, producidas a lo largo y ancho del organismo) que afectan a los denominados “nichos”, envejeciéndolos, condicionando así el funcionamiento de las células madre, en su caso, de las LT-HSC. La otra cara de esta misma investigación, es que exponer los nichos envejecidos a señales propias de organismos jóvenes permite el rejuvenecimiento de las funciones de las células madre, pasando a mostrar estas las funcionalidades propias de células madre jóvenes, como son las de reconstituir por completo el sistema hematopoiético del organismo.

 

Ratones parabióticos

 

La forma en la que el grupo de Amy Wagers pudo demostrar esto es mediante el uso de parejas parabióticas, en las que dos organismos son forzados a compartir un mismo flujo sanguíneo, un experimento que parece más propio de la ciencia ficción. Cuando los ratones que forman la pareja parabiótica son uno joven y otro viejo, las señales procedentes del ratón joven permiten al ratón viejo rejuvenecer sus nichos y estos, permitirán que las funciones de las LT-HSC también adquieran característica propias de células madre jóvenes.

Estos nichos son entornos anatómicos más o menos definidos en donde las células madre encuentran su hogar, reciben las señales adecuadas y llevan a cabo sus divisiones celulares asimétricas, que son las responsables de la generación de células progenitoras, más diferenciadas y que proseguirán su camino de diferenciación hacia el tipo celular concreto que se necesite, y a nuevas células madre, para mantener su número a lo largo del tiempo.

El tipo de señales presentes en los organismos envejecidos y que altera los nichos de las células madre, fue identificado en este trabajo como el factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1), puesto que bloqueando experimentalmente este factor, se conseguía revertir el fenotipo envejecido de las LT-HSC.

Este trabajo abre prometedoras expectativas relacionadas con un mejor entendimiento de las señales producidas durante el envejecimiento que pueden llevar a la pérdida de funcionalidad de las células madre de los tejidos, y a la identificación de las dianas reales de estos factores y que son en realidad las responsables del mal funcionamiento de las células madre de los tejidos. Por supuesto además, ofrece toda una vía de exploración de estrategias para conseguir la muy deseada fuente de la eterna juventud.

Systemic signals regulate ageing and rejuvenation of blood stem cell niches

Shane R. Mayack, Jennifer L. Shadrach, Francis S. Kim & Amy J. Wagers

doi:10.1038/nature08749

Abstract | Full Text | PDF (692K) | Supplementary information

Sobreviviendo a los antioxidantes


Las archifamosas y milagrosas bayas Goji. Neutralizan los radicales libres y vienen del Himalaya!

Exóticos como las bayas de Goji, el turmeric, o el acai; o más de andar por casa como las granadas, el vino tinto, la col, …, todo lo que encuentres en el super hoy en día estará lleno de antioxidantes. Lo podrás comprobar fácilmente en la etiqueta: “Bueno para tu salud … contra el cáncer … retrasa el envejecimiento”. Por supuesto seguido del consabido “científicamente probado”, faltaría más. A la moda de añadir supuestas propiedades saludables a los alimentos, en los últimos tiempos se le añade la etiqueta de antienvejecimiento a todo.

La profusión de noticias con base más o menos científica de los nuevos descubrimientos sobre las bases moleculares del proceso de envejecimiento y las posibles nuevas estrategias de intervención antienvejecimiento que conllevan, hacen que la gente esté más al tanto que nunca de los avances en este campo. Además, el desarrollo científico y tecnológico de las últimas décadas ha generado en nuestras sociedades una demanda de soluciones inmediatas a nuestros problemas de salud. Por desgracia, los encargados de trasmitir esta información, o bien no tienen la formación suficiente, o tienen intereses distintos a la mera transmisión de la información. A esto se juntan por supuesto muchos otros factores, como el autobombo de algunos científicos irresponsables que intentan utilizar los medios de comunicación como sistema de autopromoción, la escasa formación en ciencia de la población en general y la multitud de intereses comerciales en vender los modernos elixires de la juventud. En este río revuelto de información científica (o pretendidamente científica) existen una serie de pirañas dispuestas a comerse los peces de las ganancias que reporta el negocio/tinglado de los suplementos dietéticos, complejos vitamínicos y, ahora también, alimentos milagro.

Uno de los mayores embustes que se han difundido con profusión (de tantos como hay) es el de las propiedades saludables de los antioxidantes, sea en la alimentación o directamente en complementos vitamínicos, que siempre reportarán más beneficios. Se nos está intentando vender por todos los lados que con toneladas de antioxidantes que ingiramos en la dieta o en cápsulas, estaremos protegidos frente al cáncer, reforzaremos nuestros sistema inmune y, por supuesto, ganaremos en mayor longevidad. Tan asumido está este concepto, que cualquier cosa que pueda declarar alto contenido en antioxidantes, se publicita inmediatamente por sus supuestos efectos beneficiosos sobre la salud y el envejecimiento, sin tener que pasar por ensayo o prueba alguna, faltaría más, no estamos hablando de la malvada industria farmacéutica.

Pese a una enorme literatura científica sobre los antioxidantes y el estrés oxidativo y su relación con el envejecimiento (y el cáncer y tantas otras cosas), lo cierto es que estamos muy lejos de entender exactamente cuál es esa relación, incluso en los cultivos celulares, menos en los animales de experimentación y, por supuesto, nada en humanos.

La mente humana sufre complejas distorsiones de la realidad producidas por sus ilusiones, frustraciones, deseos, etc. (no voy a intentar hacer de psicólogo a estas alturas). Un ejemplo de ello es la teoría del envejecimiento debido a la oxidación. Qué explicación más sencilla, más entendible por cualquiera, más obvia, que pensar que envejecemos porque nos oxidamos (?!). A fin de cuentas ¿qué somos cuando envejecemos, más que viejos cacharros oxidados? Pues ya está, ¡la oxidación es la respuesta! Se produce además una de esas habituales perversiones del lenguaje tan típicas en la charlatanería pseudocientífica de nuestros días. Los antioxidantes neutralizan los radicales libres, que tienen carga negativa, ¡para qué queremos más!

No digo que no existan multitud de datos relacionados con el proceso de oxidación de componentes esenciales celulares durante el envejecimiento, pero de ahí a pensar que tenemos un conocimiento 100% de cómo funciona esto de la oxidación y el envejecimiento … hay un salto considerable. No es menos cierto que existen también demoledores datos en contra de la teoría del envejecimiento por la oxidación (prometo una entrada futura dedicada a la teoría oxidativa del envejecimiento). Nos encontramos además, con multitud de ejemplos en los que las defensas antitumorales o antiinfecciosas se realizan mediante procesos que necesitan de la generación de estos radicales libres de oxígeno, y que de impedir su generación, interferiremos negativamente en procesos defensivos fundamentales para la integridad del organismo. Si además nos metemos con antioxidantes como método eficaz antienvejecimiento, ahí ya patinamos por completo.

Cuesta hacerle entender a la gente (y en muchas ocasiones no se tiene ningún interés en ello) que los descubrimientos científicos llevados a cabo en el laboratorio usando una placa de cultivos, poco o nada tienen que ver con lo que les intentan vender haciéndolo pasar por el último descubrimiento del milagro antiedad demostrado científicamente. La prueba del algodón son los ensayos clínicos realizados con garantía y ahí, me temo, la cosa se hunde. Los antioxidantes no sólo no han demostrado eficacia alguna por el momento, si no que incluso se han demostrado perjudiciales para la salud. Claro, esto no lo van a publicitar, pero los datos que existen hoy en día son que el consumo de suplementos antioxidantes no prolonga la vida y no protege del cáncer, si no al contrario, aumenta la mortalidad por diversas causas y en ciertos estudios se han observado incrementos considerables de la incidencia de tumores. Por ejemplo, un estudio realizado en el 2007 con cerca de 300000 hombres sanos que recibieron o no complejos multivitamínicos tuvo que ser parado al comprobar que aquellos que tomaban los antioxidantes veían su riesgo de padecer cáncer de próstata al doble que aquellos que no los consumían (ver referencias al final del texto).

Una buena alimentación es imprescindible para una buena salud. Esta máxima es asumida por todos incluso desde  antes de Hipócrates (460-377 AC). Nuestra dieta nos aporta las vitaminas y oligoelementos esenciales que no podemos sintetizar. Por tanto, una alimentación equilibrada y variada, como la que podemos encontrar en países desarrollados, supone un aporte de micronutrientes como el beta-caroteno (precursor de la vitamina A), vitamina D y E, o selenio, todos ellos con propiedades antioxidantes, en cantidades suficientes. Las pastillas de vitaminas antioxidantes en poblaciones con alimentación adecuada suponen pues un dudoso beneficio para la salud. Pero además, como decimos, pueden tener unos efectos negativos sobre nuestra salud, insospechados y peligrosos.

Intentar dar el salto inmediato de los resultados preliminares experimentales del laboratorio a la práctica con humanos es, cuanto menos, descabellado e irresponsable. Por ello no encontrarán ustedes ningún tratamiento médico, ningún fármaco, basado en antioxidantes. La industria farmacéutica y la práctica médica (seria) se basan en la evidencia científica y han de someterse a rigurosos procesos de evaluación antes de poder ser aplicados a la población. Desgraciadamente, los vendedores de humo, los que trafican con elixires de la juventud eterna, los que prometen el milagro antiedad, irresponsablemente intentan hacernos creer que consumiendo sus pastillas de extractos de resveratrol o de Q10 o de vitamina A, C, D y E, vamos a detener el envejecimiento. Promesa sin duda apetitosa para individuos que se asoman al declive del paso del tiempo en una sociedad que ensalza más que nunca los valores de la juventud. Para los que simplemente venden yogures, zumos de fruta o verduras, apuntarse al carro de los antioxidantes es muy sencillo y rentable, el trabajo ya se lo han hecho los de la industria de suplementos y las vitaminas. Lo trágicamente irónico es que con ello podemos estar empeorando sensiblemente nuestra salud, siguiendo el consejo de los que dicen estar velando por ella.

Artículo: Multivitamin use and risk of prostate cancer in the National Institutes of Health-AARP Diet and Health Study. Lawson KA, Wright ME, Subar A, Mouw T, Hollenbeck A, Schatzkin A, Leitzmann MF. J Natl Cancer Inst. 2007 May 16;99(10):754-64.

Comentario: Surviving antioxidant supplements. Bjelakovic G, Gluud C. J Natl Cancer Inst. 2007 May 16;99(10):742-3.

Revisión actual sobre los ensayos clínicos con antioxidantes: Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2. Art. No.: CD007176.

Actualización: !!!Vaya con las bayas!!! No sólo los antioxidantes no tienen un efecto beneficioso demostrado para la salud, pese a lo que digan sus vendedores, y no sólo pueden resultar perjudiciales para la salud los suplementos antioxidantes, como demuestran los ensayos clínicos.

La OCU ha pedido hoy al Ministerio de Sanidad la retirada de las bayas Goji por su alto contenido en metales pesados y pesticidas, encontrados en análisis realizados por esta organización de consumidores en 10 muestras recogidas en distintos puntos de venta de Madrid y Barcelona.

Al posible efecto fisiológico sobre el organismo hay que añadir ahora también el perjuicio que puede suponer la gran contaminación presente en productos “naturales” procedentes de áreas con escasos e ineficientes controles sanitarios, como ocurre con las archifamosas bayas Goji (de las que hablábamos más arriba) que nos llegan desde China. Es lo que ocurre cuando uno piensa que algo “natural” necesariamente tiene que ser mejor que algo “artificial“. Y si viene de China, con su cultura milenaria, mejor aún. Pero lo que no se piensa detenidamente es que estamos hablando de un producto recogido, procesado y empaquetado en una zona con graves problemas de contaminación y falta de controles sanitarios adecuados. Esto no es la primera vez que ocurre, lo mismo sucedió hace tiempo en muchos herbolarios de EEUU con hierbas, infusiones, etc, procedentes de China.

Documental “Camino a la Inmortalidad”


”Camino a la Inmortalidad” es un documental elaborado por RTVE para el canal Cultural.es en el que se abordan los avances sobre la investigación científica del envejecimiento. Durante unos 53 minutos se recorren diversas teorías sobre las causas del envejecimiento, relatadas fundamentalmente por investigadores que desarrollan su labor en España. El repaso a las distintas bases moleculares del envejecimiento se ve también enriquecido con distintas perspectivas sobre posibilidades terapéuticas y cuáles son las intervenciones antienvejecimiento más prometedoras.

Quizás uno de los mayores aciertos del documental es presentar el debate, la controversia y las distintas perspectivas que sobre la investigación del envejecimiento tienen distintos investigadores. A fin de cuentas la ciencia es dinámica, necesita de diferentes visiones y propuestas alternativas (entiéndase “alternativas” no con el sentido empleado por ejemplo en “medicina alternativa”), que enriquezcan el debate científico y aporten ideas e hipótesis que estudiar y comprobar experimentalmente.

 

El investigador Carlos López-Otín

 

En el documental participan:

María Blasco y Manuel Serrano, del CNIO, que cuentan sus investigaciones sobre la generación de un ratón transgénico con una longevidad aumentada en un 40% más de lo normal.

Gustavo Barja, de la Universidad Complutense de Madrid, experto en el estrés oxidativo, que relata sus descubrimientos respecto al impacto de la dieta sobre la longevidad.

José Viña, de la Universidad de Valencia, quien presenta un estudio sobre los genes de personas centenarias.

Carlos López Otín, de la Universidad de Oviedo, que se centra en los terribles síndromes de envejecimiento prematuro.

El documental se puede ver aquí en la web de RTVE:

Imprescindibles: Camino a la inmortalidad

 

El "apóstol" antienvejecimiento Aubrey de Grey

 

Además de la visión de estos científicos, el documental muestra las reflexiones filosóficas de Fernando Savater, y las elucubraciones mesiánicas del apóstol de las estrategias antienvejecimiento, Aubrey de Grey.

A partir de este documental se realizó además un debate titulado “los retos de la investigación celular”. En él se analizan los aspectos éticos y legales derivados de la investigación con células madre y sobre el envejecimiento.

Los invitados al debate son:

Carlos Simón, Director científico del Centro de Investigación Príncipe Felipe y del IVI.

César Nombela, Científico y Miembro del Comité de Bioética

Agustín Zapata, Catedrático de Biología Celular y coordinador de la Red de Terapia Celular.

José A. Martín Pallín, Magistrado Emérito del Tribunal Supremo.

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