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Archive for the ‘La Búsqueda de la Fuente de la Eterna Juventud’ Category

True Blood: La sangre joven te rejuvenece II


Como contamos con anterioridad, sabemos que existen unos factores que circulan en la sangre y determinan el estado de los nichos en donde se albergan las células madre de los tejidos y que modulan la actividad de estas células progenitoras. En individuos jóvenes, esos factores contribuyen a que las poblaciones de células madre posean una capacidad de regeneración y mantenimiento de los tejidos correcta que permite al organismo desarrollar sus funciones en perfectas condiciones. Se plantea que el envejecimiento, con su característica pérdida de capacidad regenerativa y de funciones vitales, sucede como consecuencia de una reducción en los niveles de estos factores presentes en la sangre que llevan al deterioro de esos nichos y, como consecuencia, a una actividad menor de las células madre.

Por eso, Amy Wagers, investigadora en Harvard y que ya había tenido ocasión de conocer la parabiosis durante su etapa de formación postdoctoral, decidió continuar con ese sistema experimental para ahondar más en el fenómeno del rejuvenecimiento de organismos viejos por exposición a factores circulantes en sangre de animales jóvenes, y por supuesto también, con el objetivo de tratar de desvelar la identidad de dichos factores. Pese a algún tropezón en esa trayectoria, al parecer causado por una mala práctica que pudo haber cometido una de sus estudiantes postdoctorales con lo que aparentemente fue una manipulación o falsificación de resultados que le condujo a una inmediata retirada de un artículo que había publicado en la revista Nature, Amy Wagers fue poco a poco avanzando en su búsqueda, estrechando el círculo alrededor del esquivo factor. Por el camino comprobó que estos factores presentes en la sangre de individuos jóvenes tienen capacidad rejuvenecedora en diversos tejidos, como el páncreas, la piel o incluso el sistema nervioso central.

Por otro lado, Tom Rando, investigador interesado en el desarrollo y envejecimiento del músculo, también continuó usando este sistema de parabiosis como sistema de estudio del envejecimiento y colaboró con un investigador suizo afincado en Stanford, en la costa oeste de EEUU, que trabajaba con sistema nervioso, Tony Wyss-Coray. Juntos describieron cómo los factores circulantes en sangre contribuyen al envejecimiento del cerebro, reduciendo la neurogénesis y disminuyendo las capacidades cognitivas durante la vejez. Es decir, el reverso de todas las investigaciones que hasta ese momento se habían centrado más en describir los efectos rejuvenecedores de la sangre joven. Wyss-Coray apuntó a un factor concreto, el CCL11 o eotaxin, que aumenta durante el envejecimiento en humanos sanos y que si es administrado a animales jóvenes les provoca una disminución de la neurogénesis y daña sus capacidades cognitivas.

De izquierda a derecha: Tony Wyss Corey, Tom Rando, Amy Wagers y Lee Rubin

De izquierda a derecha: Tony Wyss Corey, Tom Rando, Amy Wagers y Lee Rubin

El año pasado, Amy Wagers, por su parte, en una publicación en Cell describía la identificación de GDF11 como un potente candidato a ser uno de los principales factores rejuvenecedores en sangre de los que hablamos. En este caso, el efecto que se observó durante la parabiosis fue la reducción de la hipertrofia que habitualmente experimentan los corazones de animales viejos. La simple inyección de GDF11 producido de manera recombinante (en laboratorio) redujo el tamaño del corazón (y de las células que lo forman, los cardiomiocitos) hasta el tamaño típico de un corazón joven.

Finalmente, hace pocos días, todos estos trabajos confluyeron en tres publicaciones simultáneas que venían a incidir y ampliar aún más todas estas observaciones previas. Amy Wagers participaba en dos de estos trabajos en Science, uno de ellos en colaboración con Lee Rubin, otro investigador de Harvard; y Tony Wyss-Coray era el director del otro trabajo, en Nature Medicine. En estas publicaciones se demuestra una vez más cómo la simple exposición a factores solubles circulantes procedentes de un individuo joven es suficiente para rejuvenecer la función de distintos tejidos.

En el caso del artículo de Wyss-Coray se analizaron los cambios moleculares, celulares, funcionales y cognitivos en el cerebro de animales viejos expuestos a la circulación de ratones jóvenes en parabiosis, o a los que se les administró plasma procedente de ratones jóvenes. El análisis de los patrones de transcripción por microarrays, una especie de foto que nos permite identificar qué genes se están expresando en un momento dado, mostraba que los cerebros viejos recuperan los perfiles que habitualmente se dan en cerebros jóvenes. El análisis de la estructura de una región muy importante del cerebro, como es el hipocampo, demostró una mayor densidad y plasticidad neuronal. Y desde el punto de vista funcional, utilizando distintos tests que permiten analizar las capacidades cognitivas de los animales de experimentación, los investigadores observaron una mejora en ensayos de condicionamiento del miedo (en los que se ensaya la capacidad de aprender a temer un daño tras unas señales que lo preceden), el aprendizaje espacial y en la capacidad de memoria.

Los artículos de Science con Rubin y Wagers por su parte, muestran que los factores circulantes, y en concreto el mencionado GDF11, promueven la remodelación vascular del cerebro, incrementando con ello la neurogénesis (la capacidad de regenerar nuevas neuronas) y mejorando la capacidad olfativa de los ratones viejos; y son también capaces de mejorar las características estructurales y funcionales del músculo envejecido, lo que deriva en animales viejos que recuperan la fuerza y la resistencia al ejercicio. A destacar que los investigadores fueron capaces de demostrar que todos estos efectos que se observan en la parejas parabióticas se pueden recapitular con la simple administración en sangre de este factor, GDF11, producido en laboratorio.

Todos estos nuevos datos permiten ser optimistas a los que aspiran a poder someterse a un tratamiento que les devuelva el vigor de su juventud, y más aún a aquellos que estén en condiciones de hacer el negocio del siglo vendiéndolo. De los datos del artículo de Wyss-Coray se desprende que es posible someterse a una especie de “plasmaféresis” rejuvenecedora. La plasmaféresis es la transfusión de plasma de un individuo a otro, es decir, una transfusión sanguínea en la que se eliminan todas las células de la sangre y se transfiere únicamente los factores solubles en el plasma, la fracción líquida de la sangre. Esta técnica existe y se emplea en medicina, por ejemplo en el caso de algunas enfermedades autoinmunes.

Plasmaféresis, una técnica que ya se utiliza en clínica y que podría ser empleada como método de rejuvenecimiento

Plasmaféresis, una técnica que ya se utiliza en clínica y que podría ser empleada como método de rejuvenecimiento

De los resultados de los artículos de Rubin y Wagers, es tentador pensar en la posibilidad de desarrollar un suero de la juventud a base de GDF11 puro sintético que sería inyectado de forma intravenosa para rejuvenecer todos nuestros tejidos.

De un modo u otro, es posible que estemos cerca de tener en nuestras manos la llave de una auténtica fuente de la eterna juventud; pero no conviene lanzar las campanas al vuelo demasiado pronto y seguir investigando para ahondar en los mecanismos moleculares últimos responsables de estos aparentemente espectaculares resultados para entender mejor el proceso y descartar posibles efectos negativos no deseados.

 

Referencias:

Growth differentiation factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy.

Loffredo FS, Steinhauser ML, Jay SM, Gannon J, Pancoast JR, Yalamanchi P, Sinha M, Dall’Osso C, Khong D, Shadrach JL, Miller CM, Singer BS, Stewart A, Psychogios N, Gerszten RE, Hartigan AJ, Kim MJ, Serwold T, Wagers AJ, Lee RT. Cell. 2013 May 9;153(4):828-39.

Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice.

Villeda SA, Plambeck KE, Middeldorp J, Castellano JM, Mosher KI, Luo J, Smith LK, Bieri G, Lin K, Berdnik D, Wabl R, Udeochu J, Wheatley EG, Zou B, Simmons DA, Xie XS, Longo FM, Wyss-Coray T. Nat Med. 2014 May 4.

Vascular and Neurogenic Rejuvenation of the Aging Mouse Brain by Young Systemic Factors.

Katsimpardi L, Litterman NK, Schein PA, Miller CM, Loffredo FS, Wojtkiewicz GR, Chen JW, Lee RT, Wagers AJ, Rubin LL. Science. 2014 May 5.

Restoring Systemic GDF11 Levels Reverses Age-Related Dysfunction in Mouse Skeletal Muscle.

Sinha M, Jang YC, Oh J, Khong D, Wu EY, Manohar R, Miller C, Regalado SG, Loffredo FS, Pancoast JR, Hirshman MF, Lebowitz J, Shadrach JL, Cerletti M, Kim MJ, Serwold T, Goodyear LJ, Rosner B, Lee RT, Wagers AJ. Science. 2014 May 5.

True Blood: la sangre joven te rejuvenece I


La leyenda del vampiro Drácula, popularizada por la novela gótica clásica de 1897 del irlandés Bram Stoker, parece basarse en una mezcla de personajes históricos, oscuras leyendas centroeuropeas y fantasías macabras. Como en todas las viejas leyendas populares, buceando en su contenido, sus personajes y hechos relatados, uno puede atisbar su relación con miedos, fantasías y sueños humanos que son compartidos por toda la sociedad del momento.

Una de las características que definen el personaje del vampiro Drácula, además de no reflejarse en los espejos, su repulsa a los ajos, etc, es que es inmortal, o al menos ha derrotado a la muerte, se nos dice, y vive como un espectro. Esta inmortalidad se mantiene gracias a alimentarse únicamente de la sangre de sus jóvenes víctimas.

Bueno, más allá de lo escatológico y macabro de tan peculiar dieta, no deja de ser chocante la conexión mental entre la idea de inmortalidad y su asociación con la sangre joven. Más aún a la luz de los recientes descubrimientos a los que hemos asistido en los últimos tiempos y más en concreto últimamente a cuenta de la publicación de tres importantes artículos.

¿Tratamiento de rejuvenecimiento?

¿Tratamiento de rejuvenecimiento?

Para entender estos últimos trabajos hay que remontarse bastantes décadas atrás, cuando a mediados del siglo pasado uno de los más destacados investigadores en nutrición y su relación con, entre otras cosas, el envejecimiento, Clive McCay (profesor de nutrición animal en la Universidad de Cornell y pionero de la restricción calórica y sus efectos prolongadores de la vida), realizó experimentos que también parecen sacados del oscuro relato de una novela gótica decimonónica, experimentos de parabiosis.

La parabiosis es una técnica que probablemente se remonte a la Edad Media, o incluso a antes; pero los primeros ejemplos de descripciones precisas datan del siglo XIX. En la primera mitad del siglo XX se utilizó ampliamente en muy diversos estudios fisiológicos, para entender los efectos de hormonas, la existencia de anticuerpos, el cáncer, … y hasta la caries dental. Consiste en la unión de la circulación sanguínea de dos organismos. Para ello, se realiza una cirugía que da acceso al sistema sanguíneo de cada individuo, se juntan ambos sistemas circulatorios y la piel y el tejido conectivo de ambos se unen, dejando dos animales unidos cual hermanos siameses compartiendo la circulación.

El eminente científico y laureado Nobel, Peyton Rous, de fama mundial por haber sido el primero en descubrir un retrovirus oncogénico (que lleva su nombre, el virus del sarcoma de Rous, o RSV), todo un ejemplo de descubrimiento adelantado a su tiempo puesto que se realizó en 1911 y su contribución no fue reconocida con el Nobel hasta 1966, describía en un artículo en 1909 su fascinación por este sistema experimental. Decía Rous que la unión tras la cirugía era algo más que anatómica, puesto que las bacterias inoculadas a un miembro de la pareja parabiótica podían aislarse del compañero, el yoduro potásico inyectado a un individuo se excretaba en la orina de ambos y, más aún, la muerte de uno conllevaba la inmediata muerte del otro.

Entre los investigadores que hicieron uso de la parabiosis, Clive McCay había llevado a cabo estudios a mediados ya de siglo, en los que se unían parejas de ratas jóvenes, ratas viejas o mixtas jóvenes y viejas. La idea era simple: ¿Exponer un organismo envejecido al sistema sanguíneo de un animal joven permitía su rejuvenecimiento o no? Sus conclusiones, aunque muy limitadas en sus evidencias experimentales, eran que efectivamente, un organismo envejecido podía ser rejuvenecido por factores presentes en la sangre del organismo joven. Además de estos experimentos que podríamos considerar anecdóticos, en 1972 Frederic C Ludwig y Robert M Elashoff llevaron a cabo un verdadero estudio sistemático de la longevidad de ratas en parabiosis y concluyeron que los animales viejos se beneficiaban claramente de su unión en parabiosis con los animales jóvenes, puesto que conseguían prolongar su vida más allá de lo que vivían parejas parabiontes de la misma edad o incluso que individuos no unidos a otros.

Es digno de resaltar que cuando pensamos en el envejecimiento muchas veces tendemos a identificarlo con los procesos normales de desgaste que observamos a nuestro alrededor y que son norma general para cualquier material. El uso implica desgaste y culmina en un material inútil e irrecuperable. Sin embargo, este tipo de experimentos cuestiona de raíz ese supuesto. Exponer un organismo formado por tejidos y órganos envejecidos a factores circulantes en sangre de organismo joven es suficiente para promover la regeneración y el rejuvenecimiento de esos tejidos y órganos. Por tanto, en nuestra vejez no estamos compuestos por materiales irrecuperables que han llegado al final de su vida útil. Identificar esos factores y conocer su forma de actuación se antoja una búsqueda ambiciosa y prometedora.

Estos conceptos, sorprendentemente, permanecieron latentes en las publicaciones de aquellos años sin que sucesivas generaciones de investigadores tomasen el relevo y decidiesen continuar tirando de aquel hilo. Más allá de alguna oscura publicación en alguna revista marginal, no fue hasta 2005 cuando la parabiosis resurgió con fuerza como aproximación experimental para el estudio del envejecimiento en un artículo publicado en Nature. Y lo hizo para tratar de responder a las preguntas planteadas por investigadores que proponían que el envejecimiento era una consecuencia del agotamiento y disfuncionalidad de las células madre adultas de los tejidos, lo cual representa una curiosa unión entre viejas técnicas experimentales y novedosas teorías del envejecimiento.

Parejas parabióticas que ponen en contacto la circulación de animales viejos y jóvenes permiten estudiar los factores rejuvenecedores

Parejas parabióticas que ponen en contacto la circulación de animales viejos y jóvenes permiten estudiar los factores rejuvenecedores

Thomas Rando, investigador de las células madre del músculo en la Universidad de Stanford, quería analizar si la incapacidad de las células madre adultas de los tejidos envejecidos se debía a algún tipo de deterioro irreversible en las propias células madre que las hacía inservibles con la edad, o si el entorno en el que estas células se encuentran, y que se sabe es fundamental para permitir la correcta funcionalidad de estas células, el denominado “nicho“, es el que se encuentra alterado con la edad convirtiéndolo en un terreno no adecuado, poco fértil para la actividad de las células madre. Para ello se alió con un reputado investigador del campo de las células madre hematopoyéticas, es decir, de la sangre, Irving Weissman. Por parte del grupo de Rando participaron el matrimonio Irina y Michael Conboy (hoy en día co-dirigiendo juntos un laboratorio en UC Berkeley), y por parte del grupo de Weissman participó una joven Amy Wagers (directora de laboratorio en Harvard tras este trabajo).

Los resultados del tándem Rando-Weissman fueron sorprendentes, aunque quizás no tanto a la luz de los antecedentes históricos, algo que muy frecuentemente pasa desapercibido entre la comunidad científica. Usando parejas parabióticas, los investigadores comprobaron que la exposición de un individuo viejo al sistema sanguíneo de uno joven permitía la “resurrección” de las células madre del individuo de mayor edad y viceversa. Ese rejuvenecimiento de las células madre se debía a alteraciones en el nicho expuesto a los factores presentes en la sangre del animal joven.

Estas observaciones se han repetido para diversas poblaciones de células madre adultas por estos y otros laboratorios. Por ejemplo se ha demostrado un rejuvenecimiento de células madre del músculo, del hígado, de la sangre y del sistema nervioso. Sabemos que la recuperada actividad regenerativa no proviene del trasvase de células madre que migren de un organismo a otro, si no que se trata de un verdadero rejuvenecimiento de las células del animal de mayor edad. Para ello se usaron animales modificados genéticamente que permiten “marcar” de forma diferencial las células del individuo joven de las del viejo. Y se trata de rejuvenecimiento del “nicho” ya que las células madre jóvenes transplantadas a un animal viejo ven deterioradas sus capacidades regenerativas, mientras que las células viejas muestran un enorme potencial cuando son insertadas en un animal joven.

De hecho, se sabía con anterioridad que el potencial de, por ejemplo, las células madre hematopoyéticas de un organismo envejecido era tremendo pese a mostrar signos de deterioro con el paso del tiempo en el individuo del que forman parte. Es posible realizar transplantes seriados consecutivos de individuo a individuo a partir de las células madre de la sangre extraída de un ratón viejo y, tras cada transplante, las células madre “viejas” son capaces de regenerar por completo el sistema sanguíneo del animal receptor.

Por tanto, existen factores que circulan por la sangre e influyen en el estado en el que se encuentran los nichos de células madre de forma que determinan la funcionalidad de estas células, haciéndolas más o menos competentes en su capacidad para mantener correctamente los tejidos y órganos bajo su gobierno. Si fuésemos capaces de detectar, identificar y aislar esos factores y descubriésemos su modo de actuar podríamos tener en nuestras manos la llave de una auténtica fuente de la eterna juventud.

*Nota añadida el 02/06/2014: Me llama la atención vía twitter Oskar Fernández-Capetillo (@KP_twitt_llo), investigador del CNIO, que en el modelo animal que generaron en su laboratorio en el 2009, un ratón con síndrome de envejecimiento prematuro similar al síndrome humano Seckel causado por un defecto en un gen implicado en la respuesta a daño en el DNA (el gen ATR) (para saber más consultar esta entrada anterior del blog), también observaron defectos derivados de una menor actividad de las células madre hematopoyéticas (HSCs) que se debían a defectos en los nichos de estas células madre. Cuando se transplantan las HSCs del ratón Seckel a un animal control irradiado, estas células son capaces de regenerar la sangre del animal control; pero lo contrario, el transplante de HSCs de animal control a animal envejecido Seckel, no resulta en la regeneración del sistema sanguíneo.

Referencias:

Parabiosis as a test for circulating anti-bodies in cancer.

Rouss P.

Journal of Experimental Medicine. Nov 1, 1909; 11(6): 810–814.

Parabiosis between Old and Young Rats.

Mccay CM, Pope F, Lunsford W, Sperling G, Sambhavaphol P.

Gerontologia 1957;1:7–17.

Mortality in syngeneic rat parabionts of different chronological age.

Ludwig FC, Elashoff RM. Trans. NY Acad. Sci. 1972; 34, 582–587.

Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment.

Conboy IM, Conboy MJ, Wagers AJ, Girma ER, Weissman IL, Rando TA.

Nature. 2005 Feb 17;433(7027):760-4.

The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function.

Villeda SA, Luo J, Mosher KI, Zou B, Britschgi M, Bieri G, Stan TM, Fainberg N, Ding Z, Eggel A, Lucin KM, Czirr E, Park JS, Couillard-Després S, Aigner L, Li G, Peskind ER, Kaye JA, Quinn JF, Galasko DR, Xie XS, Rando TA, Wyss-Coray T.

Nature. 2011 Aug 31;477(7362):90-4.

Rejuvenation of regeneration in the aging central nervous system.

Ruckh JM, Zhao JW, Shadrach JL, van Wijngaarden P, Rao TN, Wagers AJ, Franklin RJ.

Cell Stem Cell. 2012 Jan 6;10(1):96-103.

Amazings Bilbao 2012


Se acaba de publicar el programa del mayor (y mejor) evento de divulgación de ciencia de España (y parte del resto del universo), el Amazings Bilbao 2012, que tendrá lugar los próximos 28 y 29 de Septiembre (viernes y sábado) en el paraninfo de la UPV/EHU de Bilbao. Más de 30 charlas entretenidas e interesantes a cargo de los mejores divulgadores, mesas redondas, exposiciones, y hasta alguna excursión. Todo organizado por las mentes virtuosas de los amigos de amazings.es.

Los que asistieron a la primera edición pueden dar fe de ello, mucha información y mucha diversión. Juntar a tanto friki en un “marco incomparable” estimula las neuronas y seguro que será una gozada. Un servidor tuvo la desgracia de no poder asistir el año pasado y se quedó con la frustración de tener que ver las charlas con posterioridad, y de repasar los álbumes de fotos y las múltiples anécdotas de los que asistieron. Por eso, este año, a la primera opción que tuve, me apunté voluntario a asistir y contribuir con una charla. Así que si os animáis, nos vemos a finales de Septiembre por Bilbao.

Por cierto, es gratis!

Comer o no comer, esa es la cuestión


Clive McCay (1898–1967), Universidad de Cornell. Pionero de la investigación en restricción calórica

La única intervención demostrablemente efectiva para retrasar el envejecimiento, de manera reproducible y extensible a muy distintos (y distantes evolutivamente) organismos, es la conocida como restricción calórica. Esta práctica consiste en reducir la ingesta de calorías en la dieta sin caer en la malnutrición. Ya en los años 30 del siglo pasado, pioneros como Clive McCay, de la Universidad de Cornell, demostraron que ratas alimentadas con una dieta baja en calorías vivían hasta el doble que el grupo de ratas alimentadas ad libitum (es decir, sin restricciones hasta saciarse). Además existía una clara correlación inversa entre cantidad de calorías consumidas y supervivencia media alcanzada, que podía ser forzada hasta alcanzar un límite en el que, obviamente, la escasa aportación de calorías era insuficiente para permitir la vida. A lo largo de muchos años, la misma observación se ha podido confirmar en levaduras, gusanos, moscas, ratones, …, e incluso recientemente, aunque aún no concluido en su totalidad, se han dado a conocer los resultados preliminares positivos obtenidos en un estudio con restricción calórica en monos (ver abajo la referencia concreta 1).

Todo esto ha hecho que la investigación científica en este campo y su efecto sobre la longevidad haya alcanzado cotas de enorme popularidad. Y como lógica derivación, las primeras comunidades de fanáticos ayunantes convencidos de estar arañando horas o días en cada comida que se saltan han empezado a surgir (florecer no sería un adjetivo muy acorde con el aspecto externo de estas personas), principalmente en Estados Unidos, por supuesto, sin esperar a datos y pruebas científicas claras. Sin embargo, mi recomendación y la de muchos otros más autorizados sin duda que yo, es la de “¡no intenten esto en casa!”. Incluso en esta área que lleva décadas de experimentación animal y en la que parece existir un amplio consenso, también existen voces discrepantes no carentes de cierta base bien fundamentada. Según los críticos, reducir la ingesta de alimento sitúa a los animales en una contexto más próximo a la realidad que encuentran en la naturaleza, en donde la comida no les cae en cantidades masivas cual operación humanitaria a escala descomunal, si no que la búsqueda de alimento es una lucha constante en la que emplean gran energía y que no resulta exitosa en muchas ocasiones. Realmente, argumentan, lo que estos experimentos demuestran es que la alimentación que los animales reciben en los laboratorios de investigación no es sana y por ello su reducción es beneficiosa. Los que hayan comido en cafeterías de institutos de investigación muy probablemente estén totalmente de acuerdo con esta hipótesis. Más aún, según algunos trabajos, la restricción calórica no es beneficiosa en todas las cepas de ratones (lo que podríamos equiparar a los distintos grupos étnicos de seres humanos), y cuando se realiza un estudio exhaustivo con un elevado número de ratones de diversas cepas, lo que se observa es que no se produce un beneficio generalizado, e incluso se puede observar un perjuicio para la salud provocado por dicha restricción calórica (para la referencia especializada ver 2).

Canto, a la izquierda, es un mono Rhesus (Macaca mulatta) de 27 años sometido a restricción calórica, mientras que Owen, 29, a la derecha, del grupo control, muestra signos de envejecimiento. Foto: Jeff Miller, Universidad de Madison, Wisconsin, EEUU.

En cualquier caso, los supuestos beneficios de la restricción calórica no están aún demostrados en humanos y podrían ser poco más que modestos o anecdóticos en lo relativo a prolongar la vida. Según los resultados preliminares obtenidos en el mayor estudio iniciado hasta el momento con voluntarios sanos por varios centros de investigación en Estados Unidos, el estudio CALERIE, la restricción calórica resulta en mejores parámetros metabólicos, tales como la reducción en los niveles de LDL-colesterol (el “malo”), en triglicéridos, menor resistencia a la insulina, etc; pero aún es pronto para saber si estas personas vivirán significativamente más tiempo que el resto de los mortales. Lo que sí está claro es que si intentamos trasladar las condiciones experimentales a las que son sometidos los animales de investigación en estos ensayos a los seres humanos, pocos son los que serían capaces de realizar semejante reducción de calorías y pocos también los dispuestos a soportar esa tiranía y sus efectos negativos (que los tiene indudables). Sólo aquellos con fuertes convicciones, cuasi-religiosas, que creen haber encontrado el camino de la verdad hacia la vida eterna, son capaces de renunciar a los pecaminosos placeres de la abundancia de alimentos. Siempre que se realice con total consciencia y conocimiento, tras una profunda investigación del tema, apoyo especializado y con plena capacidad de decisión, es una opción tan respetable como otra, por supuesto. Eso sí, nunca podrá estar indicada para niños o ancianos. Decíamos que causa indudables problemas, como una pérdida de masa muscular y reducción de la densidad ósea (de graves consecuencias para ambos grupos), o problemas evidentes de desarrollo físico y cognitivo en etapas tempranas de crecimiento. Uno de los cambios también más habituales son los relacionados con los perfiles hormonales y una consecuencia conocida de la prolongada

Comilona de un practicante de restricción calórica, ¡un día es un día!

reducción de calorías es la esterilidad, algo que los ayunantes celebran, porque una tardía reproducción (o una falta total de capacidad reproductiva) también se ha asociado con un periodo de vida más prolongado. Algún estudio ha llegado incluso a correlacionar el ayuno con la adquisición de un patrón de expresión (el perfil molecular de la célula, caracterizado por la expresión o falta de expresión de cada uno de sus genes en un momento dado) “femenino” (ver referencia especializada 3), para mayor regocijo de los defensores de las dietas hipocalóricas si cabe, ya que es un hecho bien conocido que las hembras de muy diversas especies viven mas tiempo (ver por ejemplo esta entrada anterior). Qué cosas suben y qué cosas bajan en un perfil molecular feminizado son para mi un misterio.

Esta entrada fue publicada con anterioridad en el blog colectivo amazings.es

Referencias especializadas (en inglés y en revistas de acceso restringido):

1 Artículo de la revista Science presentando los resultados preliminares de la restricción calórica en monos:

Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, Allison DB, Cruzen C, Simmons HA, Kemnitz JW, & Weindruch R (2009). Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys. Science (New York, N.Y.), 325 (5937), 201-4 PMID: 19590001

2 Artículo mostrando los resultados de un extenso estudio de restricción calórica con numerosos ratones de distintas cepas:

Liao CY, Rikke BA, Johnson TE, Diaz V, & Nelson JF (2010). Genetic variation in the murine lifespan response to dietary restriction: from life extension to life shortening. Aging cell, 9 (1), 92-5 PMID: 19878144

3 Feminización del patrón de expresión por restricción calórica:

 Estep PW 3rd, Warner JB, & Bulyk ML (2009). Short-term calorie restriction in male mice feminizes gene expression and alters key regulators of conserved aging regulatory pathways. PloS one, 4 (4) PMID: 19370158

¿El fin de las sirtuinas?


Resveratrol

Quizás hayan oído ya la noticia en diversos medios la semana pasada: “En duda el gen de la longevidad”, “la promesa de eterna juventud se desvanece”, “los tratamientos antiedad en entredicho”, “dudas sobre las proteínas antienvejecimiento”, … Vaya, parece que ha surgido un contratiempo importante en el exitoso camino al estrellato de la inmortalidad de las sirtuinas y el resveratrol. Uno más, como saben los que hayan leído entradas anteriores de este blog (1234 y 5). Pero, ¿qué es lo que se ha encontrado esta vez que ha armado tanto revuelo?

gusanos, moscas y ratones; animales modelo de laboratorio

El campo de investigación antienvejecimiento centrado en las sirtuinas y elresveratrol se inició, como ya explicamos ampliamente en este mismo blog, con la descripción por parte del grupo de Lenny Guarente, del MIT de Boston, del efecto prolongador de la vida del gen Sir2 (de la familia de las sirtuinas) en levaduras. Posteriormente estas observaciones se ampliaron también a otros organismos modelo simples, como la mosca (Drosophila melanogaster) y el gusano (Caenorhabditis elegans). La base subyacente a todos estos estudios es el efecto de la restricción calórica, única intervención descrita de manera repetida como capaz de retrasar de manera efectiva el envejecimiento. Pese a que son varias las vías por las cuales se piensa que la restricción calórica termina afectando a la longevidad, muchos grupos favorecían la hipótesis de la activación de las sirtuinas como la más importante. La descripción del resveratrol como activador de las sirtuinas añadió fama y proyección a la hipótesis de la restricción calórica actuando a través de las sirtuinas para alargar nuestras vidas, anunciando beneficios sin límite derivados de su consumo.

A buena fe que los productores del resveratrol y demás derivados habrán obtenido enormes beneficios de la venta de la píldora de la inmortalidad (y seguirán teniéndolos, pues basta con ignorar los descubrimientos científicos que contradicen sus intereses). Sin embargo, ya comentamos que pese a la aparente solidez de algunos trabajos en los que se basa el imperio del resveratrol/sirtuinas, no todas las voces en la arena científica son unánimes. Eso en el mejor de los casos, cuando no directamente rechazan muchas de las afirmaciones que se nos hacen pasar como totalmente establecidas.

Repasemos. Hasta el momento no se ha demostrado en mamíferos ninguna actividad prolongadora del periodo de vida por parte delresveratrol o de las sirtuinas. No es que no se haya ensayado, es que se ha hecho y no tiene efecto, pese a que este dato no se mencione habitualmente. Se pudo comprobar además que el resveratrol no activa a las sirtuinas, pese a lo que diga la publicidad.

Puestas así las cosas, ahora aparece una publicación que revisa las afirmaciones originales del grupo de Lenny Guarente (y otros grupos a su estela) y se para a analizar en detalle el efecto de aumentar la expresión de sirtuinas en la mosca o el gusano y lo que encuentra es, que las sirtuinas tampoco prolongan la vida de estos organismos modelo.

David Gems, director de la investigación

Este trabajo de re-análisis de experimentos previos ha sido dirigido por David Gems, del Instituto para el Envejecimiento Saludable del UCL de Londres, en el Reino Unido. Gems asegura que llevaba mucho tiempo oyendo a distintos investigadores del campo quejarse de que no eran capaces de reproducir los resultados originales de mayor longevidad tras aumento de expresión desirtuinas y su laboratorio se puso manos a la obra. El problema de los experimentos originales fue no controlar la variación genética que se produce al alterar genéticamente las moscas o los gusanos para que expresen más sirtuinas. Estas manipulaciones fueron acompañadas de muchos otros cambios genéticos que parecen haber sido realmente los responsables originales de la mayor longevidad observada. Cuando las cepas manipuladas para mayor expresión de sirtuinas se “retrocruzan” adecuadamente para aislar únicamente esa manipulación genética y deshacerse de las alteraciones acompañantes, la mayor longevidad también desaparece. Es más, cuando se repiten los experimentos de restricción calórica en organismos a los que se ha eliminado el gen de sirtuina, se sigue produciendo un aumento de la longevidad, lo que apunta a que efectivamente la acción de larestricción calórica poco tiene que ver con la activación de las sirtuinas.

Potenciales consumidores de resveratrol

¿Debemos entonces tirar a la basura los miles de artículos científicos sobre sirtuinas y prolongación de la vida, junto con los botes de pastillas deresveratrol? Bueno, como decíamos al principio de esta entrada, ya sabíamos que una mayor expresión de sirtuinas o el tratamiento con resveratrol en ratones, no prolonga la vida de los animales. Pero tampoco resultan inefectivas. Los animales con mayor dosis de sirtuinas o tratados con resveratrol, se encuentran más protegidos frente a lo que se conoce como “síndrome metabólico” producido por la ingesta de una dieta rica en grasa, o “dieta cafetería”. Uno de los problemas actuales presentes en las sociedades occidentales es el derivado de un alto consumo de grasas, muy por encima de nuestras necesidades reales energéticas, que resulta en la mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares o de diabetes. Intentar desarrollar una intervención farmacológica efectiva frente a los problemas derivados del síndrome metabólico es un loable esfuerzo en el que la biología de las sirtuinas y compuestos como el resveratrol u otros derivados, podrían jugar un papel importante. Pero para ello, este área de investigación necesitará ahora eliminar la aureola de fracaso que pesará sobre investigaciones lastradas por afirmaciones fantásticas de inmortalidad poco cercanas a la realidad.

Para más información:

- Comentario editorial en Nature sobre el artículo: “Longevity genes challenged

- Comentario de expertos evaluando las implicaciones de este trabajo en Nature: “Ageing: Longevity hits a roadblock

- Artículo original en Nature dirigido por David Gems: Burnett, Cet al. Nature 477, 482-485 (2011).

Genes centenarios, ¡retractados!


Que el envejecimiento es un proceso con una base genética (y heredable, por tanto) es un hecho que reconoce incluso la sabiduría popular. La experiencia nos dice que existen casos de familias por las que corren genes que protegen a sus miembros (y miembras) de los rigores del paso del tiempo de manera más eficiente que al resto de los mortales. Esto ha llevado a numerosos grupos de investigación a tratar de estudiar en detalle qué caracteriza a esos ancianos de extremada longevidad, en la esperanza de que la identificación de esos factores diferenciales nos desvele el secreto de la fuente de la eterna juventud.

Se han desarrollado diversos esfuerzos en este sentido y uno de los abordajes experimentales que en la actualidad gozan de mayor aceptación es el de los ensayos GWAS, o “estudios de asociación del genoma completo”. Ya contamos aquí de qué se tratan, pero básicamente recordar que intentan encontrar SNPs que combinados nos permitan predecir la probabilidad de llegar a centenario. Los SNPs son variantes normalmente de un solo nucleótido que, al menos, se encuentran en un 1% de la población. Es decir, que dentro de la secuencia del genoma de los humanos existen ligeras variaciones en algunas de las letras que forman el texto completo de la información genética. Estas variaciones pueden ser indicativas de una distinta funcionalidad de los genes que forman un genoma y, por tanto, identificar estas variantes es de gran interés.

Sin embargo, este tipo de experimentación es muy compleja y está condicionada de manera determinante por el tamaño de muestra que debe usarse para poder alcanzar significancia estadística. Al tratarse de estudios poblacionales, la inclusión en el proyecto de un número suficiente de individuos es fundamental. Evidentemente, cuando hablamos del estudio de centenarios, estamos haciendo referencia a un grupo de personas muy reducido y este hecho limita el poder de los estudios GWAS.

Otra limitación es de tipo técnico. En los últimos años se ha avanzado de manera espectacular en la posibilidad de tener “chips”, o micromatrices, en las que imprimir pequeñas moléculas de ADN que representan cada uno de los .

Utilizando este tipo de armamento experimental, el año pasado apareció un artículo en la revista Science que comentamos aquí y que aseguraba haber sido capaz de identificar hasta 150 marcas genéticas que permitían predecir la longevidad extrema. Los resultados de este artículo suscitaron una enorme atención de la opinión pública, con artículos en periódicos y comentarios en radios y televisiones de medio mundo, dado lo llamativo de las implicaciones de este estudio, con polémicas incluidas a costa de la supuesta posibilidad de desarrollar tests que nos permitiesen predecir quiénes de entre nosotros vivirán hasta soplar 100 velas en la tarta.

Sin embargo, el estudio fue acogido con escepticismo entre la comunidad científica, cuando no directamente con rechazo. Inmediatamente se sucedieron las críticas al abordaje experimental empleado y a las conclusiones derivadas del estudio. Los autores respondieron de manera adecuada y plantearon una revisión a fondo de sus experimentos e hicieron público su compromiso de dar a conocer de manera inmediata sus nuevas conclusiones en la misma revista.

Paola Sebastiani, primera firmante del artículo retractado en Science

El estudio se publicó en Julio del año pasado, 2010, y su primera previsión fue que a finales de año tendrían listas sus conclusiones.  Sin embargo, no fue hasta ahora, Julio del 2011, un año después, cuando ha aparecido finalmente el comunicado de los autores de este trabajo con sus conclusiones. El estudio, liderado por Paola Sebastiani y Thomas Perls de la Universidad de Boston, ha sido retractado por los autores en un comunicado en la misma revista, alegando “fallos técnicos” en su estudio. Al mismo tiempo, los autores mantienen que las conclusiones fundamentales del estudio siguen siendo válidas, pero que el reanálisis detallado de los experimentos les lleva a concluir cosas distintas que serán dadas a conocer en breve con una nueva publicación científica.

Mientras tanto, y a la espera de los detalles de esa nueva publicación, podemos decir que el envejecimiento está modulado de manera genética, pero aún desconocemos la base de esa influencia de los genes sobre el proceso.

 

Tests para calcular tu esperanza de vida


Existen multitud de estudios que tratan de establecer asociaciones entre datos de lo más diverso y la esperanza de vida. Sin duda, el envejecimiento es un proceso multifactorial moldeado por infinidad de detalles que pueden determinar una mayor o menor longevidad. Basándose en muchas de estas cosas que sabemos, se han propuesto diversos tests de longevidad. No dejan de ser un intento bastante modesto de capturar toda la complejidad del proceso de envejecimiento, pero pueden resultar divertidos (si no se toman con excesivo rigor) e ilustrativos del tipo de factores que influyen en el número de años que seremos capaces de sobrevivir: Sexo (el “sexo débil” vive más), estado civil (los hombres casados son más longevos, para las mujeres el beneficio no está tan claro), nivel de ingresos (una vez más el dinero es importante), ejercicio físico (el deporte alarga la vida), una personalidad positiva (sonría por favor), la longevidad de tus ancestros (¿y tú de quién eres?), etc.

Los que son verdaderamente profesionales del cálculo de tu esperanza de vida son, ¡las aseguradoras! Aquí tienes un ejemplo desarrollado por UNESPA (Asociación Empresarial del Seguro): http://simuladores.unespa.es/

Algunos de los tests más recomendables que podemos encontrar en Internet (en inglés):

- El de magnífica web Word Life Expectancy, http://www.worldlifeexpectancy.com/le_test.php

- El de la web Living To 100, basada en el libro del mismo nombre de Thomas Perl, investigador del envejecimiento de la Universidad de Boston, http://calculator.livingto100.com/calculator

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