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Archive for the ‘Cáncer y envejecimiento’ Category

La rata-topo ciega o Spalax comienza a desvelar sus secretos


Bonito, bonito ... no es

Guapo, guapo … no es

Las comparaciones son odiosas, reza el dicho, pero una de las estrategias que se emplean en biología para lograr entender mejor el funcionamiento de los sistemas vivos es enfrentar organismos similares que difieren de manera clara en algún rasgo. En el caso del estudio del envejecimiento, analizar la fisiología de especies que difieren de manera drástica en sus longevidades puede permitirnos entender los mecanismos que otorgan a las especies más longevas esa capacidad de vivir por largos periodos sin sufrir los estragos del paso del tiempo. Este tipo de estudios se analizaron con anterioridad en este mismo blog a través de un serie de entradas llamada “El zoo de Matusalén“. En la era genómica, esas comparaciones se hacen de manera más detallada y precisa a base de leer las instrucciones completas que dictan cómo hacer un organismo y cómo mantenerlo, es decir, mediante la secuenciación del genoma completo.

Un grupo especialmente interesante para el análisis comparado de la longevidad es el de los roedores. No en vano, el ratón (Mus musculus) es el organismo de referencia en un enorme número de laboratorios de investigación del mundo. Hemos desarrollado numerosos reactivos que nos permiten estudiar su fisiología y hasta hemos conseguido entender y manipular su línea germinal, introduciendo o eliminando elementos genéticos de su genoma para analizar el efecto de añadir o borrar párrafos completos del libro de instrucciones. La secuenciación del genoma del ratón se completó hace más de una década, en 2002, y desde entonces los investigadores disponemos de bases de datos que nos permiten bucear a lo largo y ancho de tan valiosa información.

El ratón es un roedor con un periodo de vida muy limitado que rara vez alcanza los 3 años, cifra solo superada en casos de intervenciones como la restricción calórica o en animales con mutaciones genéticas, en cuyo caso los animales pueden llegar a superar los 4 años. El récord del mundo ratonil lo posee, al parecer, un ratón enano con mutación en el receptor de la hormona del crecimiento (un defecto que se sabe causa una longevidad prolongada) que vivió nada menos que 1819 días, prácticamente 5 años. Al mismo tiempo, el ratón es un animal muy susceptible al desarrollo de cáncer. Se estima que un porcentaje muy importante de individuos (alrededor del 50% dependiendo de las cepas) presenta lesiones neoplásicas en las necropsias que se realizan cuando se produce la muerte de un animal en laboratorio.

No es de extrañar, por tanto, que algunos investigadores hayan fijado su mirada en roedores que muestran una longevidad extrema y una sorprendente resistencia al desarrollo de cáncer. De entre estos, el que se lleva la palma (y la fama) es la rata-topo desnuda, o ratopín desnudo o rasurado, un animal prodigioso que provoca levantamientos de ceja desde que uno pone su ojo en él. Sin duda con un físico peculiar, el ratopín saltó a la fama como el roedor de mayor longevidad y con total resistencia al cáncer. Estos datos se derivan no solo de la observación de colonias (se trata de un animal eusocial) en la naturaleza, si no también del estudio desde hace ya décadas de algunos grupos que se mantienen en cautividad. Sin embargo, una salvedad es que estos animales no han sido (que yo sepa) sometidos a un protocolo de inducción de tumores con agentes tumorogénicos, compuestos químicos que habitualmente originan tumores debido a su capacidad para provocar numerosos daños en el genoma, lo que causa la introducción de mutaciones al azar que terminan por empujar a las células por el precipicio que conduce a la transformación neoplásica. A pesar de esta pequeña carencia experimental, lo que sí se ha descrito en repetidas ocasiones es la imposibilidad de transformar oncogénicamente en el laboratorio células derivadas de estos animales empleando combinaciones de oncogenes ampliamente usadas en otras especies (de roedores y hasta de humanos).

Pero el ratopín desnudo ya ha recibido la atención de muchos en ocasiones anteriores (en este mismo blog por ejemplo, aquí o aquí). Es hora de observar a otros roedores que también muestran capacidades asombrosas y entre ellos, el Spalax, una rata-topo ciega subterránea que vive en galerías de llanuras áridas del Mediterráneo Oriental y del Norte de África salta a la pasarela de los roedores estrella. Su vida subterránea le protege de la acción depredadora de posibles enemigos pero al mismo tiempo representa todo un reto para su supervivencia. Un individuo de esta especie debe enfrentarse a unas condiciones de vida extremas provocadas por la oscuridad, el escaso oxígeno, la elevada concentración de CO2, y una enorme demanda metabólica durante la excavación de las galerías. Estas circunstancias le han obligado a sufrir un proceso de evolución que le permita adaptarse a ellas, lo que supone un interesantísimo ejemplo para los investigadores de distintos campos de la fisiología.

Nuestro peludo amigo

Nuestro peludo amigo

Por si todo eso fuera poco, el Spalax es también un roedor de una longevidad extrema; se estima que supera con facilidad los 20 años. Y de nuevo, como en el caso de su pariente el ratopín desnudo, no se conoce ningún caso de Spalax con cáncer. Además, esta vez sí, en el caso del Spalax se ha realizado un experimento concienzudo de inducción de tumores con agentes químicos que causan mutaciones y, mientras que en el ratón estos tratamientos conducen inexorablemente al desarrollo de masas tumorales, en el caso del Spalax únicamente un animal viejo desarrolló un tumor y solo después de un larguísimo periodo de espera. Al igual que en el caso del ratopín desnudo, las células de Spalax en cultivo de laboratorio son totalmente resistentes a la acción combinada de varios oncogenes.

Todas estas características maravillosas empujaron a diversos investigadores (escasos en todo el mundo) implicados en el estudio de este animal a plantearse la secuenciación completa del genoma de Spalax como primera aproximación global que nos permita tener una imagen general de las características peculiares de este organismo. Conocer las instrucciones con las que está hecho el Spalax debería permitirnos especular con las posibles soluciones adaptativas que la evolución de estos animales les ha otorgado. Y como decíamos al comienzo, comparar estas instrucciones con las usadas por individuos de otras especies de roedores que carecen de estas peculiaridades tan interesantes, deberían permitirnos elaborar hipótesis y plantear experimentos que nos permitan testar cuáles son los mecanismo que confieren esa extraordinaria longevidad y absoluta resistencia al cáncer de Spalax.

Se publica ahora el resultado de esta investigación y, como no podía ser de otra manera, se nos ofrece únicamente un esbozo de lo que a partir de ahora podrá abordarse experimentalmente. En relación al posible mecanismo de resistencia al desarrollo de tumores, las hipótesis que surgen del análisis del genoma de Spalax son realmente sorprendentes. Ya se conocía con anterioridad, y estos nuevos resultados así lo confirman, que el gen que aporta la principal defensa antitumoral (al menos en mamíferos), el gen que codifica la proteína p53, conocida como el guardián del genoma, se encuentra mutado en Spalax. Esa mutación es, sorprendentemente, idéntica a la descrita en algunos pacientes de cáncer. Esa identificación de la mutación en el gen de p53 en pacientes de cáncer hacía sospechar, lógicamente, que la p53 alterada de ese modo es menos eficiente en su defensa frente al cáncer. Por tanto, ¿cómo es posible que un animal ultra resistente al cáncer muestre un gen de defensa antitumoral defectuoso?

Bueno, parece que esta mutación en el gen de p53 efectivamente supone una cierta desventaja en la defensa antitumoral, pero tampoco es una pérdida alarmante. De hecho, hace años fue posible recrear la mutación del gen de p53 en un ratón modificado genéticamente al que se le sustituyó su copia endógena por una mutada y esos animales demostraron que ese p53 defectuoso sigue siendo capaz de proteger frente a cáncer. La proteína p53 es una auténtica superproteína que se encuentra en el centro del universo celular y es capaz de integrar las distintas señales que recibe desde diversos nodos de información de la célula. En función de la naturaleza de esa compleja información que recibe, p53 activa o desactiva distintas señalizaciones que conducen a encender o apagar diversas actividades de la célula. En el caso de la activación de un proceso que puede desembocar en cáncer, p53 es capaz de disparar señales para controlar el proceso. Una de las respuestas que p53 activa en caso de peligro es la apoptosis, o muerte celular programada, que garantiza que una célula dañada no progrese y se expanda hasta formar un tumor. La mutación de la que estamos hablando, la que posee Spalax de manera natural, desactiva esa posibilidad en p53; pero la proteína sigue estando intacta en otras funciones, como por ejemplo garantizar la integridad del genoma o frenar la división celular. Se especula que quizás disminuir la actividad pro-apoptótica de p53 en Spalax es una forma de sobrevivir en ambientes que, de otro modo, estarían constantemente señalizando la activación de p53 (por ejemplo la baja concentración de oxígeno), lo que sería incompatible con la vida.

Sus incisivos le dan un aspecto amenazante

Sus incisivos le dan un aspecto amenazante

Pero además, los investigadores han comprobado que en Spalax existe un refuerzo considerable de otra vía importante en la célula, la controlada por el interferón, una molécula de señalización con una reputada actividad antiviral y antitumoral. Spalax posee una duplicación del gen que codifica el interferón y de otros genes que forman parte de esa vía y que están relacionados con la inflamación y la muerte por necrosis (un tipo de muerte celular no programada, distinta por tanto a las apoptosis). Lo que los investigadores proponen es que el pequeño defecto en p53 se compensa con una vía del interferón reforzada y que esa compensación termina resultando enormemente efectiva frente al desarrollo del cáncer. No en vano, hace un par de años, se apuntó al interferón como responsable de la defensa antitumoral en Spalax induciendo una muerte masiva por necrosis en las células en las que se intentaba expresar un oncogén, aunque este sigue siendo aún un asunto por resolver con claridad.

Un aspecto intrigante de todas estas investigaciones es la relación que emerge entre gran longevidad y resistencia al cáncer. Sin duda hay ahí una conexión en la que aún necesitamos indagar para poder entender los mecanismos que unen una a otra, puesto que entenderlos supondría un gran avance en salud para la humanidad.

Nota: Nuño Domínguez ha elaborado un artículo para la web Materia (excelente como siempre) en el que de manera más clara y amena que yo trata sobre este mismo asunto. En su artículo, Nuño menciona alguna de las cosas de las que hablamos durante la preparación de su artículo.

Referencias:

- Genome-wide adaptive complexes to underground stresses in blind mole rats Spalax. Xiaodong Fang, Eviatar Nevo, Lijuan Han, Erez Y. Levanon, Jing Zhao, Aaron Avivi, Denis Larkin, Xuanting Jiang, Sergey Feranchuk, Yabing Zhu, Alla Fishman, Yue Feng, Noa Sher, Zhiqiang Xiong, Thomas Hankeln, Zhiyong Huang, Vera Gorbunova, Lu Zhang, Wei Zhao, Derek E. Wildman, Yingqi Xiong, Andrei Gudkov, Qiumei Zheng, Gideon Rechavi, Sanyang Liu, Lily Bazak, Jie Chen, Binyamin A. Knisbacher, Yao Lu, Imad Shams, Krzysztof Gajda, Marta Farré, Jaebum Kim, Harris A. Lewin, Jian Ma, Mark Band, Anne Bicker, Angela Kranz, Tobias Mattheus, Hanno Schmidt, Andrei Seluanov, Jorge Azpurua, Michael R. McGowen, Eshel Ben Jacob, Kexin Li, Shaoliang Peng, Xiaoqian Zhu, Xiangke Liao, Shuaicheng Li, Anders Krogh, Xin Zhou, Leonid Brodsky & Jun Wang. Nature Communications 5, Article number: 3966

- Cancer resistance in the blind mole rat is mediated by concerted necrotic cell death mechanism. Gorbunova V, Hine C, Tian X, Ablaeva J, Gudkov AV, Nevo E, Seluanov A. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Nov 20;109(47):19392-6.

- Pronounced cancer resistance in a subterranean rodent, the blind mole-rat, Spalax: in vivo and in vitro evidence. Manov I, Hirsh M, Iancu TC, Malik A, Sotnichenko N, Band M, Avivi A, Shams I. BMC Biol. 2013 Aug 9;11:91.

Ratopín en A Vivir de la Ser


nakedmolerat-dibujoHoy domingo 28 de julio he tenido el placer de participar en una agradable conversación con Lourdes Lancho, del programa “A Vivir Que Son Dos Días” de La Ser, y con Nuño Dominguez de la web de ciencia Materia. El tema de nuestra conversación ha sido el ratopín rasurado, o rata-topo desnuda, un curioso animalito que ya ha sido objeto de nuestros comentarios en este mismo blog con anterioridad (por ejemplo aquí y aquí).

Mi participación en el programa se ha producido como parte de una colaboración entre el programa de La Ser y la web Materia, una conexión de la que congratularse porque permite llevar a un medio generalista de gran proyección como la radio, la ciencia; además de la mejor mano posible, la gente de Materia liderados por Patricia Fernández de Lis. Habrá que seguir atentos a esta colaboración.

Si se perdieron la conversación o quieren rememorarla, pueden escucharla aquí:

http://www.cadenaser.com/sociedad/audios/conoce-ratopin/csrcsrpor/20130728csrcsrsoc_3/Aes/

 

Jóvenes, sanos y delgados – extra


Hace una semana se publicó un artículo en la revista Cell Metabolism cuyos principales hallazgos recogimos aquí en una entrada que era copia de la publicada originalmente en amazings.es antes. En aquella entrada quedó algún asunto por comentar más detenidamente y surgieron además algunas preguntas interesantes. Intentaré ir sobre algunas de ellas en esta nueva entrada.

La indicación anti-tumoral de los compuestos inhibidores de PI3K es bien conocida desde hace años porque PI3K está considerado un gen clave en el desarrollo de diversos tipos de tumores. Algunas compañías farmacéuticas comenzaron hace años a producir estos inhibidores y a ensayarlos en humanos, y en la actualidad alguno de ellos está ya avanzado en ensayos clínicos de fase III, por ejemplo para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.

El compuesto inhibidor del CNIO, por tanto, carece de interés en este sentido porque está a años luz de los ya desarrollados. Sin embargo, su posible uso en obesidad no había sido nunca considerado (ni registrado), puesto que el “dogma” previo venía a decir que la ruta regulada por PI3K era favorecedora de la diabetes. Esta visión deriva de multitud de ensayos fragmentados y limitados a sistemas que emplearon cultivos celulares u organismos simples. De ahí la importancia de la investigación (para muchos inútil) con modelos de ratón. Estos ratones nos permiten entender el papel “real” de la ruta de PI3K en el metabolismo y, derivado de este conocimiento, ahora tenemos en nuestra mano la posibilidad de intervenir con este tipo de inhibidores sobre la obesidad. Esta aplicación sí ha sido registrada bajo patente por el CNIO, que hay que recordar es un centro de investigación público. De este modo, pese a la visión negativa que suscita inmediatamente en mucha gente el término “patente” como herramienta del diablo, un desarrollo comercial posterior por parte de una compañía farmacéutica revertirá en beneficio para toda la sociedad de la que partieron los fondos que permitieron estas y otras investigaciones. Un centro público no está dotado ni posee los medios necesarios para realizar la inversión millonaria que supone embarcarse en una tarea como la de intentar sacar adelante un medicamento. Esa labor se reserva a las farmacéuticas.

Cabe resaltar también un aspecto que se repite frecuentemente en investigación biomédica. El desarrollo de estrategias de intervención terapéutica se basa en el conocimiento previo que se tiene de la biología molecular de un proceso concreto. Los compuestos que se ensayan de manera experimental están dirigidos frente distintas moléculas con la esperanza de que de su acción sobre la diana concreta se derive un efecto beneficioso. Del mismo modo que en multitud de ocasiones este proceso se tropieza con efectos secundarios indeseados derivados de la acción del compuesto sobre su diana en procesos que se desconocía eran regulados por esa molécula, o sobre otras moléculas distintas a las que originalmente se dirigían, también es posible que un compuesto termine resultando beneficioso para un proceso sobre el cual se desconocía la implicación de la diana molecular. El caso del inhibidor de PI3K con su efecto inesperado sobre la obesidad y el metabolismo en general puede ser un buen ejemplo de esto.

Jóvenes, sanos y delgados


La relación entre cáncer y envejecimiento es bien conocida desde hace décadas. Pese a los desgraciados ejemplos que podamos tener más o menos cercanos de pérdida de vidas jóvenes a causa del cáncer, es evidente que el mayor factor de riesgo para el desarrollo de una enfermedad neoplásica es la edad. La explicación más evidente a este fenómeno es que el cáncer se produce tras la acumulación de daños no resueltos convenientemente y que comprometen las funciones esenciales de nuestras células. Del mismo modo, muchos investigadores sugieren que esa acumulación de células dañadas en nuestros tejidos con el paso de los años son la base del envejecimiento.

El laboratorio que dirige Manuel Serrano, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en Madrid, intenta indagar en el funcionamiento de los genes que nos protegen frente al cáncer de manera natural, los denominados “supresores de tumores”. Estos genes codifican proteínas cuya actividad se ha demostrado esencial para prevenir el desarrollo de cáncer y se encuentran inactivados o ausentes en las células tumorales. En los últimos años, el trabajo de este grupo ha puesto de manifiesto que dichos genes supresores de tumores podrían estar actuando de un modo más general como mecanismos de defensa frente a distintos tipos de daño.

Utilizando modelos de ratón modificados genéticamente para portar copias extra de algunos de estos genes supresores de tumores (en condiciones normales un ratón, al igual que un humano, tiene solo dos copias de cada gen), el grupo de Manuel Serrano describió que es posible aumentar las defensas antitumorales, lo que abriría la posibilidad a futuras terapias preventivas, algo sin embargo aún más cercano a la especulación teórica que a una aproximación real.

Sin embargo, un dato adicional que estos modelos animales ofrecieron para sorpresa de muchos, es que reforzar estas defensas naturales anticancerígenas conlleva también una mayor protección frente al envejecimiento. Los ratones que portan copias extra de estos supresores de tumores no solo no desarrollan menos cáncer, si no que además se encuentran protegidos de los rigores del paso del tiempo, demostrando mejores parámetros de salud, coordinación motora, mejor metabolismo, etc. La interpretación que se dio a esta observación, repetida usando varios modelos animales distintos, es que estos genes podrían representar unas defensas naturales frente a diversos tipos de daño y, como ya hemos comentado al principio, el cáncer y el envejecimiento tienen una base común en la acumulación de células dañadas que no han sido reparadas adecuadamente, por lo que aumentar las defensas parece un método eficaz frente a ese daño.

Continuando con esta línea de trabajo, el grupo de Manuel Serrano se preguntó si estas observaciones serían también extensibles a un nuevo gen supresor de tumores más, el gen PTEN. Ana Ortega, una joven estudiante de doctorado del laboratorio, comenzó hace ahora cinco años la tarea de desarrollar un ratón que portase copias extra de este gen como parte de su tesis doctoral.

Confirmando las observaciones realizadas con otros modelos animales anteriores, Ana encontró que sus ratones estaban más protegidos frente al cáncer y, de nuevo, eran también más longevos. Pero además, y para su sorpresa, estos ratones presentaban otra característica destacable. Los ratones eran sorprendentemente más delgados (un 28% de media) pese a comer igual, o incluso más que los ratones de referencia no modificados. Además de controlar mejor el peso, los ratones con copias extra de PTEN mostraban también una mayor sensibilidad a la insulina, lo que está directamente relacionado con una mayor protección frente a la diabetes, y si eran alimentados con una dieta rica en grasas, sus hígados soportaban mucho mejor el exceso.

Cuando Ana se puso a buscar cuál era la causa de esta mayor protección metabólica que permitía a los animales comer sin engordar, la respuesta la halló en el tejido de más reciente descripción para los humanos y el que mayor atención está recibiendo en los últimos años en la investigación de la obesidad, la grasa parda. Este tipo de tejido graso permite quemar la energía de manera desacoplada a la producción de energía. Es un tejido esencial en los animales que hibernan y en los bebés humanos, permitiendo la generación de calor. Si quieres saber más sobre la grasa parda, te recomiendo que leas esta entrada del excelente blog animalia del amazing Juan Ignacio Pérez, o esta entrada previa en este mismo blog.

Los ratones con más PTEN son capaces de activar la grasa parda, poniéndola en marcha para que quemen la energía procedente de la dieta incluso cuando esta es rica en grasas. Esto es lo que les permite estar más protegidos frente a la obesidad, la diabetes y el conocido como síndrome metabólico.

Bioquímicamente, la actividad más reconocida de PTEN es la de actuar como enzima fosfatasa, oponiéndose a la ruta de señalización que gobierna otra enzima llamada PI3K. Para demostrar que esa vía es también la responsable de los efectos descritos en estos animales con más copias de PTEN, Ana administró un compuesto experimental desarrollado en el CNIO capaz de inhibir la enzima PI3K a ratones normales. Del mismo modo que los ratones modificados genéticamente con más PTEN, los ratones tratados con inhibidor de PI3K mostraron también una mayor capacidad de activar la grasa parda, demostrando con ello que esa es la vía alterada responsable del efecto observado.

Podríamos, por tanto, estar ante una primera demostración de que es posible activar la grasa parda mediante un compuesto sintético que nos permita quemar los excesos de nutrientes, nos proteja de la obesidad y la diabetes, y quizás al mismo tiempo suponga una barrera frente al desarrollo tumoral y contribuya a alargar nuestro periodo de vida saludable. Vamos, una joya para cualquier farmacéutica. Pero para ello, aún quedan muchos pasos que dar, pero este es sin duda un salto hacia adelante.

Por tanto, tenemos en PTEN un nuevo ejemplo de la acción protectora de los denominados hasta ahora (quizás haya que considerar ampliar su nombre) genes supresores de tumores. No solo protegen frente al desarrollo del cáncer, si no que además aumentan la longevidad y actúan frente a la obesidad y enfermedades asociadas a esta.

Si la evolución ha seleccionado genes con una actividad protectora tan eficiente y valiosa, ¿por qué terminamos desarrollando cáncer, envejeciendo, y engordando y con diabetes? Todo parece indicar que mientras somos jóvenes estamos protegidos por la acción de este tipo de genes, pero el paso del tiempo parece desactivar estas defensas o, al menos, las hace incapaces de solventar la acumulación de daño experimentada con los años. A fin de cuentas, a la evolución le da lo mismo un organismo desechable que ya ha superado la edad reproductiva.

Artículo original:

Ortega-Molina, A., Efeyan, A., Lopez-Guadamillas, E., Muñoz-Martin, M., Gómez-López, G., Cañamero, M., Mulero, F., Pastor, J., Martinez, S., Romanos, E., Mar Gonzalez-Barroso, M., Rial, E., Valverde, A., Bischoff, J., & Serrano, M. (2012). Pten Positively Regulates Brown Adipose Function, Energy Expenditure, and Longevity Cell Metabolism, 15 (3), 382-394 DOI: 10.1016/j.cmet.2012.02.001

Comer o no comer, esa es la cuestión – 2


Ya comentamos por aquí con anterioridad que la única intervención demostrablemente efectiva para retrasar el envejecimiento es la conocida como restricción calórica, la reducción de la ingesta de calorías en la dieta sin caer en la malnutrición.  También advertíamos que los supuestos beneficios de una dieta baja en calorías para los humanos estaban aún lejos de estar bien asentados. Ni siquiera la generalización en la que repetidamente caemos de que este efecto se reproduce en muy distintos organismos, desde la levadura hasta los mamíferos, está libre de matizaciones y excepciones. Pese a todas estas premisas de precaución necesarias, son muchos los laboratorios de investigación y las compañías farmacéuticas interesadas en este fenómeno, incluso aunque no entendamos bien cómo funciona.

Un aspecto destacable de la restricción calórica es que protege frente a diversas enfermedades y procesos patológicos, como el daño hepático y renal, la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares, las infecciones virales, y de manera importante, frente al cáncer (ver revisión sobre los efectos de la restricción calórica sobre la salud 1). Como es de imaginar, esta faceta de la restricción calórica es de enorme interés y está en línea con una tendencia muy de moda, la de considerar la dieta como un aspecto fundamental sobre el que incidir en el tratamiento del cáncer. Dicho esto, pese a que la dieta ofrece unas oportunidades potenciales de intervención terapéuticas muy atractivas, aún estamos muy lejos de entender la relación entre dieta, metabolismo y cáncer como para poder plantear ninguna estrategia efectiva. Por tanto, aquellos consejos que se encuentren por internet o leyendo libros de autoayuda, con recomendaciones en este sentido, son pura charlatanería, además de peligrosos.

En este sentido, quizás convenga hacer un inciso para recordar la figura de David Servan-Schreiber, psiquiatra francés y autor de best-sellers tan conocidos (y exitosos comercialmente) como “Anti-cáncer”, destacado en todas las estanterías de las librerías. Diagnosticado de un tumor cerebral, Servan-Schreiber se dedicó a difundir magufadas relacionadas con la alimentación y un espíritu positivo. Sus ideas de protección frente a prácticamente cualquier tipo de cáncer a través de la dieta, sus denuncias de los temibles efectos de los teléfonos móviles provocando tumores cerebrales, sus consejos esotéricos para contrarrestar hasta el más maligno de los tumores, se sustentaban, siendo benévolos, en un ánimo voluntarioso pero no basado en evidencias sólidas que digamos. Pese a ello, por los insondables caminos que llevan al éxito a aquellos que deciden difundir las más peregrinas ideas relacionadas con la salud, sus postulados fueron difundidos ampliamente y han calado hondo en mucha gente que está ahora dispuesta a creer a pies juntillas en el poder cuasi mágico de la dieta y el pensamiento positivo. Eso, incluso tras la muerte el año pasado del susodicho David Servan-Schreiber por su tumor cerebral.

Volviendo al tema que nos ocupa, lo más sorprendente es que la restricción calórica aporta toda esta serie de beneficios para la salud mas allá de sus efectos prolongadores de la longevidad. Los experimentos en laboratorio se realizan fundamentalmente con ratones, pero los animales que se usan son cepas genéticamente puras adaptadas al laboratorio tras muchos años de cruces entre individuos de la misma cepa. Por ello, el laboratorio que dirige Steven Austad en la UTHSC de San Antonio, Texas, EEUU, decidió hace unos años estudiar este fenómeno de la restricción calórica en ratones más próximos a los que podemos encontrar en la naturaleza. Sus conclusiones fueron sorprendentes (2). Primero de todo, observó que los ratones “naturales” no responden  prolongando su vida del mismo modo que lo hacen los de laboratorio. Pero, eso sí, están más protegidos frente al desarrollo de cáncer. Estos resultados implican que la reducción de calorías en la dieta puede disparar mecanismos de respuesta que quizás sean capaces de protegernos frente a enfermedades como el cáncer y, de manera independiente, quizás puedan también incidir sobre nuestra expectativa de vida. Pero ambos aspectos bien podrían ser separables.

Además de restricción calórica, disminuyendo el número de calorías, también se han intentado otra serie de alteraciones de la dieta para estudiar tanto sus efectos en la salud como su posible incidencia sobre la longevidad. De este modo, existe investigación en restricción calórica, ayuno intermitente (comer hasta hartarse día sí/día no), e incluso ayuno agudo (no comer nada un periodo de tiempo determinado). Uno de los hallazgos más recientes en esta área es el realizado en el laboratorio de Valter Longo, investigador de la USC de California, EEUU, quien propone que un ayuno total, pero no prolongado en el tiempo, podría resultar beneficioso para contrarrestar el efecto negativo de la quimioterapia sobre las células sanas de los pacientes de cáncer (revisado en 3). Lo que este investigador plantea es que de algún modo, el ayuno agudo induce una respuesta de protección celular que es diferencial entre las células sanas y las tumorales, debido a que la acción de los oncogenes activados presentes en las células tumorales impide que las células monten esta respuesta. Al final, el resultado es que las células sanas se protegen eficientemente frente a los efectos perjudiciales de la quimioterapia gracias a la respuesta inducida por el ayuno, mientras que las células tumorales son más sensibles porque impiden esa respuesta de protección disparada por el ayuno. Si aún no se han perdido llegados a este punto, el grupo que lidera Valter Longo le ha dado una vuelta de tuerca más a estas investigaciones y describe ahora que la restricción calórica no solo protege a las células normales de los efectos perjudiciales de la quimioterapia, si no que además hace que esa quimioterapia sea más efectiva frente a las células tumorales (4). De nuevo, “¡¡¡no intenten esto en casa!!!”. Alterar la alimentación normal es siempre peligroso, pero aún más cuando existen estados patológicos, y peor cuando estos son tan graves como lo son en el caso de pacientes de cáncer. De hecho, la American Cancer Society recomienda a los pacientes de cáncer sometidos a quimioterapia que aumenten la ingesta de calorías y proteínas, y por tanto esta es la recomendación más sensata en estos momentos.

Existen estudios clínicos controlados con pacientes en marcha para evaluar el efecto de esta estrategia de ayuno agudo como método de mejorar las condiciones de respuesta a la quimioterapia y, si en algún momento se llega a demostrar su efectividad y a entender cómo funciona, podría emplearse en clínica; pero aún es pronto para ello.

Referencias

1 – Una intensiva revisión sobre la restricción calórica y sus efectos sobre la salud:

Spindler SR. (2010) Caloric restriction: from soup to nuts. Ageing research reviews, 9(3), 324-53. PMID: 19853062

2 – Los efectos de la restricción calórica en ratones más próximos a los que se encuentran en la naturaleza y protección frente al cáncer:

Harper JM, Leathers CW, & Austad SN. (2006) Does caloric restriction extend life in wild mice?. Aging cell, 5(6), 441-9. PMID: 17054664

3 – Revisión sobre los efectos de la restricción calórica o el ayuno en la protección frente a la quimioterapia:

Lee C, & Longo VD. (2011) Fasting vs dietary restriction in cellular protection and cancer treatment: from model organisms to patients. Oncogene, 30(30), 3305-16. PMID: 21516129

4 – Nuevo artículo sobre el efecto del ayuno en quimioterapia:

Lee, C. (2012) Fasting Cycles Retard Growth of Tumors and Sensitize a Range of Cancer Cell Types to Chemotherapy. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.3003293

Esta entrada fue publicada primero en amazings.es

Actualización – Suspendido un ensayo clínico con resveratrol


Comentamos en su día cómo en Mayo del año pasado se suspendía un ensayo clínico con SRT501 (una formulación de resveratrol) que estaba llevando a cabo la farmacéutica GlaxoSmithKline (GSK) como tratamiento frente al mieloma múltiple (ver “Suspendido un ensayo clínico con resveratrol”). En aquel momento GSK informó de que se habían registrado problemas renales en los pacientes que habían recibido el SRT501 que obligaban a parar el ensayo, reanalizar los datos disponibles y a valorar los mismos.

Los pacientes de mieloma múltiple sufren frecuentemente de problemas renales y parece ser que la ingesta de cantidades relativamente altas de resveratrol (5 gramos diarios) fueron mal toleradas por los pacientes, causándoles vómitos y demás trastornos que pudieron agravar o acelerar dichos problemas renales.

Ahora, meses después del anuncio de suspensión cautelar del ensayo clínico, GSK ha anunciado que suspende definitivamente dicho ensayo; pero además, y de manera un tanto sorprendente, anuncia también que abandona cualquier desarrollo posterior de dicha molécula SRT501 y de sus análogos.

El autor de este blog cenando con David Sinclair en Nagoya

El SRT501 y otros compuestos similares fueron desarrollados por la compañía Sirtris, una compañía farmacéutica en cuya creación y dirección estuvo muy involucrado el que sin duda es uno de los científicos clave en la subida a los altares farmacéuticos del resveratrol, el australiano David Sinclair, co-director de los “Paul F. Glenn Laboratories for the Biological Mechanisms of Aging” en Harvard Medical School. El objetivo de Sinclair y Sirtris fue el de desarrollar moléculas análogas al resveratrol con actividad aún más potente que éste para activar a las sirtuinas, las moléculas que se pensaba eran la llave que conducía a prolongar de manera espectacular la longevidad y a proteger al organismo de toda una serie de enfermedades como el cáncer. Tras desarrollar estos compuestos y asegurar que poseían un enorme potencial antienvejecimiento y augurar una prometedora actividad antitumoral, amén de múltiples otras actividades clínicas beneficiosas, Sirtris fue comprada (junto con sus compuestos) por GSK, una de las multinacionales farmacéuticas más importantes del mundo, por un precio astronómico.

A estas noticias negativas del ensayo clínico hay que añadir además que a principios del año pasado investigadores de una farmacéutica rival, Pfizer, publicaron un estudio en la revista JBC en el que demostraban que los compuestos desarrollados inicialmente por Sinclair en Sirtris (que aseguraba eran hasta 1000 veces más potentes que el propio resveratrol) y ahora bajo el control de GSK,  en realidad no activan la molécula diana de su supuesta acción, las sirtuinas, y que todo se debe a un artefacto de experimentación in vitro. Los editores de la revista JBC comentaron al respecto, con cierto tono ácido:

“This highlights the importance of performing careful and thorough biochemical methods with clear and unbiased analysis”.

“Esto pone de relieve la importancia de llevar a cabo métodos bioquímicos cuidadosos y completos, con un análisis claro y objetivo”.

Podríamos pensar que no conocer la identidad de la diana de acción de un medicamento es irrelevante siempre y cuando el fármaco tenga un efecto beneficioso, pero el desarrollo actual de fármacos es un proceso muy exigente que aspira a conocer el mecanismo de acción de las sustancias empleadas en clínica para poder predecir mejor su comportamiento y sus posibles interacciones en el organismo. Más aún, en recientes años son cada vez más los estudios que ponen en duda que las sirtuinas sean las moléculas sobre las que actúa el resveratrol e incluso hay quien duda de que el resveratrol tenga ningún efecto sobre la longevidad o el cáncer.

Quizás la suma de todos estos factores haya sido la que haya empujado al SRT501 y demás miembros de su familia fuera del cajón de nuevos medicamentos experimentales de GSK. No obstante, parece que la búsqueda de compuestos no relacionados con el resveratrol pero con actividad sobre las sirtuinas es una posibilidad a explorar por GSK que se quiere dejar abierta para el futuro.

Adendum: Hasta aquí las vicisitudes del resveratrol y su familia en el proceloso mundo de la industria farmacéutica, sin duda uno de los sectores de negocio cuyas prácticas gozan de peor fama en el mundo. Pero, ¿hay vida para el resveratrol más allá de su aplicación farmacéutica?

Recordemos de nuevo que el resveratrol es una de las más rutilantes estrellas del firmamento antienvejecimiento y uno de los productos que mayor incremento en ventas está viviendo en años recientes, apoyándose en estudios científicos serios (que no definitivos, recordemos que hablamos aún de ciencia básica) elaborados con organismos modelo como la levadura (Saccharomyces cerevisiae), el gusano (Caenorhabditis elegans), o la mosca (Drosophila melanogaster), pero para el cual, como acabamos de ver, no existen ensayos clínicos en los que fundamentar ninguna acción beneficiosa. Además de las noticias científicas que de vez en cuando saltan a los medios de comunicación alabando las bondades del resveratrol, hay que sumar los esfuerzos de un insospechado aliado como es el del sector vinícola, dados los aclamados beneficios del vino tinto y su (ínfimo) contenido en resveratrol procedente de la piel de la uva. Hay que recordar que algunos cálculos cifran en cientos de litros diarios de vino consumidos como los necesarios para alcanzar dosis semejantes a las empleadas en los estudios científicos publicados con organismos modelo (para más información ver por ejemplo esta entrada anterior del blog “¿Comer para no envejecer?”).

Pero sin duda el denominado sector nutracéutico es el más interesado en publicitar el resveratrol como “la molécula de la longevidad” y zarandajas similares, puesto que sorteando hábilmente las normas de publicidad engañosa (o entrando en conflicto directo con ellas, qué más da, sale barato) y vendiéndolo como “producto natural” uno puede hacer el negocio del siglo sin necesidad de enfangarse en complejos y costosísimos ensayos clínicos para demostrar la total seguridad y la eficacia del producto vendido. Para hacerse una idea de la magnitud del asunto, hagan la prueba y tecleen “resveratrol” en Google y verán de lo que estoy hablando.

Producir comprimidos que contengan resveratrol (la dosis es lo de menos, total no existe ningún estudio sobre el que fundamentar una dosis adecuada), envasarlos con un envoltorio de apariencia “médica”, venderlos en farmacias y repetir algunas palabras clave de las empleadas en estudios científicos es garantía de éxito absoluto con riesgo cero. Y los costes de experimentación son nulos.

Para mayor información sobre el tema, hemos iniciado una miniserie de entradas dedicadas al resveratrol.

 

Induciendo el “envejecimiento” de los tumores


Mariano Barbacid

Un artículo científico publicado en el último número de la revista Cancer Cell por el grupo que dirige Mariano Barbacid, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ofrece un excelente ejemplo de una de las nuevas vías terapéuticas que recientemente se han abierto en el tratamiento del cáncer, explotando el proceso de senescencia celular.

La estrategia consiste en inducir la senescencia celular de las células tumorales, consiguiendo así frenar de manera irreversible su proliferación. En una entrada anterior de este mismo blog tuvimos ocasión de explicar cuál es la función anti-tumoral del proceso de senescencia tumoral (ver “La senescencia celular nos protege frente al cáncer”). Desde su descripción como un proceso fisiológico de defensa natural frente a los inicios tumorales en el año 2005 (en cuatro artículos aparecidos en la revista Nature), la posibilidad de manipular esta vía como estrategia frente al crecimiento tumoral ha estado presente en la mente de muchos grupos de investigación.

Tinción de senescencia (azul) en tumor benigno de pulmón

Diversos laboratorios demostraron ya anteriormente que atacar el oncogén que dirige el proceso tumoral puede resultar efectivo induciendo senescencia celular. De modo similar, reactivando genes supresores de tumores (genes que median mecanismos de defensa anti-tumoral y que frecuentemente se encuentran silenciados o eliminados en tumores) se observó la efectividad de la senescencia celular controlando la progresión tumoral.

Una tercera vía, que también ha comenzado a ser explorada, consiste en lo que se denomina “letalidad sintética”. Eliminar una actividad que no es la iniciadora del proceso tumoral, pero de la cual depende de manera crítica la célula tumoral para su proliferación o supervivencia. Idealmente además, esta actividad debería ser selectivamente imprescindible para el crecimiento tumoral y no para el de la célula normal sana.

La investigación se ha realizado en modelos de ratón

El grupo de Mariano Barbacid trabaja de manera histórica con la familia de oncogenes Ras, habiendo sido el descubridor del primer oncogén humano, H-Ras, en 1982. A su regreso a España para dirigir el CNIO, inició proyectos de investigación que pretendían recrear en modelos animales el proceso de inducción oncogénica que se da en los pacientes de cáncer tras la activación de oncogenes. Uno de dichos modelos es el ratón knockin (ratón al que se le sustituye el locus endógeno por uno modificado) que expresa una variante oncogénica de K-Ras, un oncogén que se encuentra mutado en el 25% de los adenocarcinomas de pulmón humano. Los ratones knockin de K-Ras desarrollan también tumores de pulmón y representan una oportunidad perfecta para estudiar en mayor detalle el proceso tumoral y ensayar posibles vías terapéuticas.

Una de estas estrategias de intervención terapéutica consistió en estudiar la dependencia de los tumores originados por la mutación de K-Ras, de la actividad enzimática de CDK4, una kinasa implicada en el avance del ciclo celular y, por tanto, de la proliferación. Para ello, el grupo de Barbacid cruzó estos ratones con activación de K-Ras con otros generados previamente en su laboratorio y en los que se puede inducir la eliminación específica del gen que codifica CDK4. La falta de CDK4 tiene efectos moderados. La descripción que de ellos realizó previamente el grupo de Barbacid había identificado únicamente un defecto en la producción de insulina por parte de las células beta del páncreas y esterilidad de las hembras.

Seguimiento por imagen molecular de los pulmones de los ratones

Cuando se activa K-Ras oncogénico y simultáneamente se elimina CDK4, los investigadores observaron cómo las células que portan la mutación oncogénica permanecen paradas, sin proliferar, y por tanto no dan lugar a tumores. Las células permanecen en ese estado, como congeladas, durante todo el tiempo que fueron seguidas, lo que llevó a los investigadores a plantearse la posibilidad de que se estuviese induciendo el proceso de senescencia celular, caracterizado precisamente por esa parada proliferativa irreversible. Cuando se examinaron con detalle los pulmones de estos animales, se pudo comprobar que, efectivamente, la activación de K-Ras con eliminación simultánea de CDK4 conduce a senescencia celular de manera inmediata.

Cabe destacar que la eliminación de CDK4 no causa ningún problema en las células normales del pulmón, lo cual representa, como decíamos al inicio, un excelente ejemplo de “letalidad sintética”, aprovechando la dependencia de la célula tumoral de una actividad enzimática para atacar al tumor sin dañar a las células sanas.

Los mismos principios fueron también validados empleando líneas celulares en cultivo derivadas de adenocarcinomas de pulmón humanos que portan mutaciones activadoras en el oncogén K-Ras, demostrando la relevancia de las observaciones en ratón. Más aún, empleando un inhibidor sintético específico de CDK4 y desarrollado por la empresa farmacéutica Pfizer, se consiguieron resultados similares, aunque no tan espectaculares como los observados en ratón, algo no sorprendente si tenemos en cuenta la potencia de la manipulación genética frente al efecto de un fármaco.

Imagen del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

No obstante cabe resaltar la sensata prudencia del Dr Barbacid frente a la habitual ligereza con que se trata la información científica en la prensa, cuando deja claro que “estos resultados representan tan solo una indicación de un fenómeno biológico no predecible con los conocimientos existentes, pero en ningún momento garantiza que estas observaciones puedan ser reproducidas en pacientes con adenocarcinoma de pulmón por muy sofisticado que sean los modelos murinos en los que se han llevado a cabo estas investigaciones“. No obstante, en colaboración con el Dr Manuel Hidalgo, jefe de la unidad de Investigación Clínica del mismo centro, se iniciarán próximamente ensayos clínicos con pacientes para evaluar la eficacia de esta estrategia de inhibición de CDK4 en tumores de pulmón con mutación en K-Ras.

Para terminar, habría que resaltar dos aspectos importantes derivados de esta investigación. El primero, más específico, sería la efectividad en el tratamiento anti-tumoral de la inducción de senescencia celular. Este tipo de resultados son prometedores puesto que aportan toda una nueva vía de exploración de potenciales tratamientos anti-tumorales, distintos a los ya clásicos, más destinados a inducir la muerte de la célula tumoral. El segundo, más general, nos habla de la importancia de la investigación básica, como método eficaz para identificar procesos que se puedan demostrar posteriormente como relevantes en la aplicación clínica. Sin modelos animales experimentales no podríamos llegar a revelar la importancia de la “letalidad sintética” entre K-Ras oncogénico y CDK4.

Artículo original:

Puyol M, Martín A, Dubus P, Mulero F, Pizcueta P, Khan G, Guerra C, Santamaría D, & Barbacid M (2010). A synthetic lethal interaction between K-Ras oncogenes and Cdk4 unveils a therapeutic strategy for non-small cell lung carcinoma. Cancer cell, 18 (1), 63-73 PMID: 20609353

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