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Archivo para la Categoría "Las causas moleculares del envejecimiento"

Jóvenes, sanos y delgados


La relación entre cáncer y envejecimiento es bien conocida desde hace décadas. Pese a los desgraciados ejemplos que podamos tener más o menos cercanos de pérdida de vidas jóvenes a causa del cáncer, es evidente que el mayor factor de riesgo para el desarrollo de una enfermedad neoplásica es la edad. La explicación más evidente a este fenómeno es que el cáncer se produce tras la acumulación de daños no resueltos convenientemente y que comprometen las funciones esenciales de nuestras células. Del mismo modo, muchos investigadores sugieren que esa acumulación de células dañadas en nuestros tejidos con el paso de los años son la base del envejecimiento.

El laboratorio que dirige Manuel Serrano, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en Madrid, intenta indagar en el funcionamiento de los genes que nos protegen frente al cáncer de manera natural, los denominados “supresores de tumores”. Estos genes codifican proteínas cuya actividad se ha demostrado esencial para prevenir el desarrollo de cáncer y se encuentran inactivados o ausentes en las células tumorales. En los últimos años, el trabajo de este grupo ha puesto de manifiesto que dichos genes supresores de tumores podrían estar actuando de un modo más general como mecanismos de defensa frente a distintos tipos de daño.

Utilizando modelos de ratón modificados genéticamente para portar copias extra de algunos de estos genes supresores de tumores (en condiciones normales un ratón, al igual que un humano, tiene solo dos copias de cada gen), el grupo de Manuel Serrano describió que es posible aumentar las defensas antitumorales, lo que abriría la posibilidad a futuras terapias preventivas, algo sin embargo aún más cercano a la especulación teórica que a una aproximación real.

Sin embargo, un dato adicional que estos modelos animales ofrecieron para sorpresa de muchos, es que reforzar estas defensas naturales anticancerígenas conlleva también una mayor protección frente al envejecimiento. Los ratones que portan copias extra de estos supresores de tumores no solo no desarrollan menos cáncer, si no que además se encuentran protegidos de los rigores del paso del tiempo, demostrando mejores parámetros de salud, coordinación motora, mejor metabolismo, etc. La interpretación que se dio a esta observación, repetida usando varios modelos animales distintos, es que estos genes podrían representar unas defensas naturales frente a diversos tipos de daño y, como ya hemos comentado al principio, el cáncer y el envejecimiento tienen una base común en la acumulación de células dañadas que no han sido reparadas adecuadamente, por lo que aumentar las defensas parece un método eficaz frente a ese daño.

Continuando con esta línea de trabajo, el grupo de Manuel Serrano se preguntó si estas observaciones serían también extensibles a un nuevo gen supresor de tumores más, el gen PTEN. Ana Ortega, una joven estudiante de doctorado del laboratorio, comenzó hace ahora cinco años la tarea de desarrollar un ratón que portase copias extra de este gen como parte de su tesis doctoral.

Confirmando las observaciones realizadas con otros modelos animales anteriores, Ana encontró que sus ratones estaban más protegidos frente al cáncer y, de nuevo, eran también más longevos. Pero además, y para su sorpresa, estos ratones presentaban otra característica destacable. Los ratones eran sorprendentemente más delgados (un 28% de media) pese a comer igual, o incluso más que los ratones de referencia no modificados. Además de controlar mejor el peso, los ratones con copias extra de PTEN mostraban también una mayor sensibilidad a la insulina, lo que está directamente relacionado con una mayor protección frente a la diabetes, y si eran alimentados con una dieta rica en grasas, sus hígados soportaban mucho mejor el exceso.

Cuando Ana se puso a buscar cuál era la causa de esta mayor protección metabólica que permitía a los animales comer sin engordar, la respuesta la halló en el tejido de más reciente descripción para los humanos y el que mayor atención está recibiendo en los últimos años en la investigación de la obesidad, la grasa parda. Este tipo de tejido graso permite quemar la energía de manera desacoplada a la producción de energía. Es un tejido esencial en los animales que hibernan y en los bebés humanos, permitiendo la generación de calor. Si quieres saber más sobre la grasa parda, te recomiendo que leas esta entrada del excelente blog animalia del amazing Juan Ignacio Pérez, o esta entrada previa en este mismo blog.

Los ratones con más PTEN son capaces de activar la grasa parda, poniéndola en marcha para que quemen la energía procedente de la dieta incluso cuando esta es rica en grasas. Esto es lo que les permite estar más protegidos frente a la obesidad, la diabetes y el conocido como síndrome metabólico.

Bioquímicamente, la actividad más reconocida de PTEN es la de actuar como enzima fosfatasa, oponiéndose a la ruta de señalización que gobierna otra enzima llamada PI3K. Para demostrar que esa vía es también la responsable de los efectos descritos en estos animales con más copias de PTEN, Ana administró un compuesto experimental desarrollado en el CNIO capaz de inhibir la enzima PI3K a ratones normales. Del mismo modo que los ratones modificados genéticamente con más PTEN, los ratones tratados con inhibidor de PI3K mostraron también una mayor capacidad de activar la grasa parda, demostrando con ello que esa es la vía alterada responsable del efecto observado.

Podríamos, por tanto, estar ante una primera demostración de que es posible activar la grasa parda mediante un compuesto sintético que nos permita quemar los excesos de nutrientes, nos proteja de la obesidad y la diabetes, y quizás al mismo tiempo suponga una barrera frente al desarrollo tumoral y contribuya a alargar nuestro periodo de vida saludable. Vamos, una joya para cualquier farmacéutica. Pero para ello, aún quedan muchos pasos que dar, pero este es sin duda un salto hacia adelante.

Por tanto, tenemos en PTEN un nuevo ejemplo de la acción protectora de los denominados hasta ahora (quizás haya que considerar ampliar su nombre) genes supresores de tumores. No solo protegen frente al desarrollo del cáncer, si no que además aumentan la longevidad y actúan frente a la obesidad y enfermedades asociadas a esta.

Si la evolución ha seleccionado genes con una actividad protectora tan eficiente y valiosa, ¿por qué terminamos desarrollando cáncer, envejeciendo, y engordando y con diabetes? Todo parece indicar que mientras somos jóvenes estamos protegidos por la acción de este tipo de genes, pero el paso del tiempo parece desactivar estas defensas o, al menos, las hace incapaces de solventar la acumulación de daño experimentada con los años. A fin de cuentas, a la evolución le da lo mismo un organismo desechable que ya ha superado la edad reproductiva.

Artículo original:

Ortega-Molina, A., Efeyan, A., Lopez-Guadamillas, E., Muñoz-Martin, M., Gómez-López, G., Cañamero, M., Mulero, F., Pastor, J., Martinez, S., Romanos, E., Mar Gonzalez-Barroso, M., Rial, E., Valverde, A., Bischoff, J., & Serrano, M. (2012). Pten Positively Regulates Brown Adipose Function, Energy Expenditure, and Longevity Cell Metabolism, 15 (3), 382-394 DOI: 10.1016/j.cmet.2012.02.001

Comer o no comer, esa es la cuestión – 2


Ya comentamos por aquí con anterioridad que la única intervención demostrablemente efectiva para retrasar el envejecimiento es la conocida como restricción calórica, la reducción de la ingesta de calorías en la dieta sin caer en la malnutrición.  También advertíamos que los supuestos beneficios de una dieta baja en calorías para los humanos estaban aún lejos de estar bien asentados. Ni siquiera la generalización en la que repetidamente caemos de que este efecto se reproduce en muy distintos organismos, desde la levadura hasta los mamíferos, está libre de matizaciones y excepciones. Pese a todas estas premisas de precaución necesarias, son muchos los laboratorios de investigación y las compañías farmacéuticas interesadas en este fenómeno, incluso aunque no entendamos bien cómo funciona.

Un aspecto destacable de la restricción calórica es que protege frente a diversas enfermedades y procesos patológicos, como el daño hepático y renal, la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares, las infecciones virales, y de manera importante, frente al cáncer (ver revisión sobre los efectos de la restricción calórica sobre la salud 1). Como es de imaginar, esta faceta de la restricción calórica es de enorme interés y está en línea con una tendencia muy de moda, la de considerar la dieta como un aspecto fundamental sobre el que incidir en el tratamiento del cáncer. Dicho esto, pese a que la dieta ofrece unas oportunidades potenciales de intervención terapéuticas muy atractivas, aún estamos muy lejos de entender la relación entre dieta, metabolismo y cáncer como para poder plantear ninguna estrategia efectiva. Por tanto, aquellos consejos que se encuentren por internet o leyendo libros de autoayuda, con recomendaciones en este sentido, son pura charlatanería, además de peligrosos.

En este sentido, quizás convenga hacer un inciso para recordar la figura de David Servan-Schreiber, psiquiatra francés y autor de best-sellers tan conocidos (y exitosos comercialmente) como “Anti-cáncer”, destacado en todas las estanterías de las librerías. Diagnosticado de un tumor cerebral, Servan-Schreiber se dedicó a difundir magufadas relacionadas con la alimentación y un espíritu positivo. Sus ideas de protección frente a prácticamente cualquier tipo de cáncer a través de la dieta, sus denuncias de los temibles efectos de los teléfonos móviles provocando tumores cerebrales, sus consejos esotéricos para contrarrestar hasta el más maligno de los tumores, se sustentaban, siendo benévolos, en un ánimo voluntarioso pero no basado en evidencias sólidas que digamos. Pese a ello, por los insondables caminos que llevan al éxito a aquellos que deciden difundir las más peregrinas ideas relacionadas con la salud, sus postulados fueron difundidos ampliamente y han calado hondo en mucha gente que está ahora dispuesta a creer a pies juntillas en el poder cuasi mágico de la dieta y el pensamiento positivo. Eso, incluso tras la muerte el año pasado del susodicho David Servan-Schreiber por su tumor cerebral.

Volviendo al tema que nos ocupa, lo más sorprendente es que la restricción calórica aporta toda esta serie de beneficios para la salud mas allá de sus efectos prolongadores de la longevidad. Los experimentos en laboratorio se realizan fundamentalmente con ratones, pero los animales que se usan son cepas genéticamente puras adaptadas al laboratorio tras muchos años de cruces entre individuos de la misma cepa. Por ello, el laboratorio que dirige Steven Austad en la UTHSC de San Antonio, Texas, EEUU, decidió hace unos años estudiar este fenómeno de la restricción calórica en ratones más próximos a los que podemos encontrar en la naturaleza. Sus conclusiones fueron sorprendentes (2). Primero de todo, observó que los ratones “naturales” no responden  prolongando su vida del mismo modo que lo hacen los de laboratorio. Pero, eso sí, están más protegidos frente al desarrollo de cáncer. Estos resultados implican que la reducción de calorías en la dieta puede disparar mecanismos de respuesta que quizás sean capaces de protegernos frente a enfermedades como el cáncer y, de manera independiente, quizás puedan también incidir sobre nuestra expectativa de vida. Pero ambos aspectos bien podrían ser separables.

Además de restricción calórica, disminuyendo el número de calorías, también se han intentado otra serie de alteraciones de la dieta para estudiar tanto sus efectos en la salud como su posible incidencia sobre la longevidad. De este modo, existe investigación en restricción calórica, ayuno intermitente (comer hasta hartarse día sí/día no), e incluso ayuno agudo (no comer nada un periodo de tiempo determinado). Uno de los hallazgos más recientes en esta área es el realizado en el laboratorio de Valter Longo, investigador de la USC de California, EEUU, quien propone que un ayuno total, pero no prolongado en el tiempo, podría resultar beneficioso para contrarrestar el efecto negativo de la quimioterapia sobre las células sanas de los pacientes de cáncer (revisado en 3). Lo que este investigador plantea es que de algún modo, el ayuno agudo induce una respuesta de protección celular que es diferencial entre las células sanas y las tumorales, debido a que la acción de los oncogenes activados presentes en las células tumorales impide que las células monten esta respuesta. Al final, el resultado es que las células sanas se protegen eficientemente frente a los efectos perjudiciales de la quimioterapia gracias a la respuesta inducida por el ayuno, mientras que las células tumorales son más sensibles porque impiden esa respuesta de protección disparada por el ayuno. Si aún no se han perdido llegados a este punto, el grupo que lidera Valter Longo le ha dado una vuelta de tuerca más a estas investigaciones y describe ahora que la restricción calórica no solo protege a las células normales de los efectos perjudiciales de la quimioterapia, si no que además hace que esa quimioterapia sea más efectiva frente a las células tumorales (4). De nuevo, “¡¡¡no intenten esto en casa!!!”. Alterar la alimentación normal es siempre peligroso, pero aún más cuando existen estados patológicos, y peor cuando estos son tan graves como lo son en el caso de pacientes de cáncer. De hecho, la American Cancer Society recomienda a los pacientes de cáncer sometidos a quimioterapia que aumenten la ingesta de calorías y proteínas, y por tanto esta es la recomendación más sensata en estos momentos.

Existen estudios clínicos controlados con pacientes en marcha para evaluar el efecto de esta estrategia de ayuno agudo como método de mejorar las condiciones de respuesta a la quimioterapia y, si en algún momento se llega a demostrar su efectividad y a entender cómo funciona, podría emplearse en clínica; pero aún es pronto para ello.

Referencias

1 – Una intensiva revisión sobre la restricción calórica y sus efectos sobre la salud:

Spindler SR. (2010) Caloric restriction: from soup to nuts. Ageing research reviews, 9(3), 324-53. PMID: 19853062

2 – Los efectos de la restricción calórica en ratones más próximos a los que se encuentran en la naturaleza y protección frente al cáncer:

Harper JM, Leathers CW, & Austad SN. (2006) Does caloric restriction extend life in wild mice?. Aging cell, 5(6), 441-9. PMID: 17054664

3 – Revisión sobre los efectos de la restricción calórica o el ayuno en la protección frente a la quimioterapia:

Lee C, & Longo VD. (2011) Fasting vs dietary restriction in cellular protection and cancer treatment: from model organisms to patients. Oncogene, 30(30), 3305-16. PMID: 21516129

4 – Nuevo artículo sobre el efecto del ayuno en quimioterapia:

Lee, C. (2012) Fasting Cycles Retard Growth of Tumors and Sensitize a Range of Cancer Cell Types to Chemotherapy. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.3003293

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Hormesis: Entrenamiento contra el envejecimiento


Ya comentamos por aquí con anterioridad que la única intervención demostrablemente efectiva para retrasar el envejecimiento es la conocida como restricción calórica, la reducción de la ingesta de calorías en la dieta sin caer en la malnutrición.  También advertíamos que los supuestos beneficios de una dieta baja en calorías para los humanos estaban aún lejos de estar bien asentados. Ni siquiera la generalización en la que repetidamente caemos de que este efecto se reproduce en muy distintos organismos, desde la levadura hasta los mamíferos, está libre de matizaciones y excepciones. Pese a todas estas premisas de precaución necesarias, son muchos los laboratorios de investigación y las compañías farmacéuticas interesadas en este fenómeno.

La primera cuestión que muchos se preguntan es ¿por qué reducir las calorías prolonga la vida? Por el momento desconocemos con certeza la solución a esta pregunta, pero se ha propuesto que esta mayor longevidad es una respuesta adaptativa a la escasez de alimentos, algo frecuente en la naturaleza, y que lleva a los organismos a ralentizar todas sus funciones, una especie de entrada en letargo, modo ahorro o hibernación, a la espera de tiempos más benévolos de comida abundante que ofrezcan mayores garantías de éxito en la reproducción.

Sin embargo, esta posibilidad no satisface a muchos investigadores. Otra explicación alternativa se basa en el fenómeno conocido como “hormesis”. En toxicología, se entiende por hormesis al (de la Wikipedia) “fenómeno de respuesta a dosis caracterizado por una estimulación por dosis baja y una inhibición para dosis altas”, o lo que es lo mismo, una respuesta positiva estimulada por una muy pequeña dosis de algo que a dosis mayores tiene un efecto negativo. Piensen en el efecto de ciertas medicinas (de las de verdad, no en las homeochuches), antibióticos, venenos, etc. La respuesta de un organismo al estrés provocado por la falta de calorías puede ser protectora frente al daño inducido durante el proceso de envejecimiento. Algunos han llegado a poner nombre y apellidos a los mediadores de este proceso en el caso del retraso del envejecimiento por restricción calórica.

Investigadores liderados por Michael Ristow en el Instituto de Nutrición de la Universidad de Jena, en Alemania, propusieron hace unos años que la inducción de estrés oxidativo, normalmente asociado al envejecimiento, como consecuencia de la falta de glucosa en la dieta de los gusanos C. elegans, resulta en una respuesta de protección, precisamente, frente a ese estrés oxidativo, y es esa respuesta la que termina protegiendo al gusano del envejecimiento. Por así decirlo, la restricción calórica podría suponer una especie de entrenamiento que nos sitúa enfrente de un problema a escala menor, para que sirva de sparring con el que ponernos en forma y ensayar los golpes que nos servirán para derrotar a su primo de zumosol, el envejecimiento. Una consecuencia derivada de estas observaciones es que el tratamiento antioxidante impide esta protección, lo que resulta perjudicial en términos de protección frente al envejecimiento, un dato experimental más en contra de los perjudiciales (como ya vimos aquí), y no por ello menos de moda, antioxidantes.

Referencias:

Schulz, T., Zarse, K., Voigt, A., Urban, N., Birringer, M., & Ristow, M. (2007). Glucose Restriction Extends Caenorhabditis elegans Life Span by Inducing Mitochondrial Respiration and Increasing Oxidative Stress Cell Metabolism, 6 (4), 280-293 DOI: 10.1016/j.cmet.2007.08.011

Oyendo y viendo a Izpisúa


Entrevista de Pepa Fernández en RNE para su programa “No es un día cualquiera“, a Juan Carlos Izpisúa, director del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMRB), e investigador del Salk Institute de la Jolla en San Diego, California. En ella, Izpisúa explica aspectos relacionados con las células madre, las células iPS, la terapia celular y la medicina regenerativa, el envejecimiento y su trabajo sobre la “reprogramación de la progeria“, el uso de la tecnología de células iPS a la enfermedad de envejecimiento prematuro HGPS, que ya tuvimos ocasión de discutir aquí.

http://www.rtve.es/swf/4.0.31/RTVEPlayerAudio.swf

(Nota: Visto a través del twitter de @A_Valenzuela, ¡síguela!)

Y entrevista en RTVE para “Informe Semanal“, también de nuevo con Juan Carlos Izpisúa y con los mismos temas.

http://www.rtve.es/alacarta/videos/informe-semanal/informe-semanal-cuestion-tiempo/1178559/

Genes centenarios, ¡retractados!


Que el envejecimiento es un proceso con una base genética (y heredable, por tanto) es un hecho que reconoce incluso la sabiduría popular. La experiencia nos dice que existen casos de familias por las que corren genes que protegen a sus miembros (y miembras) de los rigores del paso del tiempo de manera más eficiente que al resto de los mortales. Esto ha llevado a numerosos grupos de investigación a tratar de estudiar en detalle qué caracteriza a esos ancianos de extremada longevidad, en la esperanza de que la identificación de esos factores diferenciales nos desvele el secreto de la fuente de la eterna juventud.

Se han desarrollado diversos esfuerzos en este sentido y uno de los abordajes experimentales que en la actualidad gozan de mayor aceptación es el de los ensayos GWAS, o “estudios de asociación del genoma completo”. Ya contamos aquí de qué se tratan, pero básicamente recordar que intentan encontrar SNPs que combinados nos permitan predecir la probabilidad de llegar a centenario. Los SNPs son variantes normalmente de un solo nucleótido que, al menos, se encuentran en un 1% de la población. Es decir, que dentro de la secuencia del genoma de los humanos existen ligeras variaciones en algunas de las letras que forman el texto completo de la información genética. Estas variaciones pueden ser indicativas de una distinta funcionalidad de los genes que forman un genoma y, por tanto, identificar estas variantes es de gran interés.

Sin embargo, este tipo de experimentación es muy compleja y está condicionada de manera determinante por el tamaño de muestra que debe usarse para poder alcanzar significancia estadística. Al tratarse de estudios poblacionales, la inclusión en el proyecto de un número suficiente de individuos es fundamental. Evidentemente, cuando hablamos del estudio de centenarios, estamos haciendo referencia a un grupo de personas muy reducido y este hecho limita el poder de los estudios GWAS.

Otra limitación es de tipo técnico. En los últimos años se ha avanzado de manera espectacular en la posibilidad de tener “chips”, o micromatrices, en las que imprimir pequeñas moléculas de ADN que representan cada uno de los .

Utilizando este tipo de armamento experimental, el año pasado apareció un artículo en la revista Science que comentamos aquí y que aseguraba haber sido capaz de identificar hasta 150 marcas genéticas que permitían predecir la longevidad extrema. Los resultados de este artículo suscitaron una enorme atención de la opinión pública, con artículos en periódicos y comentarios en radios y televisiones de medio mundo, dado lo llamativo de las implicaciones de este estudio, con polémicas incluidas a costa de la supuesta posibilidad de desarrollar tests que nos permitiesen predecir quiénes de entre nosotros vivirán hasta soplar 100 velas en la tarta.

Sin embargo, el estudio fue acogido con escepticismo entre la comunidad científica, cuando no directamente con rechazo. Inmediatamente se sucedieron las críticas al abordaje experimental empleado y a las conclusiones derivadas del estudio. Los autores respondieron de manera adecuada y plantearon una revisión a fondo de sus experimentos e hicieron público su compromiso de dar a conocer de manera inmediata sus nuevas conclusiones en la misma revista.

Paola Sebastiani, primera firmante del artículo retractado en Science

El estudio se publicó en Julio del año pasado, 2010, y su primera previsión fue que a finales de año tendrían listas sus conclusiones.  Sin embargo, no fue hasta ahora, Julio del 2011, un año después, cuando ha aparecido finalmente el comunicado de los autores de este trabajo con sus conclusiones. El estudio, liderado por Paola Sebastiani y Thomas Perls de la Universidad de Boston, ha sido retractado por los autores en un comunicado en la misma revista, alegando “fallos técnicos” en su estudio. Al mismo tiempo, los autores mantienen que las conclusiones fundamentales del estudio siguen siendo válidas, pero que el reanálisis detallado de los experimentos les lleva a concluir cosas distintas que serán dadas a conocer en breve con una nueva publicación científica.

Mientras tanto, y a la espera de los detalles de esa nueva publicación, podemos decir que el envejecimiento está modulado de manera genética, pero aún desconocemos la base de esa influencia de los genes sobre el proceso.

 

La rata-topo desnuda, al desnudo


Hace algún tiempo en este mismo blog, y dentro de la serie titulada “El Zoo de Matusalén”, tuvimos ocasión de comentar algunas curiosidades biológicas relativas a un peculiar roedor africano de aspecto físico “difícil”, la rata-topo lampiña o desnuda (Heterocephalus glaber).

Recordemos que se trata de un roedor subterráneo, viven en complejos sistemas de túneles aislados del mundo exterior; eusocial, con individuos que conviven formando colonias en las que únicamente una o unas pocas hembras son reproductoras; y del tamaño de un ratón, que vive en zonas áridas del África oriental ecuatorial. Uno de los aspectos más interesantes de este curioso animal que ha atraído la atención de los investigadores del envejecimiento, es su enorme longevidad. Comparado con animales de tamaño similar, como el ratón común o la rata, una rata-topo desnuda puede vivir al menos diez veces más, llegando a alcanzar la treintena. Pero no sólo su periodo de vida excepcionalmente largo le hace interesante para el estudio detallado de su biología. Existe además un enorme interés en determinar las bases moleculares de su inaudita resistencia al desarrollo de cáncer. Los primeros estudios con cultivos de células aisladas de rata-topo desnuda confirman su mayor resistencia a la transformación neoplásica, reflejo de la sorprendente nula incidencia de cáncer entre estos animales. Por tanto, la rata-topo desnuda es uno de los miembros más destacados del Zoo de Matusalén, y existe un interés creciente entre la comunidad científica por escudriñar los mecanismos moleculares que determinan las excepcionales capacidades de este animalito.

Una de las aproximaciones globales al estudio de un organismo que se pueden llevar a cabo en biología molecular es la secuenciación completa del genoma de dicho organismo. Leer el libro de instrucciones que contiene toda la información básica sobre cómo hacer ese organismo es un primer paso para entender sus peculiaridades. Del mismo modo que hasta ahora los investigadores se han dedicado a comparar distintos aspectos de la biología básica de roedores que comparten muchas características, pero difieren de manera extrema en sus longevidades, en busca de aquellos mecanismos que permiten soportar el paso del tiempo con vigor,  la lectura del genoma de la rata-topo desnuda nos permitiría realizar una comparación con el de otros roedores de vidas más cortas cuyos genomas fueron ya secuenciados con anterioridad.

El investigador Joao Pedro Magalhaes

Esta semana se anunció que el proyecto de secuenciación completa del genoma de la rata-topo desnuda se ha completado y un primer borrador está ya disponible para su análisis. El proyecto ha sido liderado por investigadores del Reino Unido, dirigidos por el portugués afincado en Liverpool, Joao Pedro Magalhaes (ver su página personal aquí), del Institute of Integrative Genomics de la Universidad de Liverpool, donde dirige el grupo dedicado al envejecimiento. Junto a Magalhaes han participado en el estudio investigadores del Centro de Análisis de Genoma del Reino Unido en Norwich, TGAC, y han colaborado conocidos investigadores del envejecimiento como Caleb “Tuck” Finch, John Sedivy, o Steven Austad. Se ha creado una página web en donde se puede encontrar más información sobre el proyecto, así como acceder a los resultados para su análisis por cualquier investigador interesado en este fascinante animalito.

GWAS – Estudios de asociación del genoma completo


En muchas ocasiones nos topamos con noticias que hacen referencia a estudios que han descubierto marcas genéticas asociadas a tal o cual enfermedad, o que predisponen a tal o cual característica. Un ejemplo típico en tiempos recientes es la investigación de la base genética que predispone a una mayor longevidad. Los primeros estudios ya han ido apareciendo, no exentos de polémica, y sin duda en próximas fechas asistiremos a otros nuevos esfuerzos por desentrañar las fechas de caducidad que figuran inscritas en nuestros genomas.

Para abordar experimentalmente este tipo de proyectos, los investigadores hacen uso de lo que se conoce como estudios de asociación de genoma completo, (o GWAS, de sus siglas en inglés). Los GWAS son análisis comparativos del genoma entero de un grupo de individuos con una característica común, frente al de la población general. Normalmente, el grupo de estudio está formado por gente que sufre una enfermedad o posee una característica que se considera heredable, es decir, codificada en su genoma. Las comparaciones se realizan habitualmente fijándose únicamente en los SNPs, o polimorfismos de nucleótido simple, considerados la mayor fuente de variación genética en una población. Estos SNPs son marcas abundantes y uniformes a lo largo del genoma de un individuo y, sorprendentemente, suelen ubicarse en regiones que no codifican productos proteicos. Gracias al desarrollo de chips de SNPs, superficies sólidas en las que se imprimen fragmentos de ADN que representan cada una de estas variaciones, los investigadores pueden escanear el ADN extraído de una muestra obtenida con un bastoncillo de la cara interna de la mejilla, a lo CSI, para dibujar un mapa genético de cada individuo. La comparación de un elevado número de individuos del grupo de estudio frente al grupo control, permite establecer si existen SNPs que se asocien con la característica de estudio.

Este tipo de aproximaciones han llevado en los últimos años a la identificación de un buen número de SNPs (unas 4000 según el último recuento y creciendo día a día) ligadas a distintas enfermedades (alrededor de 200) con una base genética compleja, tales como la obesidad, la hipertensión, la enfermedad de Crohn, …, e incluso se han aplicado al estudio de la longevidad extrema, la de los individuos que soplan más de 100 velas en sus tartas de cumpleaños.

Fuente de la Eterna Juventud en Quo


Recientemente Jorge Alcalde, director de la revista de divulgación científica Quo, se puso en contacto conmigo para conocernos y explorar la posibilidad de establecer una colaboración con la revista. Fruto de ese primer encuentro se publica ahora en el número de Junio de la revista mi primera colaboración, con un artículo dedicado al concepto de “edad biológica” frente al de “edad cronológica”.

Todos sabemos de la importancia de nuestro aspecto físico exterior, especialmente dentro de nuestra cultura latina, en donde muchas veces la apariencia lo es todo. Una de las características fundamentales que a partir de cierta edad buscamos, es la de aparentar menos años de los que tenemos. Ya lo dijo el ilustre Quevedo en el Siglo de Oro español, “todos anhelamos llegar a viejos, pero todos negamos haber llegado”. Los signos del envejecimiento son percibidos por la mayoría como elementos de decrepitud e incapacidad, y pese a valorar positivamente los conocimientos y la experiencia de nuestros ancianos, la presencia de arrugas en nuestra piel son un recuerdo del inexorable paso del tiempo y un aviso de nuestra aproximación a un periodo de nuestra vida incierto y que tememos lleno de disfuncionalidad. Por eso, nos enorgullecemos cuando nos encontramos con antiguos compañeros a los que a lo mejor hace décadas que no vemos y nos dicen “por ti no pasan los años, estás como siempre”. Aunque lo cierto es que aún nos satisface más comprobar que aquel compañero de universidad, o aquella amiga del colegio, muestran claros signos del paso del tiempo comparados con nosotros.

Pero el aspecto físico externo no es un indicador fiable del estado de salud interno. Gente de magnífico aspecto exterior cae fulminada tras un ataque cardiaco o sufre una embolia cerebral incapacitante. Cuando vamos a comprar un automóvil de segunda mano sabemos que no debemos guiarnos únicamente por el aspecto exterior, puesto que la carrocería puede estar muy bien, estamos muy bien de chapa; pero el motor … el carburador, los manguitos, la batería, etc, hacen aguas y muestran la verdadera edad del automóvil.

Desde hace años surgió por todo ello el concepto de “edad biológica” en contraposición al más habitual de “edad cronológica”. Todos entendemos de una manera intuitiva lo que representa la edad cronológica, puesto que estamos familiarizados con la convención universal de medida del tiempo y solemos contar el paso del mismo en años desde la fecha de nuestro nacimiento. Es un criterio administrativo de gran importancia que marca hechos trascendentales en nuestra vida como pueda ser el derecho al voto o la jubilación. Aunque quizás en estos momentos hacer referencia a la jubilación como ejemplo, sirva más para ilustrar el carácter relativo del tiempo. Tiene por tanto un valor social o legal más que biológico.

El concepto de edad biológica, sin embargo, es más reciente y difícil de precisar, puesto que no sabremos dónde mirar para encontrar una respuesta a la pregunta “¿cuál es tu edad biológica?”. La edad biológica sería la relativa al estado funcional de nuestros tejidos y órganos. Es por tanto un concepto fisiológico. Determinar con precisión nuestra edad biológica puede ayudarnos a entender y prevenir futuros problemas de salud relacionados con enfermedades asociadas al envejecimiento, tales como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes, la osteoporosis o el cáncer. Sin embargo, del mismo modo que sabemos que la edad cronológica y la biológica no tienen por qué ir necesariamente de la mano, y un aspecto exterior juvenil no tiene por qué estar relacionado con un edad joven, y viceversa, la edad biológica no tiene por qué ser igual para cada tejido u órgano de nuestro organismo. Dependiendo de las características propias de nuestros tejidos y del uso (o maluso) dado a cada uno de ellos, podemos tener un corazón joven, pero unos riñones ancianos; o un sistema inmune debilitado y una mente despejada. Entonces, ¿cuál sería el calendario o el reloj en donde poder consultar nuestra edad biológica? Son muchos los parámetros fisiológicos que se han propuesto como reflejo exacto del estado de salud de nuestros organismo. Uno de los problemas de partida en la búsqueda de biomarcadores del envejecimiento es establecer un patrón de referencia a una determinada edad que sirva para comparar los datos que obtengamos de mediciones posteriores. ¿Cómo sabremos a partir de qué medida entramos en una condición de envejecimiento o no? ¿Cómo sabremos si nuestro biomarcador nos indica que hemos superado la barrera del estado saludable para internarnos en el área de la patología?

Pero antes de nada debemos intentar precisar más cómo podemos determinar nuestra edad biológica. Quizás podamos rellenar alguno de los múltiples cuestionarios online que se ofrecen en internet como método infalible para el cálculo de nuestra edad biológica o, visto desde otra perspectiva, cuántos años de vida nos quedan por delante. O podemos acudir a una de las clínicas que proliferan especializadas en el tratamiento “antiaging” y que, como primer paso, nos someterán a todo tipo de determinaciones de metabolitos en sangre y medida de niveles de hormonas. Las pruebas analíticas metabólicas a partir de muestras de sangre son las habituales a las que estamos familiarizados cada vez que nuestro médico solicita un análisis de sangre para comprobar de manera general cuál es nuestro estado de salud. Sin duda serán útiles para comprobar cómo nos encontramos físicamente, pero realmente no atienden a ningún aspecto concreto derivado del envejecimiento. Si bien es cierto que podemos establecer una relación entre peores parámetros analíticos durante la vejez, no es menos cierto que podemos encontrar ancianos con niveles envidiables de colesterol, azúcar, etc. Las medidas de niveles hormonales por su parte están muy de moda, puesto que es bien conocido que los niveles de estrógenos, testosterona o de hormona de crecimiento disminuyen claramente con la edad, especialmente cuando superamos la cuarentena, edad en la casi todos experimentamos un súbito interés por estos temas relacionados con el envejecimiento. No obstante, su relación con el proceso de envejecimiento no es clara y poseen un peligroso perfil al que posiblemente derivemos en un futuro próximo si no sabemos ponerle coto a tiempo. Siguiendo el camino ya andado en países como Estados Unidos, que siempre actúan a modo de bola de cristal en la que consultar cuál puede ser nuestro futuro como sociedad, podemos terminar asistiendo al triste espectáculo de terapias antienvejecimiento a base de inyecciones hormonales en clínicas incontroladas, en lo que podría terminar siendo una Operación Puerto Edición Tercera Edad. Las clínicas más esotéricas puede que incluso decidan medir nuestros campos y flujos energéticos, procedentes de no-se-sabe qué energías. En contraposición a estas cuestionables prácticas, ¿qué biomarcadores de envejecimiento propone la ciencia?

Todo lo que siempre quiso saber sobre el resveratrol y no se atrevía a preguntar 2


El resveratrol es una fitoalexina, es decir, un compuesto antimicrobiano que se sintetiza y acumula en plantas en altas concentraciones, como respuesta a agresiones como las causadas por infecciones bacterianas o fúngicas, y que ayudan a limitar la dispersión del patógeno. Químicamente, es un polifenol, pertenece a un grupo de sustancias químicas caracterizadas por la presencia de más de un grupo fenol por molécula. Pertenece a la familia de los flavonoides, una extensa familia de polifenoles (otros miembros de la familia son las antocianidinas, los flovonoles, las flavonas, las isoflavonas, etc) sintetizados por muchos vegetales (como el té, los pimientos, las manzanas, las cebollas, las legumbres, etc) y que han sido objeto de estudios en relación con los efectos saludables de las dietas ricas en frutas y verduras. El propio resveratrol había sido estudiado previo a su ascensión a los cielos del olimpo de productos antienvejecimiento, por sus posibles efectos beneficiosos para la salud.

Pero lo que marcó un cambio drástico en su popularidad fue el anuncio, a bombo y platillo, con focos y cámaras, por parte del científico de origen australiano David Sinclair, en la actualidad co-director de los “Paul F. Glenn Laboratories for the Biological Mechanisms of Aging” en Harvard Medical School, de sus supuestos efectos prolongadores de la vida. ¿En qué se basaba Sinclair para adjudicar dichos efectos antienvejecimiento al resveratrol? Todo empezó en el 2003 con una publicación nada menos que en la revista Nature, en la que Sinclair describía su hallazgo de que el resveratrol era un potente activador de las sirtuinas y mimetizaba el efecto de la restricción calórica prolongando extraordinariamente la longevidad de la levadura, Saccharomyces cerevisiae. ¿Pero qué son las sirtuinas y en qué consiste la restricción calórica?

Clive McCay

Clive McCay

La intervención más efectiva en el retraso del envejecimiento de organismos muy diversos es la restricción calórica, consistente en reducir la ingesta de calorías en la dieta sin caer en la malnutrición. Desde los años 30 del siglo pasado, y comenzando con los trabajos de Clive McClay de la Universidad de Cornell, quien demostró que ratas alimentadas con dieta baja en calorías vivían hasta el doble que el grupo de ratas alimentadas ad libitum (es decir, sin restricciones y hasta saciarse), la investigación en restricción calórica y su efecto en longevidad ha experimentado una enorme popularidad. Son muchos los distintos organismos en los que se ha podido demostrar un efecto positivo de la restricción calórica sobre la longevidad. Pese a ello, algunos investigadores han criticado los famosos estudios con ratas y ratones, indicando que en realidad lo que demuestran es que la alimentación en laboratorio de los animales de experimentación no es la adecuada y termina causando problemas de salud y muerte prematura. Según éstos, reducir la ingesta de alimento sitúa a los animales en una contexto más próximo a la realidad que encuentran en la naturaleza. Más aún, según algunos trabajos, la restricción calórica no es beneficiosa en todas las cepas de ratones y cuando se realiza un estudio exhaustivo con un elevado número de ratones de diversas cepas, lo que se observa es que no se produce un beneficio generalizado, e incluso se puede observar un perjuicio para la salud provocado por dicha restricción calórica.

En cualquier caso, los supuestos beneficios de la restricción calórica no están aún demostrados en humanos y podrían ser poco más que modestos en lo relativo a prolongar la vida. No obstante, estos prometedores resultados de laboratorio han convencido ya a algunos hasta el punto de someterse a la tiranía de la balanza y la calculadora en lugar predominante en la mesa, junto a tenedor y cuchillo, en la convicción cuasi-religiosa, de que han encontrado el camino de la verdad hacia la vida eterna. Esta práctica no presenta pocos problemas, puesto que restringir el número de calorías, especialmente en las personas de edad avanzada, supone un grave riesgo de pérdida de masa muscular y ósea, lo cual puede ponerles en una situación de debilidad a tener en cuenta. Por ello conviene ser cautos con este tipo de intervenciones que juegan con la dieta y pueden resultar más perjudiciales que beneficiosas.

¿Restricción calórica?

Pese a todas estas dudas sobre la efectividad de la restricción calórica prolongando la vida, y tras los primeros resultados espectaculares que mostraban la maleabilidad del proceso de envejecimiento en organismos modelo, la investigación biomédica ha tratado de dilucidar el mecanismo molecular responsable del beneficio sobre la salud y la longevidad de la restricción calórica, aportando nuevos datos interesantes cada día, pero también generando disputas y desencuentros entre la comunidad científica, a cuenta de cuáles son las vías de señalización responsables de llevar a cabo la prolongación de la vida tras restricción calórica. El interés comercial es evidente; si supiésemos qué moléculas y qué rutas son las importantes, podríamos lanzarnos a encontrar/desarrollar fármacos que mimeticen el beneficio de la restricción calórica, sin dejar de atiborrarnos a hamburguesas y pizza (según los más críticos con esta aproximación), o sin someterse a unas dietas peligrosas e inviables (según los más favorables). Algunos investigadores apoyan la implicación de la ruta de la insulina en este efecto, otros hablan del estrés oxidativo generado por el exceso de calorías, muchos se decantan por el papel protagonista de la familia de las sirtuinas, … Tanto es así, que recientemente asistimos en la revista Science a un interesante debate a cuenta de una publicación previa en la misma revista, de un artículo de revisión sobre las vías moleculares conservadas a lo largo de las distintas especies e implicadas en el incremento de la longevidad por restricción calórica. Los autores de dicha revisión especularon con las posibles vías que podrían ser responsables de ese beneficio, obviando sorprendentemente la vía de las sirtuinas, para desagradable sorpresa y enojo de no pocos destacados investigadores, que en respuesta decidieron escribir una carta de protesta a la revista Science. ¿Quiénes son estas debatidas sirtuinas?

Lenny Guarente

Las sirtuinas son una familia de genes que codifican enzimas con actividad deacetilasa (eliminan el grupo acetilo que en ocasiones se añade a algunas proteínas para modular su actividad) y con ello son capaces de alterar la actividad de muchas proteínas con distinta función en la célula. Un conjunto de proteínas cuyo estado de acetilación es especialmente importante para determinar su función, es el de las histonas, proteínas que se asocian al ADN (la molécula que porta la información de la vida) y regulan el grado de “accesibilidad” a la información genética y con ello la expresión o no de ciertas regiones genómicas. En levadura, los genes SIR, y en particular el gen SIR2 (de “Silent mating type Information Regulation 2”), fueron señalados como capaces de aumentar de manera espectacular el periodo de vida cuando se aumenta de forma experimental su expresión. Este trabajo se llevó a cabo fundamentalmente en el laboratorio de Lenny Guarente, del MIT, con la destacada participación de los entonces estudiantes de doctorado, Brian Kennedy y Matt Kaeberlein, ambos en la actualidad en la Universidad de Washington de Seattle. Una serie de artículos en revistas de primer orden avanzó de manera rápida durante el cambio de milenio, en el establecimiento de la importancia de las sirtuinas como deacetilasas que controlan el silenciamiento de ciertas regiones del genoma que se expresan durante el envejecimiento celular. Se identificó además al balance NAD+/NADH como modulador de la actividad de SIR2 y se estableció a SIR2 como el mediador del efecto prolongador de la longevidad causado por la restricción calórica en la levadura. El citado balance NAD+/NADH se ha propuesto como un reflejo de la actividad nutricional de la célula por lo que, cerrando el círculo, la restricción calórica altera el balance NAD+/NADH celular, lo que deriva en la activación de las sirtuinas, que modifican el estado de acetilación de las histonas (y otras proteínas diana), y con ello se favorece el patrón transcripcional “joven” frente a “viejo”. Todo ello en levadura, pero los análisis posteriores elevaron aún más el entusiasmo, puesto que SIR2 está conservado (tiene genes que parecen ser parientes más o menos cercanos) en todos los organismos analizados hasta llegar incluso al ser humano. Esto sugería que un mecanismo básico de la vida, el del control del envejecimiento, podía existir en organismos muy alejados evolutivamente. Algo así facilitaría enormemente nuestro entendimiento del proceso de envejecimiento y nos permitiría ensayar fácilmente terapias y productos que lo retrasen. ¿Han respondido las sirtuinas a las expectativas creadas?

(Para ver la primera entrada de esta serie, ir aquí)

Reprogramando la progeria


Hace unos meses teníamos ocasión de comentar cómo la investigación básica resultaba determinante en el avance hacia posibilidades terapéuticas reales para enfermedades tan devastadoras como los síndromes de envejecimiento prematuro, las progerias (ver esta entrada anterior del blog). El síndrome de Hutchison-Gilford (o HGPS), la progeria más común, es una enfermedad de base genética producida por mutaciones en el gen LMNA que codifica para la proteína lamin A. Esta lamin A es un componente esencial de la lámina nuclear, que es una estructura fundamental para mantener una correcta arquitectura nuclear. Las mutaciones en el gen LMNA llevan a la producción de una lamin A defectiva que no se procesa correctamente. Esta proteína se sintetiza primero como “pre-lamin A“; posteriormente se farnesila (se le añade un grupo lipídico, farnesilo), lo que le sirve para anclarse a la membrana del núcleo; y finalmente se corta gracias a la acción de una proteasa (una enzima que reconoce una secuencia específica y da un corte). Sólo entonces tenemos lamin A funcional.

 Como decía, las mutaciones en LMNA resultan en un proteína pre-lamin A que se farnesila, se ancla a la membrana, pero no puede ser cortada por la proteasa debido a que la secuencia alterada en los pacientes es justo la que reconoce como diana la proteasa responsable del paso final de procesamiento de la proteína. Esto lleva a que esa proteína defectuosa se quede anclada en la membrana nuclear en lo que se conoce como “progerina” o proteína de la progeria. Esa acumulación es la que resulta tóxica para las células de los pacientes, ya que acaba por causar la desorganización de la estructura de los núcleos y, con ello, altera las funciones fundamentales que realiza este centro de operaciones celular. El resultado final es envejecimiento acelerado y los pacientes fallecen sin superar los 13 años como viejecitos cuando aún son niños. Es una enfermedad devastadora.

Colonia de células madre en cultivo

Comentamos también en este blog anteriormente, el espectacular avance que supone la técnica de reprogramación a célula pluripotente inducida (o célula iPS), descrita por Shinya Yamanaka en el año 2006 (ver la entrada “Escalando la pendiente de la pluripotencialidad”) La reprogramación celular a célula pluripotente inducida permite retrasar el reloj del desarrollo de una célula (ojo, no confundir con el reloj temporal) con sólo añadirle 3 (originalmente 4) factores, los genes embrionarios Sox2, Klf4 y Oct4 (originalmente también el gen c-Myc formaba parte del “cocktail reprogramador”). Es decir, cualquier célula diferenciada, adulta, puede volver hacia atrás en la senda del desarrollo que siguió desde que formaba parte del embrión, hasta convertirse en “algo” muy similar a una célula madre embrionaria (ES) con sólo añadirle estos factores de reprogramación. Desde que se describió esta técnica, el mundo científico anda revolucionado por las evidentes posibilidades que esta tecnología promete hacer realidad. Tener en la mano la posibilidad de devolver al estado embrionario cualquier célula adulta y, desde ahí, encaminarla de nuevo hacia un tipo celular (el mismo de origen u otro distinto) guiándola de la mano en el laboratorio nos permitiría obtener cualquier tejido adulto para reemplazar tejido dañado, haciéndolo además a partir de células del propio paciente, obviando problemas de compatibilidades, rechazos, etc.

Un ejemplo de la teórica utilidad de las células iPS fue aportado por el Dr Juan Carlos Izpisúa, del Salk Institute de la Jolla en San Diego, California, y del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona, cuando publicó en Nature en el 2009 la reprogramación a iPS de células de pacientes de la anemia de Fanconi tras haber corregido el defecto genético que portan esas células para, posteriormente, diferenciar esas iPS corregidas a célula de la sangre, que son las células afectadas en la anemia de Fanconi. Teóricamente entonces, se podría hacer una transfusión de células sanguíneas corregidas procedentes de las dañadas del propio paciente (“teóricamente” aún).

Otra de las posibilidades que ofrece esta tecnología de reprogramación a célula iPS es la de contar con un verdadero banco de pruebas en donde ensayar la actividad de miles de compuestos sobre células en cultivo que son idénticas a las presentes en la enfermedad. Para muchas enfermedades esto sería un lujo que abriría muchas posibilidades terapéuticas.

Por último, contar con la posibilidad de recrear todo el proceso de la enfermedad en una placa de cultivo, desde el estadio embrionario hasta la célula adulta que refleja el problema y causa la patología, ofrece una oportunidad única de estudio de la enfermedad.

Juan Carlos Izpisía (izq) y Alan Colman (der)

Pues bien, se publica ahora en Nature por parte del grupo de Juan Carlos Izpisúa, e independientemente en Cell Stem Cell por el grupo de Alan Colman, del A*STAR Institute of Medical Biology de Singapur, que se han conseguido reprogramar a células iPS, células procedentes de la piel de pacientes de HGPS. Estas células de la piel, fibroblastos, de HGPS no pueden ser crecidas en cultivo mucho tiempo porque en seguida “envejecen“, entran en lo que se conoce como senescencia celular, para muchos un reflejo celular de lo que es el envejecimiento del organismo. Del mismo modo que estos pacientes envejecen prematuramente, sus células en cultivo parecen también estar mucho más predispuestas a dejar de dividirse y “senescer“. Eso dificulta tener material en cultivo sobre el que analizar el efecto de potenciales fármacos.
Cuando estos grupos de investigadores añadieron los genes de reprogramación a esos fibroblastos de HGPS antes de que se parasen, las células volvieron atrás en su desarrollo hasta células iPS, es decir, a células embrionarias. Las células embrionarias NO expresan de manera normal el gen LMNA, el de la lamin A, por lo que las células así generadas son normales, crecen felices en cultivo y se pueden expandir. Al analizarlas, los investigadores comprobaron que no se acumula progerina, ni existen defectos típicos de las células de HGPS.
Cuando esas células iPS de HGPS se diferencian en el laboratorio a células de músculo liso por ejemplo, las células empiezan a expresar de nuevo lamin A mutante, se acumula progerina y las células entran en senescencia celular, envejecen.

Por todo esto, siguiendo el primero de los puntos del potencial terapéutico asociado a las iPS que comentamos antes, los investigadores proponen que ahora sería posible corregir el defecto genético (antes o después de reprogramar a iPS), diferenciar a un tipo celular dañado en el paciente y con las células generadas realizar una especie de autotransplante. Siguiendo el segundo punto del potencial terapéutico de las iPS, ahora se pueden probar librerías de compuestos farmacológicos en las células diferenciadas a partir de iPS de HGPS para tratar de encontrar “algo” que resulte beneficioso para las células, con la esperanza de que se pueda convertir en un tratamiento eficaz contra la enfermedad. Con respecto al tercer punto, es evidente que si se tienen esas iPS de HGPS, ahora se puede recrear en una placa de cultivo todo el proceso de la enfermedad y analizar en mayor detalle todas sus fases. Sin duda, tres posibilidades que se abren muy prometedoras en la investigación de la progeria.

Estructura nuclear normal de célula sana (arriba) frente a desorganizada de célula HGPS (abajo)

¿Pero, qué tiene todo esto que ver con el envejecimiento natural? En teoría, el estudio de los síndromes de envejecimiento prematuro puede ofrecer una visión sobre el proceso natural de envejecimiento. Pero esto es algo muy controvertido. No está claro que lo que sucede en una persona que muestra signos (algunos) de envejecimiento drásticos debido a un defecto genético concreto, nos pueda aportar toda la información relevante con respecto al complejo proceso multifactorial del envejecimiento. Hay investigadores que han comenzado a seguirle la pista a la lamin A en células de personas sanas, a lo largo del envejecimiento, y es posible que tenga algún papel, pero no está claro que sea un factor determinante. Del mismo modo que hay gente investigando HGPS para entender mejor el envejecimiento natural, Izpisúa y Colman proponen también que usando sus iPS de HGPS podremos entender mejor el envejecimiento natural. De ahí que como se han hecho eco algunos medios de comunicación, Izpisúa haya declarado: “estudiaremos en 15 días un proceso que lleva 80 años“. Sin duda, un titular muy llamativo.

Actualización: Para oir mi intervención en esRadio comentando este artículo y otro relacionado con el ejercicio físico (ver esta entrada) pueden acceder al audio aquí (a partir del minuto 12).

- El artículo original del grupo de Juan Carlos Izpisúa en Nature:

Liu GH, Barkho BZ, Ruiz S, Diep D, Qu J, Yang SL, Panopoulos AD, Suzuki K, Kurian L, Walsh C, Thompson J, Boue S, Fung HL, Sancho-Martinez I, Zhang K, Iii JY, & Belmonte JC (2011). Recapitulation of premature ageing with iPSCs from Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Nature PMID: 21346760

- El artículo del grupo de Alan Colman en Cell Stem Cell:

Zhang J, Lian Q, Zhu G, Zhou F, Sui L, Tan C, Mutalif RA, Navasankari R, Zhang Y, Tse HF, Stewart CL, & Colman A (2011). A human iPSC model of Hutchinson Gilford Progeria reveals vascular smooth muscle and mesenchymal stem cell defects. Cell stem cell, 8 (1), 31-45 PMID: 21185252

- Más información sobre la progeria en la página de la “Progeria Research Foundation”: http://www.progeriaresearch.org/

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