Ranas, ovejas y células en el camino al Nobel

Cuando la semana pasada el comité Nobel anunció el galardón de este año en la categoría de Medicina o Fisiología, comenzaron las carreras por informarse de la contribución científica de los investigadores premiados y por difundir sus hallazgos. Para otros, comenzó también la típica disquisición inevitable que se sucede cada año acerca de los nombres olvidados por la academia sueca. Muchos echaron en falta este año a un popular científico, el inglés Sir Ian Wilmut, “padre” de la oveja Dolly, la oveja más famosa del mundo.

Gurdon (de joven) con sus ranas

Recordemos que el Nobel de este año lo comparten John B Gurdon y Shinya Yamanaka por “su descubrimiento de que las células maduras pueden ser reprogramadas para convertirse en pluripotentes” en palabras de los académicos. Esta idea de que las células maduras pueden ser reprogramadas hasta convertirse en pluripotentes es uno de los descubrimientos científicos más prometedores de las últimas décadas en medicina. Conceptualmente parte de los originales experimentos de John Gurdon allá por la década de los 60 del siglo pasado. En aquel momento no se tenía claro cómo partiendo de un única célula, el óvulo fecundado, se conseguía llegar a obtener toda la diversidad que muestra un organismo adulto, compuesto por más de 200 tipos celulares distintos, cada uno capaz de realizar una tarea específica muy especializada; pero únicamente esa tarea. Gurdon transplantó el núcleo de una célula de intestino de rana a un huevo no fecundado (y al cual se le había desprovisto previamente de su propio núcleo). El resultado fue un huevo que se desarrolló en renacuajo. Esto quería decir que todas las células adultas poseen en su núcleo la información genética completa para ser cualquier cosa, pero que durante el desarrollo, cada célula se especializa en una labor particular. Sin embargo, este proceso es reversible y si ponemos ese núcleo de célula adulta especializada en el contexto adecuado (el de una célula indiferenciada) las instrucciones que llevaron a esa célula a convertirse en una máquina final con una función precisa se borran y la célula recupera todo su potencial original.

Durante años, este descubrimiento no tuvo continuidad con ejemplos en otras especies animales. Hasta 3 décadas después, cuando la revista Nature publicó la descripción de la creación de la oveja Dolly, el primer mamífero clonado. Este anuncio revolucionó sin duda este área científica. Conceptualmente no había nada nuevo, pero el hecho de que aquello que Gurdon había conseguido con ranas se pudiese también realizar con mamíferos era un empujón muy importante a las investigaciones que buscaban poder obtener células embrionarias humanas que pudiesen ser usadas en terapia celular. La oveja Dolly era la prueba de que la reprogramación de las células adultas hasta un estado primitivo de pluripotencialidad era también posible en mamíferos y, por qué no, también en humanos.

Campbell (a la izquierda) y Wilmut (a la derecha), cuando formaban parte del mismo rebaño

Pero la historia de la creación de la oveja Dolly está además rodeada de polémica y conductas cuestionadas por muchos. El artículo científico publicado en la revista Nature en 1997 que dio a conocer el nacimiento de Dolly se acreditó a nombre de Ian Wilmut del Roslin Institute como principal contribuyente, como coordinador del equipo de investigación y director del proyecto que había culminado con semejante espectacular resultado. Wilmut fue aclamado, su nombre y su foto acompañado de la oveja recorrieron todos los periódicos y televisiones del mundo, y hasta recibió el título de “Sir” de manos de la Reina de Inglaterra. Pero al poco tiempo de la publicación, Keith Campbell, colaborador de Wilmut, denunció que en realidad él había sido el que había contribuido de manera principal en la obtención de Dolly y que fueron sus ideas las que permitieron tener éxito en el propósito de clonar una oveja. La cosa no quedó ahí, Wilmut se vio implicado en un asunto judicial debido a las denuncias que un antiguo empleado del Roslin Institute de origen hindú puso contra él, porque había sido despedido, según su versión, injustamente y tras ser acosado e insultado de manera racista por Wilmut. Durante el juicio, la pregunta de si se consideraba autor de la clonación de Dolly surgió y Wilmut contestó que no. Cuando se le interrogó por el papel de Campbell en el proceso de obtención de Dolly, Wilmut adjudicó a su colaborador una contribución del 66% (curiosa forma de tasar la contribución científica). Admitió que la autoría principal de ese artículo había recaído en él por un acuerdo previo a la publicación entre Campbell y él. Estas declaraciones causaron mucho revuelo y apoyándose en ellas y junto con otras acusaciones, algunos antiguos compañeros del Roslin Institute pidieron incluso que se le retirase el título de “Sir”.

Puestas así las cosas, no es de extrañar que muchos rehúsen mencionar el nombre de Wilmut, incluso cuando hacen referencia a la creación de Dolly como hito en la carrera que llevó a galardonar a Gurdon y Yamanaka, como hizo recientemente la revista Nature al reseñar el premio. Tampoco es de extrañar que el comité Nobel, como ya hicieron otros comités, jurados y sociedades al considerar los nombres de aquellos científicos dignos de galardón por su contribución al desarrollo de este área, pasaran de puntillas por el nombre de Ian Wilmut. Y por encima del de Campbell quien, casualidades de la vida, falleció cuatro días antes del anuncio del premio Nobel de este año.

Pero olvidemos quién estuvo en realidad detrás de la creación de la oveja (quizás no debería haber usado esa expresión, ejem). Todo este turbio asunto deja también traslucir las luchas por el reconocimiento, las disputas profesionales y las rencillas entre colaboradores que muchas veces discurren entre las poyatas de los laboratorios, especialmente cuando está en juego algo tan deslumbrante como la rutilante gloria de un premio Nobel. Hasta qué punto es justo emborronar un nombre con una reclamación posterior a un acuerdo, en qué grado se es autor principal cuando se ha dirigido un proyecto y asegurado financiación para el mismo, etc, son preguntas siempre delicadas y nada fáciles de resolver y que pueden derivar en que el reconocimiento a una contribución científica quede en el olvido.

Pero continuemos con la carrera puramente científica por conseguir rebobinar el estado de diferenciación celular que inició Gurdon con la inserción del núcleo de una célula adulta en un huevo de rana. Una pega es que el proceso de reversión de la especialización de la célula mediante el transplante de núcleo no es nada práctico, puesto que es un proceso muy costoso, complicado técnicamente y muy poco eficiente, que implica la generación de montones de embriones fallidos, algo no aceptable en la escala ética de muchas personas. Por tanto parece evidente que no es la vía a seguir. La única posibilidad técnica de realizar un proceso semejante de desdiferenciación es muy poco práctica y consiste en inducir la fusión de la célula adulta con una célula embrionaria. De ese modo, los factores presentes en la célula embrionaria son capaces de reprogramar el núcleo de la célula adulta.

Yamanaka (de joven) durante su postdoc en el Gladstone Institute de California

En ese contexto es en donde surge la idea de Yamanaka. Su visión fue que si existían factores en las células embrionarias capaces de devolver al estado de pluripotencia el genoma de una célula adulta, uno podría tratar de identificar exactamente qué factores son necesarios y con ellos inducir todo el proceso a voluntad. Yamanaka cogió papel y boli y fue apuntando una lista de genes conocidos como cruciales para la pluripotencialidad. La lista con 24 nombres de genes se la pasó a su estudiante de doctorado, Kazutoshi Takahashi, con el encargo de que introdujese cada uno de esos genes en fibroblastos de ratón, células diferenciadas como las de la piel. Ese primer intento fue un fracaso ya que cada uno de los genes por separado no fue capaz de revertir la especialización de las células adultas. Yamanaka encargó entonces a Takahashi que introdujese los 24 genes candidatos juntos de una sola vez en los fibroblastos. Esta vez, para su satisfacción, consiguieron obtener células con características de célula pluripotente, a las que denominaron células madre de pluripotencia inducida (iPS en inglés). A partir de ese instante fue una cuestión de eliminar genes uno a uno del grupo de 24 para dar con aquellos necesarios para el proceso, hasta dar con el cóctel mínimo capaz de hacer el truco de devolver al estado de pluripotencialidad embrionario las células adultas, los genes Sox2, Oct4, Klf4 y c-Myc (más tarde demostrado como prescindible). Más adelante la técnica se refinó y se hizo extensible a muy diversos tipos de células adultas y de varias especies.

La generación de células iPS humanas dio un impulso sin precedentes a la investigación en terapia celular. Reprogramar células adultas al estado de embrionarias hace innecesaria su obtención a partir de embriones, salvando dilemas éticos, y aporta una fuente de células propias derivadas del mismo organismo al que se pretenden transplantar, obviando los problemas de rechazo inmunológico, los mismos que se dan en el transplante de órganos. Tenemos por tanto ahora la posibilidad de extraer células de un paciente, modificarlas en el laboratorio para revertir su especialización hasta devolverlas al estado embrionario, y podemos reparar el defecto genético que puedan presentar (si se trata de una enfermedad genética) o simplemente diferenciarlas al tipo celular de interés, el que demande un paciente concreto. Así, una persona tendrá a su disposición un material procedente de su propio cuerpo capaz de formar cualquier tejido que demande en un momento dado.

Todo un sueño para el que aún queda un largo camino, cuyas puertas fueron abiertas con el esfuerzo de muchos investigadores, pero entre los cuales John Gurdon y Shinya Yamanaka brillaron con especial intensidad, como así lo ha reconocido la academia sueca premiándoles con el Nobel de Medicina o Fisiología del 2012.

John B Gurdon (izquierda) y Shinya Yamanaka (derecha), galardonados con el Premio Nobel de Medicina o Fisiología 2012

Nota 1: Este artículo fue publicado en una primera versión en la web naukas.com

Nota 2: Un sensacional artículo de Manuel Serrano, investigador del CNIO, y el posterior intercambio de emails con su autor inspiró esta entrada

- Publicaciones clave de John B Gurdon:

Gurdon, J.B., Elsdale, T.R., and Fischberg, M. (1958). Sexually mature individuals of Xenopus laevis from the transplantation of single somatic nuclei. Nature 182, 64-65.

Gurdon, J.B. (1962). The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epithelium cells of feeding tadpoles. J. Embryol. Exp. Morph. 10, 622-640.

Gurdon, J.B., and Uehlinger, V. (1966). “Fertile” intestine nuclei. Nature 210, 1240-1241.

Gurdon, J.B., Laskey, R.A., and Reeves, O.R. (1975). The developmental capacity of nuclei transplanted from keratinized skin cells of adult frogs. J. Embryol. Exp. Morph. 34, 93-112.

Gurdon, J.B., and Byrne, J.A. (2003) The first half-century of nuclear transplantation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 8048-8052.

Gurdon, J.B. (2006) From nuclear transfer to nuclear reprogramming: the reversal of cell differentiation. Ann. Rev. Cell Dev. Biol. 22, 1-22.

- Publicaciones clave de Shinya Yamanaka:

Takahashi, K., and Yamanaka, S. (2006). Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 126, 663-676.

Okita, K., Ichisaka, T., and Yamanaka, S. (2007). Generation of germline-competent induced pluripotent stem cells. Nature 448, 313-317.

Takahashi, K., Tanabe, K., Ohnuki, M., Narita, M., Ichisaka, T., Tomoda, K., and Yamanaka, S. (2007). Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell 131, 861-872.

Nakagawa, M., Koyanagi, M., Tanabe, K., Takahashi, K., Ichisaka, T., Aoi, T., Okita, K., Mochiduki, Y., Takizawa, N., and Yamanaka, S. (2008). Generation of induced pluripotent stem cells without Myc from mouse and human fibroblasts. Nat. Biotechnol. 26,101-106.

Aoi, T., Yae, K., Nakagawa, M., Ichisaka, T., Okita, K., Takahashi, K., Chiba, T., and Yamanaka, S. (2008). Generation of pluripotent stem cells from adult mouse liver and stomach cells. Science 321, 699-702.

Okita, K., Nakagawa, M., Hyenjong, H., Ichisaka, T., and Yamanaka, S. (2008). Generation of mouse induced pluripotent stem cells without viral vectors. Science 322, 949-953.

El trabajo y la trayectoria de Yamanaka explicados por él mismo en este artículo y los de Gurdon en este otro, publicados en Nature Medicine con motivo del premio Lasker que ambos recibieron en el 2009.

Amazings.es es ahora Naukas.com

Para los que ya conocíais amazings.es deciros que a partir del 28 de septiembre de este año pasará a denominarse Naukas.com con el mismo contenido de divulgación científica, promoción del pensamiento crítico y buen humor. Los que aún no lo conozcáis, ya estáis tardando. Si eres de los que usan twitter, su cuenta pasa a ser @Naukas_com

El objetivo es crecer y desarrollar nuevas aventuras dentro de este magnífico proyecto de divulgación, algo que estaba limitado por la denominación anterior, que chocaba por aspectos legales de marca y demás. Además de los habituales contenidos de enorme calidad y gran interés, el proyecto ha ido creciendo poco a poco, creando una verdadera comunidad de gente con intereses comunes y llevando a cabo iniciativas espectaculares de resultado muy positivo. Las promesas de lo que se avecina son ilusionantes, así que yo que tú estaría atento a Naukas.com

¡¡¡Amazings.es ha muerto, larga vida a Naukas.com!!!

Amazings Bilbao 2012

Se acaba de publicar el programa del mayor (y mejor) evento de divulgación de ciencia de España (y parte del resto del universo), el Amazings Bilbao 2012, que tendrá lugar los próximos 28 y 29 de Septiembre (viernes y sábado) en el paraninfo de la UPV/EHU de Bilbao. Más de 30 charlas entretenidas e interesantes a cargo de los mejores divulgadores, mesas redondas, exposiciones, y hasta alguna excursión. Todo organizado por las mentes virtuosas de los amigos de amazings.es.

Los que asistieron a la primera edición pueden dar fe de ello, mucha información y mucha diversión. Juntar a tanto friki en un “marco incomparable” estimula las neuronas y seguro que será una gozada. Un servidor tuvo la desgracia de no poder asistir el año pasado y se quedó con la frustración de tener que ver las charlas con posterioridad, y de repasar los álbumes de fotos y las múltiples anécdotas de los que asistieron. Por eso, este año, a la primera opción que tuve, me apunté voluntario a asistir y contribuir con una charla. Así que si os animáis, nos vemos a finales de Septiembre por Bilbao.

Por cierto, es gratis!

Dos años de Fuente de la Eterna Juventud

Parece que fue ayer y sin embargo, fue antesdeayer. Cuando de manera dubitativa pero ilusionada me lancé al apasionante y absorbente mundo de los blogs. Han pasado ya dos años y el blog ha crecido, pese a un cuidado y atención que rozan la negligencia por mi parte. Si hubiese un organismo destinado a velar por la seguridad y el buen cuidado de los blogs ya me habrían quitado la patria potestad de este.

Es especialmente doloroso comprobar que algo que muchas veces uno hace casi mirando a su ombligo, es seguido y apreciado por desconocidos que se preocupan más que tú mismo por la marcha del mismo. Escriben comentarios elogiosos y llenos de ánimos y de interés, y eso hace que uno no decaiga (o al menos que lo intente) y procure mantener ahí en un rincón de su mente un huequecito en el que el blog tenga su sitio. A los que seguís el blog, prometeros que no está abandonado pese a que existan periodos más o menos dilatados entre post y post. Creo que todos entenderéis que existen diversas circunstancias personales y profesionales que están por encima de este proyecto, por muy interesante y satisfactorio que me resulte. Disculpas a los que no contesto con la rapidez que debiera. Y disculpas también a los que contesto con poca paciencia, aunque hay casos que realmente merecen malas contestaciones. A esos ni siquiera los habréis leído porque directamente no acepto sus comentarios. Estoy hablando de conspiranoicos, magufos, e incluso de los que intentan vender estafas aprovechando este blog.

No quiero dejar de mencionar y de agradecer el apoyo de muchos maestros de la comunidad divulgadora de ciencia y pensamiento crítico en internet, entre otros (aunque no limitado a) Chema Mateos de “Las Penas del Agente Smith”, Javier Armentia de “Por la boca muere el pez”, Lucas Sánchez y su “Sonicando”, JM Mulet con “Los productos naturales: Vaya timo”, Esther Samper y su “Doctora Shora”, Juan Ignacio Pérez Iglesias y “Ciencia y Humanismo” (entre sus muchos e interesantes blogs), etc, etc, etc (perdón a todos los no nombrados).

Muchas gracias también a los que he tenido la ocasión de saludar y conocer en vivo y en directo. Es un placer aún mayor encontrarse con gente de carne y hueso que te conoce por tu blog o al contrario, tener la ocasión de conocer gente que se interesa por tu blog después de haberte conocido en vivo.

En fin, muchas gracias a todos los que seguís y apoyáis este blog y deciros que solo puedo prometer que espero encontrar más tiempo para dedicárselo al blog y poder así compartir con vosotros nuevos descubrimientos científicos en este apasionante mundo de la investigación biomédica del envejecimiento.

Muchas gracias por leer Fuente de la Eterna Juventud.

Radicales libres por Michael Brooks

Dicen las encuestas y estudios sociológicos más fiables, que la mayoría de la población tiene una imagen muy positiva de la ciencia en general y de los científicos en particular. Sin embargo, ¿conocemos a los científicos? El retrato robot del científico tiene dos caras (a lo Dr Jekyll y Mr Hyde) influidas sin duda por la literatura, el cine y demás ficciones. Una, la de la personalidad trastornada, ególatra, del científico chiflado encerrado en su laboratorio, trabajando en solitario, jugando a ser dios manipulando la vida y el universo. Otra, por el contrario, la del sabio despistado, obsesionado con elucubraciones y problemas que se escapan al entendimiento (y el interés) de la mayoría, en pos del saber máximo y puro, desinteresado, desprendido, sacrificado, abnegado y con una máxima exigencia ética e intelectual.

Deshacer esta última visión es el objetivo de Michael Brooks en su más reciente libro, “Radicales libres” (Ariel) y que lleva como subtítulo “La anarquía secreta de la ciencia”. Brooks es un periodista especializado en temas de ciencia, no en vano es doctor en física, y autor de libros de divulgación, como su anterior “13 cosas que no tienen sentido” (también en Ariel), en donde llegaba a dar pábulo a teorías mágicas como las de la homeopatía.

Sin duda ya alerta por este precedente, emprendí la lectura de este “Radicales libres” gracias Antonio Martínez Ron (@aberron). Lo primero que me llamó la atención fue el título, por sus reminiscencias relativas a los perniciosos radicales de oxígeno producto del metabolismo celular y a los cuales se apunta en muchas ocasiones como causantes de muy diversos males, incluido el envejecimiento. Y el subtítulo, al que se hace referencia a lo largo de todo el libro, causando siempre en mi una constante sensación de que tenemos conceptos muy distintos del término “anarquismo”.

Como decía, la intención declarada por Michael Brooks es desmontar esa imagen idealizada, presente en el imaginario popular, de científico puro ajeno a pasiones, debilidades y luchas, y dispuesto a tomar atajos de dudosa categoría moral. Como en cualquier otra categoría profesional o comunidad existe diversidad de personalidades, con algunos de sus miembros destacando de manera señalada por excéntricos, esotéricos, obstinados competidores, cuando no directamente falsificadores y manipuladores. El problema es que pese a que ese diagnóstico sea cierto, el autor trata de convencernos de que esa otra imagen que pinta, más cercana a la caricatura, es la norma e incluso que algo de ello es absolutamente necesario para triunfar en ciencia. Ese “algo” es lo que él, de manera inopinada, denomina “anarquía secreta de la ciencia”. Para convencernos, el autor relata una serie de acontecimientos en torno a destacados científicos, pero se queda en lo anecdótico, estirando aquellos aspectos más “peculiares” de sus biografías hasta hacerlos pasar como trascendentes y fundamentales en las vidas y en la ciencia desarrollada por estos científicos. Así por ejemplo, dar pábulo a las fantásticas historias de consumo de sustancias estupefacientes por parte del muy magufo Nobel Kary Mullis (el inventor de la PCR) y resaltar como fundamental dicho consumo en sus descubrimientos, es tratar de ajustar la realidad a una hipótesis previa aunque sea necesario deformarla.

Este es sin duda el mayor defecto del libro, por lo demás una colección inconexa de científicos y sus descubrimientos (aunque también erróneamente sazonada de personajes del mundo de la tecnología y no de la ciencia) relatados con mayor o menor precisión según el caso. Ese afán por querer ilustrar unas conclusiones a las que el autor se ha propuesto llegar desde el principio, aunque para ello haya que forzar los hechos, confundiendo por ejemplo la interpretación propia de los científicos con hechos probados cuando se ajustan a sus tesis o interpretando los hechos para que concuerden con sus teorías.

Como decíamos antes, al igual que en cualquier otra actividad humana podemos encontrar todo tipo de personalidades en ciencia. Las peculiaridades de la profesión científica favorecen ciertas conductas o formas de ser. Y es verdad que muchas veces esas conductas no responden al cliché que hay en la sociedad. Pero me temo que tampoco responden a la caricatura que Brooks quiere dibujar quedándose en los superficial y llamativo, no yendo más allá.

Mención a parte merece la penosa traducción de Joandomenec Ros que inunda el texto de palabros y expresiones de difícil digestión, tales como “Gran Estallido”, “caldeamiento global”, “célula patrón”, etc.

Jóvenes, sanos y delgados – extra

Hace una semana se publicó un artículo en la revista Cell Metabolism cuyos principales hallazgos recogimos aquí en una entrada que era copia de la publicada originalmente en amazings.es antes. En aquella entrada quedó algún asunto por comentar más detenidamente y surgieron además algunas preguntas interesantes. Intentaré ir sobre algunas de ellas en esta nueva entrada.

La indicación anti-tumoral de los compuestos inhibidores de PI3K es bien conocida desde hace años porque PI3K está considerado un gen clave en el desarrollo de diversos tipos de tumores. Algunas compañías farmacéuticas comenzaron hace años a producir estos inhibidores y a ensayarlos en humanos, y en la actualidad alguno de ellos está ya avanzado en ensayos clínicos de fase III, por ejemplo para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.

El compuesto inhibidor del CNIO, por tanto, carece de interés en este sentido porque está a años luz de los ya desarrollados. Sin embargo, su posible uso en obesidad no había sido nunca considerado (ni registrado), puesto que el “dogma” previo venía a decir que la ruta regulada por PI3K era favorecedora de la diabetes. Esta visión deriva de multitud de ensayos fragmentados y limitados a sistemas que emplearon cultivos celulares u organismos simples. De ahí la importancia de la investigación (para muchos inútil) con modelos de ratón. Estos ratones nos permiten entender el papel “real” de la ruta de PI3K en el metabolismo y, derivado de este conocimiento, ahora tenemos en nuestra mano la posibilidad de intervenir con este tipo de inhibidores sobre la obesidad. Esta aplicación sí ha sido registrada bajo patente por el CNIO, que hay que recordar es un centro de investigación público. De este modo, pese a la visión negativa que suscita inmediatamente en mucha gente el término “patente” como herramienta del diablo, un desarrollo comercial posterior por parte de una compañía farmacéutica revertirá en beneficio para toda la sociedad de la que partieron los fondos que permitieron estas y otras investigaciones. Un centro público no está dotado ni posee los medios necesarios para realizar la inversión millonaria que supone embarcarse en una tarea como la de intentar sacar adelante un medicamento. Esa labor se reserva a las farmacéuticas.

Cabe resaltar también un aspecto que se repite frecuentemente en investigación biomédica. El desarrollo de estrategias de intervención terapéutica se basa en el conocimiento previo que se tiene de la biología molecular de un proceso concreto. Los compuestos que se ensayan de manera experimental están dirigidos frente distintas moléculas con la esperanza de que de su acción sobre la diana concreta se derive un efecto beneficioso. Del mismo modo que en multitud de ocasiones este proceso se tropieza con efectos secundarios indeseados derivados de la acción del compuesto sobre su diana en procesos que se desconocía eran regulados por esa molécula, o sobre otras moléculas distintas a las que originalmente se dirigían, también es posible que un compuesto termine resultando beneficioso para un proceso sobre el cual se desconocía la implicación de la diana molecular. El caso del inhibidor de PI3K con su efecto inesperado sobre la obesidad y el metabolismo en general puede ser un buen ejemplo de esto.

Jóvenes, sanos y delgados

La relación entre cáncer y envejecimiento es bien conocida desde hace décadas. Pese a los desgraciados ejemplos que podamos tener más o menos cercanos de pérdida de vidas jóvenes a causa del cáncer, es evidente que el mayor factor de riesgo para el desarrollo de una enfermedad neoplásica es la edad. La explicación más evidente a este fenómeno es que el cáncer se produce tras la acumulación de daños no resueltos convenientemente y que comprometen las funciones esenciales de nuestras células. Del mismo modo, muchos investigadores sugieren que esa acumulación de células dañadas en nuestros tejidos con el paso de los años son la base del envejecimiento.

El laboratorio que dirige Manuel Serrano, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en Madrid, intenta indagar en el funcionamiento de los genes que nos protegen frente al cáncer de manera natural, los denominados “supresores de tumores”. Estos genes codifican proteínas cuya actividad se ha demostrado esencial para prevenir el desarrollo de cáncer y se encuentran inactivados o ausentes en las células tumorales. En los últimos años, el trabajo de este grupo ha puesto de manifiesto que dichos genes supresores de tumores podrían estar actuando de un modo más general como mecanismos de defensa frente a distintos tipos de daño.

Utilizando modelos de ratón modificados genéticamente para portar copias extra de algunos de estos genes supresores de tumores (en condiciones normales un ratón, al igual que un humano, tiene solo dos copias de cada gen), el grupo de Manuel Serrano describió que es posible aumentar las defensas antitumorales, lo que abriría la posibilidad a futuras terapias preventivas, algo sin embargo aún más cercano a la especulación teórica que a una aproximación real.

Sin embargo, un dato adicional que estos modelos animales ofrecieron para sorpresa de muchos, es que reforzar estas defensas naturales anticancerígenas conlleva también una mayor protección frente al envejecimiento. Los ratones que portan copias extra de estos supresores de tumores no solo no desarrollan menos cáncer, si no que además se encuentran protegidos de los rigores del paso del tiempo, demostrando mejores parámetros de salud, coordinación motora, mejor metabolismo, etc. La interpretación que se dio a esta observación, repetida usando varios modelos animales distintos, es que estos genes podrían representar unas defensas naturales frente a diversos tipos de daño y, como ya hemos comentado al principio, el cáncer y el envejecimiento tienen una base común en la acumulación de células dañadas que no han sido reparadas adecuadamente, por lo que aumentar las defensas parece un método eficaz frente a ese daño.

Continuando con esta línea de trabajo, el grupo de Manuel Serrano se preguntó si estas observaciones serían también extensibles a un nuevo gen supresor de tumores más, el gen PTEN. Ana Ortega, una joven estudiante de doctorado del laboratorio, comenzó hace ahora cinco años la tarea de desarrollar un ratón que portase copias extra de este gen como parte de su tesis doctoral.

Confirmando las observaciones realizadas con otros modelos animales anteriores, Ana encontró que sus ratones estaban más protegidos frente al cáncer y, de nuevo, eran también más longevos. Pero además, y para su sorpresa, estos ratones presentaban otra característica destacable. Los ratones eran sorprendentemente más delgados (un 28% de media) pese a comer igual, o incluso más que los ratones de referencia no modificados. Además de controlar mejor el peso, los ratones con copias extra de PTEN mostraban también una mayor sensibilidad a la insulina, lo que está directamente relacionado con una mayor protección frente a la diabetes, y si eran alimentados con una dieta rica en grasas, sus hígados soportaban mucho mejor el exceso.

Cuando Ana se puso a buscar cuál era la causa de esta mayor protección metabólica que permitía a los animales comer sin engordar, la respuesta la halló en el tejido de más reciente descripción para los humanos y el que mayor atención está recibiendo en los últimos años en la investigación de la obesidad, la grasa parda. Este tipo de tejido graso permite quemar la energía de manera desacoplada a la producción de energía. Es un tejido esencial en los animales que hibernan y en los bebés humanos, permitiendo la generación de calor. Si quieres saber más sobre la grasa parda, te recomiendo que leas esta entrada del excelente blog animalia del amazing Juan Ignacio Pérez, o esta entrada previa en este mismo blog.

Los ratones con más PTEN son capaces de activar la grasa parda, poniéndola en marcha para que quemen la energía procedente de la dieta incluso cuando esta es rica en grasas. Esto es lo que les permite estar más protegidos frente a la obesidad, la diabetes y el conocido como síndrome metabólico.

Bioquímicamente, la actividad más reconocida de PTEN es la de actuar como enzima fosfatasa, oponiéndose a la ruta de señalización que gobierna otra enzima llamada PI3K. Para demostrar que esa vía es también la responsable de los efectos descritos en estos animales con más copias de PTEN, Ana administró un compuesto experimental desarrollado en el CNIO capaz de inhibir la enzima PI3K a ratones normales. Del mismo modo que los ratones modificados genéticamente con más PTEN, los ratones tratados con inhibidor de PI3K mostraron también una mayor capacidad de activar la grasa parda, demostrando con ello que esa es la vía alterada responsable del efecto observado.

Podríamos, por tanto, estar ante una primera demostración de que es posible activar la grasa parda mediante un compuesto sintético que nos permita quemar los excesos de nutrientes, nos proteja de la obesidad y la diabetes, y quizás al mismo tiempo suponga una barrera frente al desarrollo tumoral y contribuya a alargar nuestro periodo de vida saludable. Vamos, una joya para cualquier farmacéutica. Pero para ello, aún quedan muchos pasos que dar, pero este es sin duda un salto hacia adelante.

Por tanto, tenemos en PTEN un nuevo ejemplo de la acción protectora de los denominados hasta ahora (quizás haya que considerar ampliar su nombre) genes supresores de tumores. No solo protegen frente al desarrollo del cáncer, si no que además aumentan la longevidad y actúan frente a la obesidad y enfermedades asociadas a esta.

Si la evolución ha seleccionado genes con una actividad protectora tan eficiente y valiosa, ¿por qué terminamos desarrollando cáncer, envejeciendo, y engordando y con diabetes? Todo parece indicar que mientras somos jóvenes estamos protegidos por la acción de este tipo de genes, pero el paso del tiempo parece desactivar estas defensas o, al menos, las hace incapaces de solventar la acumulación de daño experimentada con los años. A fin de cuentas, a la evolución le da lo mismo un organismo desechable que ya ha superado la edad reproductiva.

Artículo original:

Ortega-Molina, A., Efeyan, A., Lopez-Guadamillas, E., Muñoz-Martin, M., Gómez-López, G., Cañamero, M., Mulero, F., Pastor, J., Martinez, S., Romanos, E., Mar Gonzalez-Barroso, M., Rial, E., Valverde, A., Bischoff, J., & Serrano, M. (2012). Pten Positively Regulates Brown Adipose Function, Energy Expenditure, and Longevity Cell Metabolism, 15 (3), 382-394 DOI: 10.1016/j.cmet.2012.02.001

Comer o no comer, esa es la cuestión – 2

Ya comentamos por aquí con anterioridad que la única intervención demostrablemente efectiva para retrasar el envejecimiento es la conocida como restricción calórica, la reducción de la ingesta de calorías en la dieta sin caer en la malnutrición.  También advertíamos que los supuestos beneficios de una dieta baja en calorías para los humanos estaban aún lejos de estar bien asentados. Ni siquiera la generalización en la que repetidamente caemos de que este efecto se reproduce en muy distintos organismos, desde la levadura hasta los mamíferos, está libre de matizaciones y excepciones. Pese a todas estas premisas de precaución necesarias, son muchos los laboratorios de investigación y las compañías farmacéuticas interesadas en este fenómeno, incluso aunque no entendamos bien cómo funciona.

Un aspecto destacable de la restricción calórica es que protege frente a diversas enfermedades y procesos patológicos, como el daño hepático y renal, la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares, las infecciones virales, y de manera importante, frente al cáncer (ver revisión sobre los efectos de la restricción calórica sobre la salud 1). Como es de imaginar, esta faceta de la restricción calórica es de enorme interés y está en línea con una tendencia muy de moda, la de considerar la dieta como un aspecto fundamental sobre el que incidir en el tratamiento del cáncer. Dicho esto, pese a que la dieta ofrece unas oportunidades potenciales de intervención terapéuticas muy atractivas, aún estamos muy lejos de entender la relación entre dieta, metabolismo y cáncer como para poder plantear ninguna estrategia efectiva. Por tanto, aquellos consejos que se encuentren por internet o leyendo libros de autoayuda, con recomendaciones en este sentido, son pura charlatanería, además de peligrosos.

En este sentido, quizás convenga hacer un inciso para recordar la figura de David Servan-Schreiber, psiquiatra francés y autor de best-sellers tan conocidos (y exitosos comercialmente) como “Anti-cáncer”, destacado en todas las estanterías de las librerías. Diagnosticado de un tumor cerebral, Servan-Schreiber se dedicó a difundir magufadas relacionadas con la alimentación y un espíritu positivo. Sus ideas de protección frente a prácticamente cualquier tipo de cáncer a través de la dieta, sus denuncias de los temibles efectos de los teléfonos móviles provocando tumores cerebrales, sus consejos esotéricos para contrarrestar hasta el más maligno de los tumores, se sustentaban, siendo benévolos, en un ánimo voluntarioso pero no basado en evidencias sólidas que digamos. Pese a ello, por los insondables caminos que llevan al éxito a aquellos que deciden difundir las más peregrinas ideas relacionadas con la salud, sus postulados fueron difundidos ampliamente y han calado hondo en mucha gente que está ahora dispuesta a creer a pies juntillas en el poder cuasi mágico de la dieta y el pensamiento positivo. Eso, incluso tras la muerte el año pasado del susodicho David Servan-Schreiber por su tumor cerebral.

Volviendo al tema que nos ocupa, lo más sorprendente es que la restricción calórica aporta toda esta serie de beneficios para la salud mas allá de sus efectos prolongadores de la longevidad. Los experimentos en laboratorio se realizan fundamentalmente con ratones, pero los animales que se usan son cepas genéticamente puras adaptadas al laboratorio tras muchos años de cruces entre individuos de la misma cepa. Por ello, el laboratorio que dirige Steven Austad en la UTHSC de San Antonio, Texas, EEUU, decidió hace unos años estudiar este fenómeno de la restricción calórica en ratones más próximos a los que podemos encontrar en la naturaleza. Sus conclusiones fueron sorprendentes (2). Primero de todo, observó que los ratones “naturales” no responden  prolongando su vida del mismo modo que lo hacen los de laboratorio. Pero, eso sí, están más protegidos frente al desarrollo de cáncer. Estos resultados implican que la reducción de calorías en la dieta puede disparar mecanismos de respuesta que quizás sean capaces de protegernos frente a enfermedades como el cáncer y, de manera independiente, quizás puedan también incidir sobre nuestra expectativa de vida. Pero ambos aspectos bien podrían ser separables.

Además de restricción calórica, disminuyendo el número de calorías, también se han intentado otra serie de alteraciones de la dieta para estudiar tanto sus efectos en la salud como su posible incidencia sobre la longevidad. De este modo, existe investigación en restricción calórica, ayuno intermitente (comer hasta hartarse día sí/día no), e incluso ayuno agudo (no comer nada un periodo de tiempo determinado). Uno de los hallazgos más recientes en esta área es el realizado en el laboratorio de Valter Longo, investigador de la USC de California, EEUU, quien propone que un ayuno total, pero no prolongado en el tiempo, podría resultar beneficioso para contrarrestar el efecto negativo de la quimioterapia sobre las células sanas de los pacientes de cáncer (revisado en 3). Lo que este investigador plantea es que de algún modo, el ayuno agudo induce una respuesta de protección celular que es diferencial entre las células sanas y las tumorales, debido a que la acción de los oncogenes activados presentes en las células tumorales impide que las células monten esta respuesta. Al final, el resultado es que las células sanas se protegen eficientemente frente a los efectos perjudiciales de la quimioterapia gracias a la respuesta inducida por el ayuno, mientras que las células tumorales son más sensibles porque impiden esa respuesta de protección disparada por el ayuno. Si aún no se han perdido llegados a este punto, el grupo que lidera Valter Longo le ha dado una vuelta de tuerca más a estas investigaciones y describe ahora que la restricción calórica no solo protege a las células normales de los efectos perjudiciales de la quimioterapia, si no que además hace que esa quimioterapia sea más efectiva frente a las células tumorales (4). De nuevo, “¡¡¡no intenten esto en casa!!!”. Alterar la alimentación normal es siempre peligroso, pero aún más cuando existen estados patológicos, y peor cuando estos son tan graves como lo son en el caso de pacientes de cáncer. De hecho, la American Cancer Society recomienda a los pacientes de cáncer sometidos a quimioterapia que aumenten la ingesta de calorías y proteínas, y por tanto esta es la recomendación más sensata en estos momentos.

Existen estudios clínicos controlados con pacientes en marcha para evaluar el efecto de esta estrategia de ayuno agudo como método de mejorar las condiciones de respuesta a la quimioterapia y, si en algún momento se llega a demostrar su efectividad y a entender cómo funciona, podría emplearse en clínica; pero aún es pronto para ello.

Referencias

1 – Una intensiva revisión sobre la restricción calórica y sus efectos sobre la salud:

Spindler SR. (2010) Caloric restriction: from soup to nuts. Ageing research reviews, 9(3), 324-53. PMID: 19853062

2 – Los efectos de la restricción calórica en ratones más próximos a los que se encuentran en la naturaleza y protección frente al cáncer:

Harper JM, Leathers CW, & Austad SN. (2006) Does caloric restriction extend life in wild mice?. Aging cell, 5(6), 441-9. PMID: 17054664

3 – Revisión sobre los efectos de la restricción calórica o el ayuno en la protección frente a la quimioterapia:

Lee C, & Longo VD. (2011) Fasting vs dietary restriction in cellular protection and cancer treatment: from model organisms to patients. Oncogene, 30(30), 3305-16. PMID: 21516129

4 – Nuevo artículo sobre el efecto del ayuno en quimioterapia:

Lee, C. (2012) Fasting Cycles Retard Growth of Tumors and Sensitize a Range of Cancer Cell Types to Chemotherapy. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.3003293

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Hormesis: Entrenamiento contra el envejecimiento

Ya comentamos por aquí con anterioridad que la única intervención demostrablemente efectiva para retrasar el envejecimiento es la conocida como restricción calórica, la reducción de la ingesta de calorías en la dieta sin caer en la malnutrición.  También advertíamos que los supuestos beneficios de una dieta baja en calorías para los humanos estaban aún lejos de estar bien asentados. Ni siquiera la generalización en la que repetidamente caemos de que este efecto se reproduce en muy distintos organismos, desde la levadura hasta los mamíferos, está libre de matizaciones y excepciones. Pese a todas estas premisas de precaución necesarias, son muchos los laboratorios de investigación y las compañías farmacéuticas interesadas en este fenómeno.

La primera cuestión que muchos se preguntan es ¿por qué reducir las calorías prolonga la vida? Por el momento desconocemos con certeza la solución a esta pregunta, pero se ha propuesto que esta mayor longevidad es una respuesta adaptativa a la escasez de alimentos, algo frecuente en la naturaleza, y que lleva a los organismos a ralentizar todas sus funciones, una especie de entrada en letargo, modo ahorro o hibernación, a la espera de tiempos más benévolos de comida abundante que ofrezcan mayores garantías de éxito en la reproducción.

Sin embargo, esta posibilidad no satisface a muchos investigadores. Otra explicación alternativa se basa en el fenómeno conocido como “hormesis”. En toxicología, se entiende por hormesis al (de la Wikipedia) “fenómeno de respuesta a dosis caracterizado por una estimulación por dosis baja y una inhibición para dosis altas”, o lo que es lo mismo, una respuesta positiva estimulada por una muy pequeña dosis de algo que a dosis mayores tiene un efecto negativo. Piensen en el efecto de ciertas medicinas (de las de verdad, no en las homeochuches), antibióticos, venenos, etc. La respuesta de un organismo al estrés provocado por la falta de calorías puede ser protectora frente al daño inducido durante el proceso de envejecimiento. Algunos han llegado a poner nombre y apellidos a los mediadores de este proceso en el caso del retraso del envejecimiento por restricción calórica.

Investigadores liderados por Michael Ristow en el Instituto de Nutrición de la Universidad de Jena, en Alemania, propusieron hace unos años que la inducción de estrés oxidativo, normalmente asociado al envejecimiento, como consecuencia de la falta de glucosa en la dieta de los gusanos C. elegans, resulta en una respuesta de protección, precisamente, frente a ese estrés oxidativo, y es esa respuesta la que termina protegiendo al gusano del envejecimiento. Por así decirlo, la restricción calórica podría suponer una especie de entrenamiento que nos sitúa enfrente de un problema a escala menor, para que sirva de sparring con el que ponernos en forma y ensayar los golpes que nos servirán para derrotar a su primo de zumosol, el envejecimiento. Una consecuencia derivada de estas observaciones es que el tratamiento antioxidante impide esta protección, lo que resulta perjudicial en términos de protección frente al envejecimiento, un dato experimental más en contra de los perjudiciales (como ya vimos aquí), y no por ello menos de moda, antioxidantes.

Referencias:

Schulz, T., Zarse, K., Voigt, A., Urban, N., Birringer, M., & Ristow, M. (2007). Glucose Restriction Extends Caenorhabditis elegans Life Span by Inducing Mitochondrial Respiration and Increasing Oxidative Stress Cell Metabolism, 6 (4), 280-293 DOI: 10.1016/j.cmet.2007.08.011

Comer o no comer, esa es la cuestión

Clive McCay (1898–1967), Universidad de Cornell. Pionero de la investigación en restricción calórica

La única intervención demostrablemente efectiva para retrasar el envejecimiento, de manera reproducible y extensible a muy distintos (y distantes evolutivamente) organismos, es la conocida como restricción calórica. Esta práctica consiste en reducir la ingesta de calorías en la dieta sin caer en la malnutrición. Ya en los años 30 del siglo pasado, pioneros como Clive McCay, de la Universidad de Cornell, demostraron que ratas alimentadas con una dieta baja en calorías vivían hasta el doble que el grupo de ratas alimentadas ad libitum (es decir, sin restricciones hasta saciarse). Además existía una clara correlación inversa entre cantidad de calorías consumidas y supervivencia media alcanzada, que podía ser forzada hasta alcanzar un límite en el que, obviamente, la escasa aportación de calorías era insuficiente para permitir la vida. A lo largo de muchos años, la misma observación se ha podido confirmar en levaduras, gusanos, moscas, ratones, …, e incluso recientemente, aunque aún no concluido en su totalidad, se han dado a conocer los resultados preliminares positivos obtenidos en un estudio con restricción calórica en monos (ver abajo la referencia concreta ¹).

Todo esto ha hecho que la investigación científica en este campo y su efecto sobre la longevidad haya alcanzado cotas de enorme popularidad. Y como lógica derivación, las primeras comunidades de fanáticos ayunantes convencidos de estar arañando horas o días en cada comida que se saltan han empezado a surgir (florecer no sería un adjetivo muy acorde con el aspecto externo de estas personas), principalmente en Estados Unidos, por supuesto, sin esperar a datos y pruebas científicas claras. Sin embargo, mi recomendación y la de muchos otros más autorizados sin duda que yo, es la de “¡no intenten esto en casa!”. Incluso en esta área que lleva décadas de experimentación animal y en la que parece existir un amplio consenso, también existen voces discrepantes no carentes de cierta base bien fundamentada. Según los críticos, reducir la ingesta de alimento sitúa a los animales en una contexto más próximo a la realidad que encuentran en la naturaleza, en donde la comida no les cae en cantidades masivas cual operación humanitaria a escala descomunal, si no que la búsqueda de alimento es una lucha constante en la que emplean gran energía y que no resulta exitosa en muchas ocasiones. Realmente, argumentan, lo que estos experimentos demuestran es que la alimentación que los animales reciben en los laboratorios de investigación no es sana y por ello su reducción es beneficiosa. Los que hayan comido en cafeterías de institutos de investigación muy probablemente estén totalmente de acuerdo con esta hipótesis. Más aún, según algunos trabajos, la restricción calórica no es beneficiosa en todas las cepas de ratones (lo que podríamos equiparar a los distintos grupos étnicos de seres humanos), y cuando se realiza un estudio exhaustivo con un elevado número de ratones de diversas cepas, lo que se observa es que no se produce un beneficio generalizado, e incluso se puede observar un perjuicio para la salud provocado por dicha restricción calórica (para la referencia especializada ver ²).

Canto, a la izquierda, es un mono Rhesus (Macaca mulatta) de 27 años sometido a restricción calórica, mientras que Owen, 29, a la derecha, del grupo control, muestra signos de envejecimiento. Foto: Jeff Miller, Universidad de Madison, Wisconsin, EEUU.

En cualquier caso, los supuestos beneficios de la restricción calórica no están aún demostrados en humanos y podrían ser poco más que modestos o anecdóticos en lo relativo a prolongar la vida. Según los resultados preliminares obtenidos en el mayor estudio iniciado hasta el momento con voluntarios sanos por varios centros de investigación en Estados Unidos, el estudio CALERIE, la restricción calórica resulta en mejores parámetros metabólicos, tales como la reducción en los niveles de LDL-colesterol (el “malo”), en triglicéridos, menor resistencia a la insulina, etc; pero aún es pronto para saber si estas personas vivirán significativamente más tiempo que el resto de los mortales. Lo que sí está claro es que si intentamos trasladar las condiciones experimentales a las que son sometidos los animales de investigación en estos ensayos a los seres humanos, pocos son los que serían capaces de realizar semejante reducción de calorías y pocos también los dispuestos a soportar esa tiranía y sus efectos negativos (que los tiene indudables). Sólo aquellos con fuertes convicciones, cuasi-religiosas, que creen haber encontrado el camino de la verdad hacia la vida eterna, son capaces de renunciar a los pecaminosos placeres de la abundancia de alimentos. Siempre que se realice con total consciencia y conocimiento, tras una profunda investigación del tema, apoyo especializado y con plena capacidad de decisión, es una opción tan respetable como otra, por supuesto. Eso sí, nunca podrá estar indicada para niños o ancianos. Decíamos que causa indudables problemas, como una pérdida de masa muscular y reducción de la densidad ósea (de graves consecuencias para ambos grupos), o problemas evidentes de desarrollo físico y cognitivo en etapas tempranas de crecimiento. Uno de los cambios también más habituales son los relacionados con los perfiles hormonales y una consecuencia conocida de la prolongada

Comilona de un practicante de restricción calórica, ¡un día es un día!

reducción de calorías es la esterilidad, algo que los ayunantes celebran, porque una tardía reproducción (o una falta total de capacidad reproductiva) también se ha asociado con un periodo de vida más prolongado. Algún estudio ha llegado incluso a correlacionar el ayuno con la adquisición de un patrón de expresión (el perfil molecular de la célula, caracterizado por la expresión o falta de expresión de cada uno de sus genes en un momento dado) “femenino” (ver referencia especializada ³), para mayor regocijo de los defensores de las dietas hipocalóricas si cabe, ya que es un hecho bien conocido que las hembras de muy diversas especies viven mas tiempo (ver por ejemplo esta entrada anterior). Qué cosas suben y qué cosas bajan en un perfil molecular feminizado son para mi un misterio.

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Referencias especializadas (en inglés y en revistas de acceso restringido):

¹ Artículo de la revista Science presentando los resultados preliminares de la restricción calórica en monos:

Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, Allison DB, Cruzen C, Simmons HA, Kemnitz JW, & Weindruch R (2009). Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys. Science (New York, N.Y.), 325 (5937), 201-4 PMID: 19590001

² Artículo mostrando los resultados de un extenso estudio de restricción calórica con numerosos ratones de distintas cepas:

Liao CY, Rikke BA, Johnson TE, Diaz V, & Nelson JF (2010). Genetic variation in the murine lifespan response to dietary restriction: from life extension to life shortening. Aging cell, 9 (1), 92-5 PMID: 19878144

³ Feminización del patrón de expresión por restricción calórica:

 Estep PW 3rd, Warner JB, & Bulyk ML (2009). Short-term calorie restriction in male mice feminizes gene expression and alters key regulators of conserved aging regulatory pathways. PloS one, 4 (4) PMID: 19370158