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Quimioterapia frente al cáncer – Los orígenes


En los tiempos de relativismo postmodernista que corren, en los que cualquier avance realizado por la “casta cientificista” es puesto en duda empleando la negación de los hechos o es contrapuesto por la magia y la charlatanería, uno de los avances contra los que más frecuentemente se dirigen los ataques es la quimioterapia del cáncer. Contra la quimioterapia como tratamiento se dice que conocemos a mucha gente que ha muerto de cáncer pese a recibir tratamiento basado en quimioterapia, o que dicho tratamiento no sirve para otra cosa más que para enriquecer a las malvadas farmacéuticas destruyendo la calidad de vida del paciente de una manera vil y sin escrúpulos.

Por eso, me propongo (no prometo nada, esto es solo una declaración de intenciones) realizar una serie de entradas que traten de aclarar qué es la quimioterapia del cáncer, de dónde viene, qué tratamientos existen y para qué sirven (si es que sirven de algo).

Comencemos por el principio. La quimioterapia del cáncer es el tratamiento con agentes farmacológicos que normalmente busca matar a las células del tumor. Su acción, en general, es poco específica y está basada en la capacidad para destruir a las células que se encuentran activamente en división. Dado que una hiperactivación de la división celular es una característica esencial de las células del cáncer, los agentes quimioterapéuticos se emplean por su acción extremadamente tóxica hacia las células del tumor. Pero claro, en el organismo existen otras células que pueden encontrarse en división. Fundamentalmente las células del epitelio digestivo (las que forman la capa que recubre el intestino), las de la piel y las de la sangre. Aunque pueda sorprender, en un organismo adulto son pocos los tejidos que se encuentran activamente en división y estos se limitan a aquellos que requieren unas constante renovación. Literalmente estamos soltando a nuestro paso millones de células a diario que proceden de los tejidos mencionados anteriormente; pero el resto de los tejidos parece el paisaje desolador de un western.

Pero, ¿de dónde procede el uso de estos compuestos? ¿por qué los usamos?

Para entender el inicio del uso de la quimioterapia hay que situarse en la primera mitad del siglo pasado. En aquel momento, las alternativas terapéuticas para un paciente de cáncer eran muy escasas, limitadas exclusivamente a la cirugía o al tratamiento compasivo en espera de una muerta segura. La resección quirúrgica de las masas tumorales suponía únicamente un retraso en el desarrollo de la enfermedad en la mayoría de los casos, lo que llevó a algunos cirujanos a proponer que cuanto más extensas fuesen las áreas extirpadas a los pacientes, mayores serían las expectativas de éxito. Esta hipótesis derivó en el desarrollo de lo que se dio en llamar “cirugía radical” que resultaba en unas tremendas desfiguraciones, cuando no directamente en la muerte de los pacientes en la mesa del quirófano.

En aquel momento, eran pocos los científicos que especulaban con la posibilidad de encontrar lo que en su momento se dio en llamar una “bala mágica” que pudiese controlar el desarrollo tumoral y pusiese freno a la enfermedad. Es necesario hacer el ejercicio mental de situarse en un momento en el que el origen y la causa de este conjunto de enfermedades era desconocido y permanecía como objeto de investigación y debate. Una de las propuestas existentes era el origen vírico de la enfermedad y dado el enorme éxito de las campañas de vacunación del momento, viruela y polio como las más destacadas, surgieron voces que pedían una vacuna frente al cáncer también.

Una de las primeras aproximaciones al uso de agentes quimioterapéuticos se produjo, como en muchas otras ocasiones en ciencia, con una cierta dosis de casualidad. Una casualidad que nació de un grave hecho criminal que se tornó una bendición.

El SS John Harvey de la armada de EEUU liberando su carga tóxica en el puerto de Bari durante la II Guerra Mundial

El SS John Harvey de la armada de EEUU liberando su carga tóxica en el puerto de Bari durante la II Guerra Mundial

El 2 de diciembre de 1943, un ataque de la aviación nazi al puerto de Bari en Italia, en donde se encontraba atracada la armada de los EEUU, se saldó con cientos de muertos y 17 barcos hundidos. Entre ellos, el SS John Harvey que al recibir las bombas nazis liberó su letal carga química al mar y al aire, provocando una enorme nube tóxica. El buque de carga estadounidense llevaba a bordo un cargamento secreto que solo los más altos cargos militares conocían, unas 2.000 bombas del tipo M47A1 cargadas cada una con alrededor de 30 kilos de gas mostaza. Este agente químico se había desarrollado a principios del siglo XX y había sido utilizado en los campos de batalla durante la I Guerra Mundial, con resultados devastadores. Por ello, su uso fue prohibido en convenciones internacionales firmadas por la comunidad internacional, y entre otros, por EEUU. Pese a este acuerdo, los EEUU continuaron su plan secreto de producción y almacenaje de armas químicas y, en el escenario de la II Guerra Mundial y ante un hipotético uso de armas químicas por parte del ejército nazi, la armada estadounidense había decidido pertrecharse de su propio arsenal químico en Europa.

Las consecuencias de la liberación de este gas letal fueron desastrosas para la armada de EEUU albergada en Bari y para la población de la ciudad italiana. Cuando el Dr Stewart Alexander, de la armada de los EEUU, recibió el encargo de analizar las consecuencias del desastre sus observaciones destacaban la fuerte reducción en células sanguíneas, en concreto células linfoides y mieloides. Esta peculiaridad llegó a oídos de Louis S. Goodman y Alfred Gilman, dos farmacólogos del Departamento de Defensa de los EEUU quienes formularon una hipótesis. Si el compuesto tóxico del letal gas mostaza resulta en la eliminación de las células mieloides y linfoides, células que se caracterizan por su rápida división, quizás también resulte especialmente tóxico en el caso de las células de un linfoma, una enfermedad neoplásica resultado de una proliferación excesiva e incontrolada de células linfoides. Tras una primera prueba exitosa de su hipótesis en un modelo animal, un ratón al que se le inducía el linfoma, se decidieron por probar el efecto de esta aproximación en un paciente de linfoma. El resultado fue espectacular y el paciente mostró una reducción muy importante de las células del tumor, eso sí, de manera transitoria; pero era un paso muy prometedor, la primera demostración de que el crecimiento tumoral podía ser controlado con agentes farmacológicos.

Una segunda vía de desarrollo inicial de la quimioterapia del cáncer se produjo dentro del área de investigación en antimetabolitos y fue el resultado de una deducción derivada de la investigación biomédica y bioquímica, y no de la simple casualidad, como en el caso del gas mostaza. En esta aproximación jugó un papel fundamental el patólogo Sidney Farber, para muchos el padre de la quimioterapia racional del cáncer. Farber se encontraba estudiando desde hacía años las leucemias y linfomas pediátricos en el Hospital Infantil de Boston y sabía del descubrimiento del ácido fólico, un compuesto identificado hacía poco tiempo por la británica Lucy Wills en la India como imprescindible para regular el correcto crecimiento de los linfocitos y cuya carencia era la base de la anemia que sufrían los pobres de entre los pobres que habitaban Bombay. En 1946 el patólogo estadounidense pensó que quizás administrar ácido fólico a los niños con leucemia de su hospital resultaría en un mejor control del crecimiento de sus células tumorales. El resultado fue un terrorífico desastre. Lo que el ácido fólico provocaba en los niños era un empeoramiento de su leucemia debido a una proliferación aún mayor de sus células tumorales. Razonó entonces que si a estos niños se les administrase un compuesto antagonista del ácido fólico es decir, con acción contraria, las células de la leucemia quizás dejarían de crecer. El ácido fólico es necesario para que una enzima celular funcione correctamente, la dihidrofolato reductasa (DHFR). Esta enzima utiliza el ácido fólico como base para la generación de piezas básicas de la estructura de la hebra de ADN, el material genético. Las células de la sangre, como decíamos antes, se dividen y renuevan constantemente a un ritmo vertiginoso y por ello en ellas es tan importante mantener un metabolismo de ácidos nucleicos (los compuestos base del ADN) correcto.

El químico de origen hindú Yellapragada_Subbarao, uno de esos personajes esenciales en la historia de la ciencia que fueron relegados al olvido en su tiempo, se encontraba por aquel entonces trabajando en la compañía farmacéutica Lederle intentando aislar ácido fólico de fuentes naturales para su comercialización. La compañía farmacéutica Lilly había ganado bastante dinero vendiendo un concentrado de vitamina B12, necesaria para tratar la anemia perniciosa, y siguiendo esa misma estrategia se proponía conseguir una preparación de fólico. En su etapa anterior en Boston, Subbarao había demostrado su pericia química consiguiendo aislar el ATP (la molécula que opera como una moneda energética en la célula) y la creatina, pero al no conseguir continuar con una carrera académica pese a estos éxitos, había cambiado su orientación hacia el mundo industrial. Todos sus esfuerzos intentando purificar fólico resultaban en fracaso, hasta que decidió cambiar de estrategia y producir el compuesto en el laboratorio de manera sintética. Finalmente lo consiguió, pero además el éxito llegó con premio extra. Como resultado del proceso de síntesis química Subbarao fue obteniendo productos intermedios y derivados. Alguno de ellos resultó ser un compuesto antagónico al ácido fólico, es decir, tenía la capacidad de oponerse a la actividad natural del fólico porque es reconocido por la enzima que en condiciones normales lo usa, la DHFR, pero no es capaz de ejercer la función normal, lo que bloquea a la enzima.

El químico de origen hindú, Subbarao, descubridor (entre otros) de los antifolatos con su equipo de la farmacéutica Lederle

El químico de origen hindú, Subbarao, descubridor (entre otros) de los antifolatos con su equipo de la farmacéutica Lederle

Farber conocía a Subbarao de su etapa en Boston y dado su interés por el fólico y su hipótesis de cómo debía comportarse un antifólico con sus pacientes de leucemia, pidió al químico hindú si podría suministrarle alguno de estos compuestos intermedios en la síntesis de fólico. Subbarao envió aminopterina a Farber y éste se puso manos a la obra. Durante 6 meses entre 1947 y 1948, el patólogo de Boston trató 16 niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA), una enfermedad muy agresiva y mortal. Diez de ellos respondieron positivamente al tratamiento, y 5 sobrevivían entre 4-6 meses tras el diagnóstico, algo que para este tipo de leucemia no tenía precedentes. Los resultados se publicaron en la revista médica más prestigiosa, New England Journal of Medicine. Pese a que la publicación fue acogida con escepticismo, cuando no directamente con oposición (fue acusado de experimentar inútilmente con los niños en vez de dejarlos morir “piadosamente“) esta publicación sentaba todo un precedente y abría la puerta a una posibilidad realmente esperanzadora.

El trabajo de Farber demostraba que era posible emplear agentes químicos que actuaran como venenos de las células tumorales y que la estrategia de búsqueda de compuestos tóxicos que fuesen potentes y lo más selectivos posible, ofrecía esperanzas en la lucha frente al cáncer. Tras la aminopterina por ejemplo vino el metotrexato, con mejor índice terapéutico y mayor éxito como antitumoral. Desde entonces, se inició una carrera por encontrar nuevos agentes que pudiesen ser empleados como medicinas frente a los distintos tipos de cáncer. Hoy en día, la LLA infantil tiene unas muy buenas tasas de supervivencia, cercanas al 95%.

Supervivencia de los niños con LLA antes de 1960

Supervivencia de los niños con LLA antes de 1960

Supervivencia de los niños con LLA después de 1960 (con mejores tratamientos de quimioterapia)

Supervivencia de los niños con LLA después de 1960 (con mejores tratamientos de quimioterapia)

Nota: Esta entrada se publicó originalmente primero en el blog Naukas

La rata-topo ciega o Spalax comienza a desvelar sus secretos


Bonito, bonito ... no es

Guapo, guapo … no es

Las comparaciones son odiosas, reza el dicho, pero una de las estrategias que se emplean en biología para lograr entender mejor el funcionamiento de los sistemas vivos es enfrentar organismos similares que difieren de manera clara en algún rasgo. En el caso del estudio del envejecimiento, analizar la fisiología de especies que difieren de manera drástica en sus longevidades puede permitirnos entender los mecanismos que otorgan a las especies más longevas esa capacidad de vivir por largos periodos sin sufrir los estragos del paso del tiempo. Este tipo de estudios se analizaron con anterioridad en este mismo blog a través de un serie de entradas llamada “El zoo de Matusalén“. En la era genómica, esas comparaciones se hacen de manera más detallada y precisa a base de leer las instrucciones completas que dictan cómo hacer un organismo y cómo mantenerlo, es decir, mediante la secuenciación del genoma completo.

Un grupo especialmente interesante para el análisis comparado de la longevidad es el de los roedores. No en vano, el ratón (Mus musculus) es el organismo de referencia en un enorme número de laboratorios de investigación del mundo. Hemos desarrollado numerosos reactivos que nos permiten estudiar su fisiología y hasta hemos conseguido entender y manipular su línea germinal, introduciendo o eliminando elementos genéticos de su genoma para analizar el efecto de añadir o borrar párrafos completos del libro de instrucciones. La secuenciación del genoma del ratón se completó hace más de una década, en 2002, y desde entonces los investigadores disponemos de bases de datos que nos permiten bucear a lo largo y ancho de tan valiosa información.

El ratón es un roedor con un periodo de vida muy limitado que rara vez alcanza los 3 años, cifra solo superada en casos de intervenciones como la restricción calórica o en animales con mutaciones genéticas, en cuyo caso los animales pueden llegar a superar los 4 años. El récord del mundo ratonil lo posee, al parecer, un ratón enano con mutación en el receptor de la hormona del crecimiento (un defecto que se sabe causa una longevidad prolongada) que vivió nada menos que 1819 días, prácticamente 5 años. Al mismo tiempo, el ratón es un animal muy susceptible al desarrollo de cáncer. Se estima que un porcentaje muy importante de individuos (alrededor del 50% dependiendo de las cepas) presenta lesiones neoplásicas en las necropsias que se realizan cuando se produce la muerte de un animal en laboratorio.

No es de extrañar, por tanto, que algunos investigadores hayan fijado su mirada en roedores que muestran una longevidad extrema y una sorprendente resistencia al desarrollo de cáncer. De entre estos, el que se lleva la palma (y la fama) es la rata-topo desnuda, o ratopín desnudo o rasurado, un animal prodigioso que provoca levantamientos de ceja desde que uno pone su ojo en él. Sin duda con un físico peculiar, el ratopín saltó a la fama como el roedor de mayor longevidad y con total resistencia al cáncer. Estos datos se derivan no solo de la observación de colonias (se trata de un animal eusocial) en la naturaleza, si no también del estudio desde hace ya décadas de algunos grupos que se mantienen en cautividad. Sin embargo, una salvedad es que estos animales no han sido (que yo sepa) sometidos a un protocolo de inducción de tumores con agentes tumorogénicos, compuestos químicos que habitualmente originan tumores debido a su capacidad para provocar numerosos daños en el genoma, lo que causa la introducción de mutaciones al azar que terminan por empujar a las células por el precipicio que conduce a la transformación neoplásica. A pesar de esta pequeña carencia experimental, lo que sí se ha descrito en repetidas ocasiones es la imposibilidad de transformar oncogénicamente en el laboratorio células derivadas de estos animales empleando combinaciones de oncogenes ampliamente usadas en otras especies (de roedores y hasta de humanos).

Pero el ratopín desnudo ya ha recibido la atención de muchos en ocasiones anteriores (en este mismo blog por ejemplo, aquí o aquí). Es hora de observar a otros roedores que también muestran capacidades asombrosas y entre ellos, el Spalax, una rata-topo ciega subterránea que vive en galerías de llanuras áridas del Mediterráneo Oriental y del Norte de África salta a la pasarela de los roedores estrella. Su vida subterránea le protege de la acción depredadora de posibles enemigos pero al mismo tiempo representa todo un reto para su supervivencia. Un individuo de esta especie debe enfrentarse a unas condiciones de vida extremas provocadas por la oscuridad, el escaso oxígeno, la elevada concentración de CO2, y una enorme demanda metabólica durante la excavación de las galerías. Estas circunstancias le han obligado a sufrir un proceso de evolución que le permita adaptarse a ellas, lo que supone un interesantísimo ejemplo para los investigadores de distintos campos de la fisiología.

Nuestro peludo amigo

Nuestro peludo amigo

Por si todo eso fuera poco, el Spalax es también un roedor de una longevidad extrema; se estima que supera con facilidad los 20 años. Y de nuevo, como en el caso de su pariente el ratopín desnudo, no se conoce ningún caso de Spalax con cáncer. Además, esta vez sí, en el caso del Spalax se ha realizado un experimento concienzudo de inducción de tumores con agentes químicos que causan mutaciones y, mientras que en el ratón estos tratamientos conducen inexorablemente al desarrollo de masas tumorales, en el caso del Spalax únicamente un animal viejo desarrolló un tumor y solo después de un larguísimo periodo de espera. Al igual que en el caso del ratopín desnudo, las células de Spalax en cultivo de laboratorio son totalmente resistentes a la acción combinada de varios oncogenes.

Todas estas características maravillosas empujaron a diversos investigadores (escasos en todo el mundo) implicados en el estudio de este animal a plantearse la secuenciación completa del genoma de Spalax como primera aproximación global que nos permita tener una imagen general de las características peculiares de este organismo. Conocer las instrucciones con las que está hecho el Spalax debería permitirnos especular con las posibles soluciones adaptativas que la evolución de estos animales les ha otorgado. Y como decíamos al comienzo, comparar estas instrucciones con las usadas por individuos de otras especies de roedores que carecen de estas peculiaridades tan interesantes, deberían permitirnos elaborar hipótesis y plantear experimentos que nos permitan testar cuáles son los mecanismo que confieren esa extraordinaria longevidad y absoluta resistencia al cáncer de Spalax.

Se publica ahora el resultado de esta investigación y, como no podía ser de otra manera, se nos ofrece únicamente un esbozo de lo que a partir de ahora podrá abordarse experimentalmente. En relación al posible mecanismo de resistencia al desarrollo de tumores, las hipótesis que surgen del análisis del genoma de Spalax son realmente sorprendentes. Ya se conocía con anterioridad, y estos nuevos resultados así lo confirman, que el gen que aporta la principal defensa antitumoral (al menos en mamíferos), el gen que codifica la proteína p53, conocida como el guardián del genoma, se encuentra mutado en Spalax. Esa mutación es, sorprendentemente, idéntica a la descrita en algunos pacientes de cáncer. Esa identificación de la mutación en el gen de p53 en pacientes de cáncer hacía sospechar, lógicamente, que la p53 alterada de ese modo es menos eficiente en su defensa frente al cáncer. Por tanto, ¿cómo es posible que un animal ultra resistente al cáncer muestre un gen de defensa antitumoral defectuoso?

Bueno, parece que esta mutación en el gen de p53 efectivamente supone una cierta desventaja en la defensa antitumoral, pero tampoco es una pérdida alarmante. De hecho, hace años fue posible recrear la mutación del gen de p53 en un ratón modificado genéticamente al que se le sustituyó su copia endógena por una mutada y esos animales demostraron que ese p53 defectuoso sigue siendo capaz de proteger frente a cáncer. La proteína p53 es una auténtica superproteína que se encuentra en el centro del universo celular y es capaz de integrar las distintas señales que recibe desde diversos nodos de información de la célula. En función de la naturaleza de esa compleja información que recibe, p53 activa o desactiva distintas señalizaciones que conducen a encender o apagar diversas actividades de la célula. En el caso de la activación de un proceso que puede desembocar en cáncer, p53 es capaz de disparar señales para controlar el proceso. Una de las respuestas que p53 activa en caso de peligro es la apoptosis, o muerte celular programada, que garantiza que una célula dañada no progrese y se expanda hasta formar un tumor. La mutación de la que estamos hablando, la que posee Spalax de manera natural, desactiva esa posibilidad en p53; pero la proteína sigue estando intacta en otras funciones, como por ejemplo garantizar la integridad del genoma o frenar la división celular. Se especula que quizás disminuir la actividad pro-apoptótica de p53 en Spalax es una forma de sobrevivir en ambientes que, de otro modo, estarían constantemente señalizando la activación de p53 (por ejemplo la baja concentración de oxígeno), lo que sería incompatible con la vida.

Sus incisivos le dan un aspecto amenazante

Sus incisivos le dan un aspecto amenazante

Pero además, los investigadores han comprobado que en Spalax existe un refuerzo considerable de otra vía importante en la célula, la controlada por el interferón, una molécula de señalización con una reputada actividad antiviral y antitumoral. Spalax posee una duplicación del gen que codifica el interferón y de otros genes que forman parte de esa vía y que están relacionados con la inflamación y la muerte por necrosis (un tipo de muerte celular no programada, distinta por tanto a las apoptosis). Lo que los investigadores proponen es que el pequeño defecto en p53 se compensa con una vía del interferón reforzada y que esa compensación termina resultando enormemente efectiva frente al desarrollo del cáncer. No en vano, hace un par de años, se apuntó al interferón como responsable de la defensa antitumoral en Spalax induciendo una muerte masiva por necrosis en las células en las que se intentaba expresar un oncogén, aunque este sigue siendo aún un asunto por resolver con claridad.

Un aspecto intrigante de todas estas investigaciones es la relación que emerge entre gran longevidad y resistencia al cáncer. Sin duda hay ahí una conexión en la que aún necesitamos indagar para poder entender los mecanismos que unen una a otra, puesto que entenderlos supondría un gran avance en salud para la humanidad.

Nota: Nuño Domínguez ha elaborado un artículo para la web Materia (excelente como siempre) en el que de manera más clara y amena que yo trata sobre este mismo asunto. En su artículo, Nuño menciona alguna de las cosas de las que hablamos durante la preparación de su artículo.

Referencias:

- Genome-wide adaptive complexes to underground stresses in blind mole rats Spalax. Xiaodong Fang, Eviatar Nevo, Lijuan Han, Erez Y. Levanon, Jing Zhao, Aaron Avivi, Denis Larkin, Xuanting Jiang, Sergey Feranchuk, Yabing Zhu, Alla Fishman, Yue Feng, Noa Sher, Zhiqiang Xiong, Thomas Hankeln, Zhiyong Huang, Vera Gorbunova, Lu Zhang, Wei Zhao, Derek E. Wildman, Yingqi Xiong, Andrei Gudkov, Qiumei Zheng, Gideon Rechavi, Sanyang Liu, Lily Bazak, Jie Chen, Binyamin A. Knisbacher, Yao Lu, Imad Shams, Krzysztof Gajda, Marta Farré, Jaebum Kim, Harris A. Lewin, Jian Ma, Mark Band, Anne Bicker, Angela Kranz, Tobias Mattheus, Hanno Schmidt, Andrei Seluanov, Jorge Azpurua, Michael R. McGowen, Eshel Ben Jacob, Kexin Li, Shaoliang Peng, Xiaoqian Zhu, Xiangke Liao, Shuaicheng Li, Anders Krogh, Xin Zhou, Leonid Brodsky & Jun Wang. Nature Communications 5, Article number: 3966

- Cancer resistance in the blind mole rat is mediated by concerted necrotic cell death mechanism. Gorbunova V, Hine C, Tian X, Ablaeva J, Gudkov AV, Nevo E, Seluanov A. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Nov 20;109(47):19392-6.

- Pronounced cancer resistance in a subterranean rodent, the blind mole-rat, Spalax: in vivo and in vitro evidence. Manov I, Hirsh M, Iancu TC, Malik A, Sotnichenko N, Band M, Avivi A, Shams I. BMC Biol. 2013 Aug 9;11:91.

True Blood: La sangre joven te rejuvenece II


Como contamos con anterioridad, sabemos que existen unos factores que circulan en la sangre y determinan el estado de los nichos en donde se albergan las células madre de los tejidos y que modulan la actividad de estas células progenitoras. En individuos jóvenes, esos factores contribuyen a que las poblaciones de células madre posean una capacidad de regeneración y mantenimiento de los tejidos correcta que permite al organismo desarrollar sus funciones en perfectas condiciones. Se plantea que el envejecimiento, con su característica pérdida de capacidad regenerativa y de funciones vitales, sucede como consecuencia de una reducción en los niveles de estos factores presentes en la sangre que llevan al deterioro de esos nichos y, como consecuencia, a una actividad menor de las células madre.

Por eso, Amy Wagers, investigadora en Harvard y que ya había tenido ocasión de conocer la parabiosis durante su etapa de formación postdoctoral, decidió continuar con ese sistema experimental para ahondar más en el fenómeno del rejuvenecimiento de organismos viejos por exposición a factores circulantes en sangre de animales jóvenes, y por supuesto también, con el objetivo de tratar de desvelar la identidad de dichos factores. Pese a algún tropezón en esa trayectoria, al parecer causado por una mala práctica que pudo haber cometido una de sus estudiantes postdoctorales con lo que aparentemente fue una manipulación o falsificación de resultados que le condujo a una inmediata retirada de un artículo que había publicado en la revista Nature, Amy Wagers fue poco a poco avanzando en su búsqueda, estrechando el círculo alrededor del esquivo factor. Por el camino comprobó que estos factores presentes en la sangre de individuos jóvenes tienen capacidad rejuvenecedora en diversos tejidos, como el páncreas, la piel o incluso el sistema nervioso central.

Por otro lado, Tom Rando, investigador interesado en el desarrollo y envejecimiento del músculo, también continuó usando este sistema de parabiosis como sistema de estudio del envejecimiento y colaboró con un investigador suizo afincado en Stanford, en la costa oeste de EEUU, que trabajaba con sistema nervioso, Tony Wyss-Coray. Juntos describieron cómo los factores circulantes en sangre contribuyen al envejecimiento del cerebro, reduciendo la neurogénesis y disminuyendo las capacidades cognitivas durante la vejez. Es decir, el reverso de todas las investigaciones que hasta ese momento se habían centrado más en describir los efectos rejuvenecedores de la sangre joven. Wyss-Coray apuntó a un factor concreto, el CCL11 o eotaxin, que aumenta durante el envejecimiento en humanos sanos y que si es administrado a animales jóvenes les provoca una disminución de la neurogénesis y daña sus capacidades cognitivas.

De izquierda a derecha: Tony Wyss Corey, Tom Rando, Amy Wagers y Lee Rubin

De izquierda a derecha: Tony Wyss Corey, Tom Rando, Amy Wagers y Lee Rubin

El año pasado, Amy Wagers, por su parte, en una publicación en Cell describía la identificación de GDF11 como un potente candidato a ser uno de los principales factores rejuvenecedores en sangre de los que hablamos. En este caso, el efecto que se observó durante la parabiosis fue la reducción de la hipertrofia que habitualmente experimentan los corazones de animales viejos. La simple inyección de GDF11 producido de manera recombinante (en laboratorio) redujo el tamaño del corazón (y de las células que lo forman, los cardiomiocitos) hasta el tamaño típico de un corazón joven.

Finalmente, hace pocos días, todos estos trabajos confluyeron en tres publicaciones simultáneas que venían a incidir y ampliar aún más todas estas observaciones previas. Amy Wagers participaba en dos de estos trabajos en Science, uno de ellos en colaboración con Lee Rubin, otro investigador de Harvard; y Tony Wyss-Coray era el director del otro trabajo, en Nature Medicine. En estas publicaciones se demuestra una vez más cómo la simple exposición a factores solubles circulantes procedentes de un individuo joven es suficiente para rejuvenecer la función de distintos tejidos.

En el caso del artículo de Wyss-Coray se analizaron los cambios moleculares, celulares, funcionales y cognitivos en el cerebro de animales viejos expuestos a la circulación de ratones jóvenes en parabiosis, o a los que se les administró plasma procedente de ratones jóvenes. El análisis de los patrones de transcripción por microarrays, una especie de foto que nos permite identificar qué genes se están expresando en un momento dado, mostraba que los cerebros viejos recuperan los perfiles que habitualmente se dan en cerebros jóvenes. El análisis de la estructura de una región muy importante del cerebro, como es el hipocampo, demostró una mayor densidad y plasticidad neuronal. Y desde el punto de vista funcional, utilizando distintos tests que permiten analizar las capacidades cognitivas de los animales de experimentación, los investigadores observaron una mejora en ensayos de condicionamiento del miedo (en los que se ensaya la capacidad de aprender a temer un daño tras unas señales que lo preceden), el aprendizaje espacial y en la capacidad de memoria.

Los artículos de Science con Rubin y Wagers por su parte, muestran que los factores circulantes, y en concreto el mencionado GDF11, promueven la remodelación vascular del cerebro, incrementando con ello la neurogénesis (la capacidad de regenerar nuevas neuronas) y mejorando la capacidad olfativa de los ratones viejos; y son también capaces de mejorar las características estructurales y funcionales del músculo envejecido, lo que deriva en animales viejos que recuperan la fuerza y la resistencia al ejercicio. A destacar que los investigadores fueron capaces de demostrar que todos estos efectos que se observan en la parejas parabióticas se pueden recapitular con la simple administración en sangre de este factor, GDF11, producido en laboratorio.

Todos estos nuevos datos permiten ser optimistas a los que aspiran a poder someterse a un tratamiento que les devuelva el vigor de su juventud, y más aún a aquellos que estén en condiciones de hacer el negocio del siglo vendiéndolo. De los datos del artículo de Wyss-Coray se desprende que es posible someterse a una especie de “plasmaféresis” rejuvenecedora. La plasmaféresis es la transfusión de plasma de un individuo a otro, es decir, una transfusión sanguínea en la que se eliminan todas las células de la sangre y se transfiere únicamente los factores solubles en el plasma, la fracción líquida de la sangre. Esta técnica existe y se emplea en medicina, por ejemplo en el caso de algunas enfermedades autoinmunes.

Plasmaféresis, una técnica que ya se utiliza en clínica y que podría ser empleada como método de rejuvenecimiento

Plasmaféresis, una técnica que ya se utiliza en clínica y que podría ser empleada como método de rejuvenecimiento

De los resultados de los artículos de Rubin y Wagers, es tentador pensar en la posibilidad de desarrollar un suero de la juventud a base de GDF11 puro sintético que sería inyectado de forma intravenosa para rejuvenecer todos nuestros tejidos.

De un modo u otro, es posible que estemos cerca de tener en nuestras manos la llave de una auténtica fuente de la eterna juventud; pero no conviene lanzar las campanas al vuelo demasiado pronto y seguir investigando para ahondar en los mecanismos moleculares últimos responsables de estos aparentemente espectaculares resultados para entender mejor el proceso y descartar posibles efectos negativos no deseados.

 

Referencias:

Growth differentiation factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy.

Loffredo FS, Steinhauser ML, Jay SM, Gannon J, Pancoast JR, Yalamanchi P, Sinha M, Dall’Osso C, Khong D, Shadrach JL, Miller CM, Singer BS, Stewart A, Psychogios N, Gerszten RE, Hartigan AJ, Kim MJ, Serwold T, Wagers AJ, Lee RT. Cell. 2013 May 9;153(4):828-39.

Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice.

Villeda SA, Plambeck KE, Middeldorp J, Castellano JM, Mosher KI, Luo J, Smith LK, Bieri G, Lin K, Berdnik D, Wabl R, Udeochu J, Wheatley EG, Zou B, Simmons DA, Xie XS, Longo FM, Wyss-Coray T. Nat Med. 2014 May 4.

Vascular and Neurogenic Rejuvenation of the Aging Mouse Brain by Young Systemic Factors.

Katsimpardi L, Litterman NK, Schein PA, Miller CM, Loffredo FS, Wojtkiewicz GR, Chen JW, Lee RT, Wagers AJ, Rubin LL. Science. 2014 May 5.

Restoring Systemic GDF11 Levels Reverses Age-Related Dysfunction in Mouse Skeletal Muscle.

Sinha M, Jang YC, Oh J, Khong D, Wu EY, Manohar R, Miller C, Regalado SG, Loffredo FS, Pancoast JR, Hirshman MF, Lebowitz J, Shadrach JL, Cerletti M, Kim MJ, Serwold T, Goodyear LJ, Rosner B, Lee RT, Wagers AJ. Science. 2014 May 5.

True Blood: la sangre joven te rejuvenece I


La leyenda del vampiro Drácula, popularizada por la novela gótica clásica de 1897 del irlandés Bram Stoker, parece basarse en una mezcla de personajes históricos, oscuras leyendas centroeuropeas y fantasías macabras. Como en todas las viejas leyendas populares, buceando en su contenido, sus personajes y hechos relatados, uno puede atisbar su relación con miedos, fantasías y sueños humanos que son compartidos por toda la sociedad del momento.

Una de las características que definen el personaje del vampiro Drácula, además de no reflejarse en los espejos, su repulsa a los ajos, etc, es que es inmortal, o al menos ha derrotado a la muerte, se nos dice, y vive como un espectro. Esta inmortalidad se mantiene gracias a alimentarse únicamente de la sangre de sus jóvenes víctimas.

Bueno, más allá de lo escatológico y macabro de tan peculiar dieta, no deja de ser chocante la conexión mental entre la idea de inmortalidad y su asociación con la sangre joven. Más aún a la luz de los recientes descubrimientos a los que hemos asistido en los últimos tiempos y más en concreto últimamente a cuenta de la publicación de tres importantes artículos.

¿Tratamiento de rejuvenecimiento?

¿Tratamiento de rejuvenecimiento?

Para entender estos últimos trabajos hay que remontarse bastantes décadas atrás, cuando a mediados del siglo pasado uno de los más destacados investigadores en nutrición y su relación con, entre otras cosas, el envejecimiento, Clive McCay (profesor de nutrición animal en la Universidad de Cornell y pionero de la restricción calórica y sus efectos prolongadores de la vida), realizó experimentos que también parecen sacados del oscuro relato de una novela gótica decimonónica, experimentos de parabiosis.

La parabiosis es una técnica que probablemente se remonte a la Edad Media, o incluso a antes; pero los primeros ejemplos de descripciones precisas datan del siglo XIX. En la primera mitad del siglo XX se utilizó ampliamente en muy diversos estudios fisiológicos, para entender los efectos de hormonas, la existencia de anticuerpos, el cáncer, … y hasta la caries dental. Consiste en la unión de la circulación sanguínea de dos organismos. Para ello, se realiza una cirugía que da acceso al sistema sanguíneo de cada individuo, se juntan ambos sistemas circulatorios y la piel y el tejido conectivo de ambos se unen, dejando dos animales unidos cual hermanos siameses compartiendo la circulación.

El eminente científico y laureado Nobel, Peyton Rous, de fama mundial por haber sido el primero en descubrir un retrovirus oncogénico (que lleva su nombre, el virus del sarcoma de Rous, o RSV), todo un ejemplo de descubrimiento adelantado a su tiempo puesto que se realizó en 1911 y su contribución no fue reconocida con el Nobel hasta 1966, describía en un artículo en 1909 su fascinación por este sistema experimental. Decía Rous que la unión tras la cirugía era algo más que anatómica, puesto que las bacterias inoculadas a un miembro de la pareja parabiótica podían aislarse del compañero, el yoduro potásico inyectado a un individuo se excretaba en la orina de ambos y, más aún, la muerte de uno conllevaba la inmediata muerte del otro.

Entre los investigadores que hicieron uso de la parabiosis, Clive McCay había llevado a cabo estudios a mediados ya de siglo, en los que se unían parejas de ratas jóvenes, ratas viejas o mixtas jóvenes y viejas. La idea era simple: ¿Exponer un organismo envejecido al sistema sanguíneo de un animal joven permitía su rejuvenecimiento o no? Sus conclusiones, aunque muy limitadas en sus evidencias experimentales, eran que efectivamente, un organismo envejecido podía ser rejuvenecido por factores presentes en la sangre del organismo joven. Además de estos experimentos que podríamos considerar anecdóticos, en 1972 Frederic C Ludwig y Robert M Elashoff llevaron a cabo un verdadero estudio sistemático de la longevidad de ratas en parabiosis y concluyeron que los animales viejos se beneficiaban claramente de su unión en parabiosis con los animales jóvenes, puesto que conseguían prolongar su vida más allá de lo que vivían parejas parabiontes de la misma edad o incluso que individuos no unidos a otros.

Es digno de resaltar que cuando pensamos en el envejecimiento muchas veces tendemos a identificarlo con los procesos normales de desgaste que observamos a nuestro alrededor y que son norma general para cualquier material. El uso implica desgaste y culmina en un material inútil e irrecuperable. Sin embargo, este tipo de experimentos cuestiona de raíz ese supuesto. Exponer un organismo formado por tejidos y órganos envejecidos a factores circulantes en sangre de organismo joven es suficiente para promover la regeneración y el rejuvenecimiento de esos tejidos y órganos. Por tanto, en nuestra vejez no estamos compuestos por materiales irrecuperables que han llegado al final de su vida útil. Identificar esos factores y conocer su forma de actuación se antoja una búsqueda ambiciosa y prometedora.

Estos conceptos, sorprendentemente, permanecieron latentes en las publicaciones de aquellos años sin que sucesivas generaciones de investigadores tomasen el relevo y decidiesen continuar tirando de aquel hilo. Más allá de alguna oscura publicación en alguna revista marginal, no fue hasta 2005 cuando la parabiosis resurgió con fuerza como aproximación experimental para el estudio del envejecimiento en un artículo publicado en Nature. Y lo hizo para tratar de responder a las preguntas planteadas por investigadores que proponían que el envejecimiento era una consecuencia del agotamiento y disfuncionalidad de las células madre adultas de los tejidos, lo cual representa una curiosa unión entre viejas técnicas experimentales y novedosas teorías del envejecimiento.

Parejas parabióticas que ponen en contacto la circulación de animales viejos y jóvenes permiten estudiar los factores rejuvenecedores

Parejas parabióticas que ponen en contacto la circulación de animales viejos y jóvenes permiten estudiar los factores rejuvenecedores

Thomas Rando, investigador de las células madre del músculo en la Universidad de Stanford, quería analizar si la incapacidad de las células madre adultas de los tejidos envejecidos se debía a algún tipo de deterioro irreversible en las propias células madre que las hacía inservibles con la edad, o si el entorno en el que estas células se encuentran, y que se sabe es fundamental para permitir la correcta funcionalidad de estas células, el denominado “nicho“, es el que se encuentra alterado con la edad convirtiéndolo en un terreno no adecuado, poco fértil para la actividad de las células madre. Para ello se alió con un reputado investigador del campo de las células madre hematopoyéticas, es decir, de la sangre, Irving Weissman. Por parte del grupo de Rando participaron el matrimonio Irina y Michael Conboy (hoy en día co-dirigiendo juntos un laboratorio en UC Berkeley), y por parte del grupo de Weissman participó una joven Amy Wagers (directora de laboratorio en Harvard tras este trabajo).

Los resultados del tándem Rando-Weissman fueron sorprendentes, aunque quizás no tanto a la luz de los antecedentes históricos, algo que muy frecuentemente pasa desapercibido entre la comunidad científica. Usando parejas parabióticas, los investigadores comprobaron que la exposición de un individuo viejo al sistema sanguíneo de uno joven permitía la “resurrección” de las células madre del individuo de mayor edad y viceversa. Ese rejuvenecimiento de las células madre se debía a alteraciones en el nicho expuesto a los factores presentes en la sangre del animal joven.

Estas observaciones se han repetido para diversas poblaciones de células madre adultas por estos y otros laboratorios. Por ejemplo se ha demostrado un rejuvenecimiento de células madre del músculo, del hígado, de la sangre y del sistema nervioso. Sabemos que la recuperada actividad regenerativa no proviene del trasvase de células madre que migren de un organismo a otro, si no que se trata de un verdadero rejuvenecimiento de las células del animal de mayor edad. Para ello se usaron animales modificados genéticamente que permiten “marcar” de forma diferencial las células del individuo joven de las del viejo. Y se trata de rejuvenecimiento del “nicho” ya que las células madre jóvenes transplantadas a un animal viejo ven deterioradas sus capacidades regenerativas, mientras que las células viejas muestran un enorme potencial cuando son insertadas en un animal joven.

De hecho, se sabía con anterioridad que el potencial de, por ejemplo, las células madre hematopoyéticas de un organismo envejecido era tremendo pese a mostrar signos de deterioro con el paso del tiempo en el individuo del que forman parte. Es posible realizar transplantes seriados consecutivos de individuo a individuo a partir de las células madre de la sangre extraída de un ratón viejo y, tras cada transplante, las células madre “viejas” son capaces de regenerar por completo el sistema sanguíneo del animal receptor.

Por tanto, existen factores que circulan por la sangre e influyen en el estado en el que se encuentran los nichos de células madre de forma que determinan la funcionalidad de estas células, haciéndolas más o menos competentes en su capacidad para mantener correctamente los tejidos y órganos bajo su gobierno. Si fuésemos capaces de detectar, identificar y aislar esos factores y descubriésemos su modo de actuar podríamos tener en nuestras manos la llave de una auténtica fuente de la eterna juventud.

*Nota añadida el 02/06/2014: Me llama la atención vía twitter Oskar Fernández-Capetillo (@KP_twitt_llo), investigador del CNIO, que en el modelo animal que generaron en su laboratorio en el 2009, un ratón con síndrome de envejecimiento prematuro similar al síndrome humano Seckel causado por un defecto en un gen implicado en la respuesta a daño en el DNA (el gen ATR) (para saber más consultar esta entrada anterior del blog), también observaron defectos derivados de una menor actividad de las células madre hematopoyéticas (HSCs) que se debían a defectos en los nichos de estas células madre. Cuando se transplantan las HSCs del ratón Seckel a un animal control irradiado, estas células son capaces de regenerar la sangre del animal control; pero lo contrario, el transplante de HSCs de animal control a animal envejecido Seckel, no resulta en la regeneración del sistema sanguíneo.

Referencias:

Parabiosis as a test for circulating anti-bodies in cancer.

Rouss P.

Journal of Experimental Medicine. Nov 1, 1909; 11(6): 810–814.

Parabiosis between Old and Young Rats.

Mccay CM, Pope F, Lunsford W, Sperling G, Sambhavaphol P.

Gerontologia 1957;1:7–17.

Mortality in syngeneic rat parabionts of different chronological age.

Ludwig FC, Elashoff RM. Trans. NY Acad. Sci. 1972; 34, 582–587.

Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment.

Conboy IM, Conboy MJ, Wagers AJ, Girma ER, Weissman IL, Rando TA.

Nature. 2005 Feb 17;433(7027):760-4.

The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function.

Villeda SA, Luo J, Mosher KI, Zou B, Britschgi M, Bieri G, Stan TM, Fainberg N, Ding Z, Eggel A, Lucin KM, Czirr E, Park JS, Couillard-Després S, Aigner L, Li G, Peskind ER, Kaye JA, Quinn JF, Galasko DR, Xie XS, Rando TA, Wyss-Coray T.

Nature. 2011 Aug 31;477(7362):90-4.

Rejuvenation of regeneration in the aging central nervous system.

Ruckh JM, Zhao JW, Shadrach JL, van Wijngaarden P, Rao TN, Wagers AJ, Franklin RJ.

Cell Stem Cell. 2012 Jan 6;10(1):96-103.

Una Cebra en el Agua


CEBRA

Una Cebra en el Agua” lanza una campaña de crowdfunding para llevar la experimentación científica a los centros educativos mediante la utilización de una metodología de aprendizaje basada en “learn by doing” y con el objetivo primordial de fomentar la vocación científica entre los jóvenes.

En el año 2013 diversos centros educativos de Galicia participaron en una experiencia piloto llamada “Una Cebra en el Agua”. En ella se presentaba un nuevo método de aprendizaje y se metía a los  jóvenes en la piel de auténticos  investigadores  científicos.

Los  resultados  no pudieron  ser más  satisfactorios:  20  colegios  implicados con  sus profesores  de  ciencias e inglés participando activamente en una formación diferente, adaptada a los nuevos tiempos y focalizada en un aprendizaje basado en realizar pruebas de  laboratorio en el mismo aula. La conclusión  es  que  el  100%  de  los  centros  y  alumnos  que  participaron  se  apuntaron inmediatamente para continuar con el proyecto el año siguiente.

Este 2014 casi se triplicó la presencia del proyecto en centros de Galicia, pasando de  los 20 colegios  iniciales  a  los  57  actuales,  que  podrían  ser  muchos  más  si  los  recortes presupuestarios no hubiesen afectado tanto la puesta en marcha del mismo.

Debido  a  esto,  el  equipo  promotor  acaba de  lanzar  una campaña de  crowdfunding en  la plataforma Goteo centrada a atender  la demanda por parte de  los centros educativos y en llegar  al  mayor  número de  jóvenes.  Se  trata  de  fomentar  vocaciones  científicas  desde  la base, explicar a los  jóvenes las ventajas que tiene  ser un científico, maravillarles con  todo el proceso de investigación y convertirlos en partícipes de su propio progreso académico.

Pero, ¿qué es Una Cebra en el Agua?

El proceso comienza con la instalación de un acuarios con ejemplares de pez cebra en cada uno  de  los  centros  educativos  de  Galicia  adheridos  a  la  iniciativa.  Con  ella  los  jóvenes  llevarán  a cabo diversas prácticas de  observación  y mantenimiento de este  ecosistema de idéntica  forma  a  como  se  realizan  en  un  laboratorio  profesional.  Los  datos  recogidos  de estas experiencias se introducen en un simulador creado específicamente para este fin.

A través del acuario y sus elementos los alumnos podrán seguir el ciclo del pez cebra desde su  origen, embrión-larva-adulto (3 meses), hasta procesos más  avanzados  como  realizar cruzamientos,  analizar  resultados,  etc.  Así  como  aprender  y  experimentar  procesos  de mantenimiento del hábitat con las técnicas utilizadas en laboratorios reales.

Esta experimentación se potenciará con el uso por parte de los profesores y alumnos de una herramienta pedagógica que  junto a un innovador simulador virtual serán  las vías de acceso al conocimiento de diferentes procesos científicos muy habituales en los laboratorios actuales orientados  al  estudio  de  las  leyes  de  la  herencia,  la transgénesis,  la  senescencia  o  la apoptosis.

El  pez  cebra permite  la  posibilidad  de  poner  en  práctica de  manera  sencilla  el  método científico y conocer al mismo tiempo nuevas tecnologías biológicas para la experimentación aplicadas al mundo de  la salud, supone un acercamiento al mundo de la investigación con el propósito de incentivar las vocaciones científicas en estudiantes de Educación Secundaria.

¿Por qué un crowdfunding?

Como  hemos mencionado,  el  proyecto,  a pesar  del  éxito que  está cosechando entre  los centros  educativos,  ha  visto  recortado  de  manera  notable  su  presupuesto,  obligando a paralizar  la expansión del mismo. De esta manera, ante el aluvión de peticiones para formar parte del proyecto por parte de los centros escolares se ha decidido lanzar una campaña de crowdfunding en la plataforma Goteo y para la que solicitan ayuda.

¿Cómo puedes colaborar con Una Cebra en el Agua?

Existen diversas formas de colaboración:

Financiación directa a través de la herramienta de Goteo.

Colaboración activa en el proyecto

Enlaces importantes:

Campaña de crowdfunding: www.goteo.org/project/una-cebra-en-el-agua

Proyecto: www.unacebraenelagua.es

Twitter: @cebraenelagua

Facebook: https://www.facebook.com/unacebraenelagua

Nota: Esta entrada se publicó originalmente en el blog colaborativo naukas.com

Agentes Terapéuticos o de dónde vienen los fármacos. Reseña del libro


agentes-terapeuticosNos llega vía Editorial Hélice, una de las editoriales más activas en la difusión de la ciencia en España, este interesante libro que trata de explicar el proceso de descubrimiento y desarrollo de medicamentos. Pero no queda ahí este libro, si no que su autor, Eduardo Setti, nos plantea la perspectiva alternativa del uso de productos naturales como medicamentos, así como de alimentos funcionales y suplementos dietéticos. Se trata de un libro de lectura sencilla que evita caer en excesivos tecnicismos, pese a que no rehúsa detallar aspectos realmente avanzados del proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos. Se estructura el texto en cuatro partes.

En la primera se repasan todas las etapas de descubrimiento de nuevos fármacos, desde el proceso inicial de diseño de una nueva molécula hasta su ensayo en humanos, pasando por todos los complejos pasos relacionados con la química médica que trata de establecer el blanco biológico del compuesto, los falsos “hits”, la optimización de la potencia, los estudios estructurales, la optimización de la selectividad, estabilidad, toxicidad, propiedades físico-químicas, así como los distintos estudios “in vitro” y en animales previos a la autorización para desarrollar estudios clínicos.

La segunda parte del libro trata del proceso de desarrollo del medicamento, desde los necesarios pasos para su autorización por parte de los organismos reguladores, las distintas fases clínicas, la autorización de comercialización, las distintas estrategias de formulación del compuesto, así como una interesante exposición de dos estrategias distintas de desarrollo de fármacos basadas en el modelo clásico de fármacos “superventas” o el más reciente de “medicina personalizada”.

La tercera parte se adentra en la presencia de compuestos con actividad farmacológica en productos naturales y cómo la industria farmacéutica ha aprovechado ese conocimiento para desarrollar muchos de sus fármacos, ilustrando este aspecto con dos ejemplos paradigmáticos, la archifamosa aspirina y el antitumoral paclitaxel o taxol (muy interesante repasar la historia del desarrollo de este compuesto).

Paclitaxel o taxol

Paclitaxel o taxol

La cuarta y última parte hace un repaso a “alternativas” al desarrollo de medicamentos fuera de la industria farmacéutica. Nos introduce el concepto de nutracéutico y lo enfrenta al de fármaco tradicional, nos relata los distintos ejemplos (fallidos) de propuestas terapéuticas empleando principios activos de alimentos y suplementos, para terminar con la traca final de la falsa actividad terapéutica que algunos charlatanes le otorgan a “medicinas alternativas” tan absurdas como la homeopatía.

Todos estos datos son explicados, como decimos, con un lenguaje sencillo que atiende a un lector interesado en todos estos aspectos, pero que no necesita un doctorado en química médica para poder entender lo que en el libro se relata. El autor incluye además esquemas que pretenden mostrar de manera sencilla los procesos que explica, aunque sinceramente el atractivo de dichos esquemas es escaso y su utilidad es muy limitada. Pese a que como decimos el autor ha puesto un gran empeño en situar el nivel de su escrito a una altura aceptable para un lector interesado sin conocimiento técnicos previos, resulta algo desagradable la mezcla de giros propios de la lengua del autor con alguna desafortunada (aunque en muchas ocasiones inevitable) traducción de términos técnicos hasta crear en ocasiones la extraña sensación de estar leyendo uno de esos manuales técnicos de instrucciones traducidos macarrónicamente.

El libro incluye ejemplos de fármacos y compuestos reales que sirven para ilustrar muchos de los puntos tratados por el autor, aunque el listado no es ni mucho menos exhaustivo. Del mismo modo, es de agradecer que el autor no ejerce de defensor a ultranza de la práctica farmacéutica, si no que por el contrario no evita tratar ejemplos de mala práctica y los expone como ejemplos de desarrollos erróneos de fármacos. Eso sí, lo hace de manera detallada y equilibrada, sin aspavientos, voces, alaridos y falsas muestras de escandalizarse como las que encontramos en otros autores más cercanos al espectáculo de autopromoción.

Precisamente en este sentido, recientemente teníamos ocasión en este blog de reseñar la última entrega de uno de los personajes más famosos del mundillo “escéptico” y anti-magufo, Ben Goldacre con su libro Malafarma, en el que hacía un ataque furibundo a las empresas farmacéuticas, denunciando algunas de las prácticas más censurables y criticables de una industria a la que se le exige no solo la producción de medicamentos efectivos y seguros, si no que de la que también se espera una integridad y compromiso ético que en numerosas ocasiones ha quedado al margen en pos de beneficios económicos mayores o más inmediatos. En contraposición al constante estilo de pose de escándalo-enfado-reinvindicación de Goldacre, Eduardo Setti opta por ilustrar su relato del proceso de generación de un nuevo fármaco en todas sus fases sin obviar ejemplos de mala práctica que han desembocado en escándalos y en tragedias en muchas ocasiones, como necesario contrapunto a una más habitual práctica exitosa y decente.

Para los defensores de los productos naturales, el apartado dedicado a los fármacos desarrollados a partir de principios activos presentes en la naturaleza será revelador, así como el dedicado a nutracéuticos y alimentos y suplementos alimenticios lo será para los que buscan la última novedad en alimentos con capacidades mágicas y las últimas y prometedoras pastillas que llevarse a la boca para mejorar su estado de salud. Este, y el dedicado a “medicinas alternativas” si acaso pecan de cierta tibieza, aunque en cuestión de denuncia de prácticas fraudulentas magufas no existe, por supuesto, una única y más válida vía.

En resumen, un libro que será de especial utilidad a todos aquellos interesados en los fármacos, de dónde vienen y cuál es su proceso de generación, por qué es tan complicado obtener nuevos fármacos más efectivos y menos tóxicos, y en su contraposición con los productos naturales, nutracéuticos, suplementos, etc.

Título: “Agentes terapéuticos. Ciencia o cháchara al servicio de la salud.”

Autor: Eduardo Setti.

ISBN: 978-84-92914-34-0
Extensión: 222 páginas

Editorial Hélice.

PD: Muchas gracias a Editorial Hélice por su confianza.

PD2: Esta es la última entrada de un año en el que por desgracia no he podido mantener actualizado este blog todo lo que quisiera. Agradezco vuestro interés y seguimiento pese a mi escasa dedicación, no por falta de interés, si no por escasez de tiempo. Feliz Año!

#NoSinEvidencia


Quizás lo hayan oído/leído en los medios de comunicación recientemente (por ejemplo aquí, o aquí): el Ministerio de Sanidad, en una demencial pirueta en el aire, prepara la aprobación de miles de homeochuches como medicamentos. Esta decisión se anuncia dos años después de que el informe técnico encargado por el propio Ministerio de Sanidad concluyese (como era de esperar sin necesidad de gastar tanta pasta) que el efecto de la homeopatía (y del resto de prácticas pseudomédicas denominadas complacientemente alternativas o complementarias) no era superior al efecto conseguido con un simple placebo, es decir, el beneficio obtenido por el mero hecho de pensar que uno pudiera estar recibiendo algo que le beneficie.

Digo que era de esperar porque cualquiera que se informe mínimamente y no posea una mente irracional y mágica descomunal no podría esperar que por el hecho de tomar agua o píldoras de sacarosa impregnadas en agua se iba a curar de ninguna enfermedad. Hace dos siglos, y en el contexto de una medicina que desconocía las más mínimas bases del funcionamiento del organismo y que trataba las enfermedades de una manera agresiva que causaba más daño que beneficio, tiene sentido que surgiese este pensamiento precientífico.

Así resulta hoy ingenuo pensar que se desarrollase todo un cuerpo de pensamiento alrededor de teorías demenciales como las que definen la homeopatía. Pensar que existen sustancias que producen efectos “similares” a los de algunas enfermedades y que por tanto, si los diluimos hasta que no quede nada nos curarán porque eliminarán esos síntomas, a estas alturas de siglo solo puede ser considerado una tontería o una tomadura de pelo. Prueben si no a tomar ultra diluidos: “excrementum canium” (caca de perro) para tratar diarreas, colitis o quitarse las ganas de comer chocolate (¿!); trozos de muro de Berlín contra la sensación de opresión; agua del océano Atlántico para los dolores de espalda (por aquello de la “dorsal” atlántica); agua iluminada con luz de Venus, humos de coche, canto de pájaro, luz de bombilla de bajo consumo … y suma y sigue en una demencial espiral de absurdos que le dejan a uno con los ojos como platos. De lectura muy recomendable si quieren ahondar más en la capacidad de desarrollar estupideces de este calibre son sitios como: queeslahomeopatia.com, El Fondo del Asunto, pseudociencias.com, etc.

Toda esta extravagante tendencia que juega con la salud (no olvidemos que la homeopatía ma-ta) ha llegado hasta nuestros días de la mano de empresas multinacionales productoras de estos preparados mágicos y de médicos chamanes que se enriquecen a base de fomentar y dar apariencia de seriedad a semejante patraña. No deja de resultar sorprendente que personas con formación médica y un código deontológico se presten a esta estafa. Únicamente se puede explicar este hecho por un afán económico falto total de escrúpulos -son estafadores- o por un importante fallo en su capacidad de razonamiento -son tontos. Además, en los últimos años, dado el avance de las pseudociencias y del pensamiento mágico en nuestra sociedad, asistimos a cierto florecimiento de este timo (como tantos otros a la luz del magufismo). Las multinacionales están deseosas de consolidar y aumentar su pastel y los que dirigen clínicas preparan los bolsillos.

Ante este panorama, es evidente que la decisión del Ministerio de Sanidad de regularizar una situación irregular que se prolongaba dos décadas (el tiempo que el Ministerio ha permitido que se vendan en farmacias sin estar registrados) a base de aceptar que se cuele cualquier cosa como medicamento, simplemente por colgarse la etiqueta de homeopático, es un pésimo chiste que no puede hacer reír más que a los que se frotan las manos ante las perspectivas económicas. ¿Lo siguiente? Que todos paguemos esta tontería, ya lo verán.

Son muchos los que no se resignan a que esto pueda ocurrir y son muchas las voces que se han alzado para denunciar semejante barbaridad. Una de las iniciativas que más apoyos están recabando es la campaña #NoSinEvidencia que pretende difundir un mensaje claro de oposición a esta medida y que defiende la aplicación de la evidencia científica en la práctica médica, algo tan sensato como incumplido por el Ministerio con esta medida.

A continuación reproducimos íntegramente el manifiesto #NoSinEvidencia para mostrar nuestra adhesión y apoyo al mismo.

La evidencia científica es uno de los pilares sobre los que se asienta la medicina moderna. Esto no siempre ha sido así: durante años, se aplicaron tratamientos médicos sin comprobar previamente su eficacia y seguridad. Algunos fueron efectivos, aunque muchos tuvieron resultados desastrosos.

Sin embargo, en la época en la que más conocimientos científicos se acumulan de la historia de la humanidad, existen todavía pseudo-ciencias que pretenden, sin demostrar ninguna efectividad ni seguridad, pasar por disciplinas cercanas a la medicina y llegar a los pacientes.

Los firmantes de este manifiesto, profesionales sanitarios y de otras ramas de la ciencia, periodistas y otros, somos conscientes de que nuestra responsabilidad, tanto legal como ética, consiste en aportar el mejor tratamiento posible a los pacientes y velar por su salud. Por ello, la aparición en los medios de comunicación de noticias sobre la apertura de un proceso de regulación y aprobación de medicamentos homeopáticos nos preocupa como sanitarios, científicos y ciudadanos, y creemos que debemos actuar al respecto. Las declaraciones de la directora de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) asegurando que “no todos los medicamentos homeopáticos tienen que demostrar su eficacia” y que “la seguridad no se tiene que demostrar con ensayos clínicos específicos” no hacen sino aumentar nuestra preocupación.

Por lo tanto, solicitamos:

  1. 1.             Que no se apruebe ningún tratamiento que no haya demostrado, mediante ensayos clínicos reproducibles, unas condiciones de eficacia y seguridad al menos superiores a placebo. La regulación de unos supuestos medicamentos homeopáticos sin indicación terapéutica es una grave contradicción en sí misma y debe ser rechazada. Si no está indicado para nada ¿para qué hay que darlo?.
  2. 2.             Que la AEMPS retire de la comercialización aquellos fármacos, de cualquier tipo, que pese a haber sido aprobados, no hayan demostrado una eficacia mayor que el placebo o que presenten unos efectos adversos desproporcionados.
  3. 3.             Que el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad y el resto de autoridades sanitarias persigan a aquellas empresas que atribuyen cualidades curativas o beneficiosas para la salud a sus productos sin haberlo demostrado científicamente.

Que el Consejo General de Colegios de Médicos de España / Organización Médica Colegial, en cumplimiento del artículo 26 del Código de Deontología Médica, desapruebe a los facultativos que prescriban tratamientos sin evidencia científica demostrada.

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The Walking Dead Celular 2


En todas las circunstancias de la vida nos encontramos parejas con actividades similares, pero distinta fortuna o reconocimiento de su actividad: Edison y Tesla, Lord Byron y Polidori, Mozart y Salieri, Shakespeare y Marlowe, los Hermanos Calatrava, …

De manera similar, el proceso de muerte celular programada (o apoptosis) es un mecanismo de éxito instantáneo que goza de gran popularidad y reconocimiento desde su descripción; mientras que el proceso hermano, el de senescencia celular, arrastra una larga y penosa existencia, siempre a la sombra de la apoptosis.

Es muy probable que el lector (los hay así de frikis) haya oído en algún momento hablar de la apoptosis descrita como el suicidio que cometen las células de manera genéticamente controlada, obedeciendo señales que les llegan desde el exterior o generadas internamente, y que cumple importantes funciones en el organismo. Una excelente divulgadora como Esther “Shora” Samper escribió hace algún tiempo sobre este proceso en alguna entrada de su sensacional MedTempus.

Desde su identificación, la labor de multitud de laboratorios en todo el mundo ha llevado a un conocimiento cada vez más detallado de todos los mecanismos que operan en esta respuesta. La disponibilidad de buenos marcadores y ensayos que permiten identificar y medir el proceso ha sido sin duda determinante en su popularidad. Y es que hay que tener presente que existe, por supuesto, un importante sesgo en nuestro conocimiento derivado del hecho de que aquello que es susceptible de ser estudiado de una manera sencilla y precisa recibe mayor atención que aquellos otros procesos para los que desconocemos herramientas básicas que nos faciliten su estudio (fin de la disgresión).

Para los que hayan leído la entrada “hermana” a esta en la que hablamos de la senescencia celular, está claro que la senescencia es la pariente pobre, la pareja en la sombra, el hermano Calatrava feo, de la apoptosis. Ya en su descripción hace ahora poco más de medio siglo por Len Hayflick, la imposibilidad de volver a iniciar la división celular que caracteriza a la senescencia se atribuyó a la torpeza de los investigadores y su impericia con los sistemas de cultivo celular. Cuando el proceso de apoptosis fue descrito inicialmente por Kerr, Currie y Wyllie en 1972, muchos pensaron de nuevo que la muerte de las células en cultivo era consecuencia de la incompetencia de los investigadores en su mantenimiento. Sin embargo, pronto otros laboratorios consiguieron identificar los mismos cambios, las mismas características, en sus propios cultivos.

Los estudios sobre la apoptosis llevaron al Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 2002 a los investigadores Sydney Brenner, John Sulston y Robert Horvitz, por sus trabajos con el gusano Caenorhabditis elegans, que sirvió para identificar por primera vez los genes que controlan este proceso, genes conservados también en organismos superiores, incluidos los humanos. Se trata por tanto de un proceso que cuenta con su maquinaria propia inscrita en el genoma y conservada a lo largo de la evolución.

Pero sin duda, describir una funcionalidad clara al proceso de apoptosis fue clave para su reconocimiento. La apoptosis demostró pronto ser un mecanismo útil para deshacerse de células que podrían suponer un peligro para el organismo por hallarse dañadas. Multitud de perrerías que los investigadores hacen sobre las células en cultivo disparan las señales que conducen inexorablemente al suicidio celular. De hecho, los tumores llegan a ser lo que son porque escapan al control de la apoptosis y se asume que conseguir reactivar este mecanismo en las células tumorales es el objetivo deseable de toda terapia antitumoral. El propio envejecimiento celular por acortamiento de los telómeros (las estructuras en los extremos de los cromosomas que los protegen) pone en marcha la maquinaria que acaba con la vida de la célula sin dejar huella y con ello nuestros tejidos pierden propiedades. El sistema inmune hace limpieza masiva con este proceso y defectos en la maquinaria de apoptosis tienen consecuencias funestas en forma de enfermedades autoinmunes.

Y como guinda del pastel, la apoptosis participa en el desarrollo embrionario como mecanismo capaz de moldear distintas estructuras. Un ejemplo muy gráfico es el de la desaparición de las membranas interdigitales tras la muerte masiva de las células que forman esas uniones entre los incipientes dedos del embrión. O el clásico ejemplo del renacuajo que madura y pierde la cola. En todos ellos, la apoptosis es un mecanismo empleado por el organismo para deshacerse de las células que deben desaparecer de una determinada estructura en un momento preciso del desarrollo.

células “suicidas” versus células “zombies”

células “suicidas” versus células “zombies”

Pero el asunto de esta entrada era la senescencia celular y, de nuevo, la apoptosis intenta restarle protagonismo. Como indicamos en la entrada anterior a esta, la senescencia celular ha demostrado ser una respuesta que se establece en la célula cuando existe una situación de potencial peligro, es un eficiente mecanismo de control antitumoral y, probablemente, predomina durante el envejecimiento como resultado del agotamiento de la capacidad de división celular. Lo que le faltaba a la senescencia celular era demostrar su implicación también en el desarrollo embrionario.

Por eso hace ya años Manuel Serrano, con una mente siempre inquieta e imaginativa, se lanzó a investigar esta posibilidad. El desarrollo embrionario es un complejísimo proceso de fuerzas que dirigen la división, migración y diferenciación coordinada de multitud de células distintas en periodos de tiempo extraordinariamente cortos (si comparamos con el resto del periodo de vida de un organismo adulto). Podríamos decir que buscar células que estuviesen en ese estado de senescencia celular sería como buscar una aguja en un pajar. Sin embargo, se contaba con alguna pista en el laboratorio y por eso, Daniel Muñoz, investigador del grupo que dirige Manolo Serrano, orientó su mirada hacia una peculiar estructura, el mesonefros.

El mesonefros es un órgano excretor de vertebrados que sirve como riñón primitivo y que actúa de manera temporal durante el desarrollo. En peces y anfibios permanece en parte dando lugar al riñón adulto, pero en reptiles, aves y mamíferos se atrofia y desaparece casi en su totalidad, salvo algunas pequeñas partes que se “reciclan” para contribuir en la formación de estructuras de órganos genitales (sí, somos así de aprovechados).

Ese proceso de degeneración tiene lugar en un instante muy concreto del desarrollo, así que Dani se hizo con embriones de ratón de días consecutivos, abarcando momentos antes, durante y después de los correspondientes con el periodo esperado de desaparición del mesonefros. Cuando se analizaron esos embriones lo primero que llamó la atención fue que se podían detectar estructuras que estaban formadas por células que presentaban marcadores de senescencia, pero no correspondían con el mesonefros; o al menos no únicamente con el mesonefros.

En un lateral de la cabeza del embrión aparecía una estructura con forma de canal que claramente se teñía positiva con la reacción que detecta células senescentes. Esa estructura (tras mucho consultar y estudiar) resultó ser el saco endolinfático, parte del oído y encargado del drenaje de la endolinfa, el líquido del oído interno con una función esencial en el equilibrio.

Yendo más en detalle a la zona en donde se encuentra el mesonefros se pudieron identificar, como se esperaba, células senescentes formando parte de los túbulos mesonéfricos que, de acuerdo al estadio de desarrollo, se encontraban en regresión.

Esquemas que representan la estructura del mesonefros (arriba) y del saco endolinfático (abajo) (ilustraciones de Dani Muñoz)

Esquemas que representan la estructura del mesonefros (arriba) y del saco endolinfático (abajo) (ilustraciones de Dani Muñoz)

En ambas estructuras, el saco endolinfático y el mesonefros, se podían observar células senescentes únicamente en un breve periodo de tiempo que se corresponde con un recambio de las células que forman parte de la estructura, en el caso del saco endolinfático, y con la atrofia de los túbulos, en el caso del mesonefros.

Existen otras zonas del embrión que también resultan positivas en la reacción de detección de células senescentes y de hecho otro grupo, dirigido por Bill Keyes en el CRG de Barcelona, observó de manera independiente este hecho y caracterizó más en detalle alguna otra área del embrión. Por ejemplo, centró su atención en la cresta ectodérmica apical, una fina línea celular que se encuentra en el ápice del esbozo de las extremidades en desarrollo.

El grupo de Manolo Serrano identificó una molécula que parece ser responsable de imponer este estado de senescencia celular tanto en el oído como en el mesonefros. Se trata de la proteína p21, producto del gen Cdkn1a y que ya había sido implicado en otras situaciones que derivan en senescencia celular. En el laboratorio se tienen ratones modificados genéticamente en los que el gen Cdkn1a ha sido eliminado, así que Dani repitió sus análisis en embriones que carecen de p21. El resultado es que ambas estructuras, saco y mesonefros, no muestran la inducción de senescencia que sí es visible en animales normales.

Lógicamente, en una situación así, cualquier investigador espera poder observar un defecto funcional derivado de la falta de la molécula que lleva a cabo el proceso. Así que gracias a la colaboración de expertos del IIB (CSIC-UAM) y de la UCM de Madrid se analizó la audición y el equilibrio de animales que carecen de p21, tanto jóvenes como adultos. Pero los animales no muestran ninguna anomalía. Cuando se analizó qué ocurre en el caso del mesonefros la situación fue algo similar, aunque en este caso sí se pudieron observar unos pequeños defectos en los órganos sexuales femeninos que parecen estar causados por la falta de senescencia durante el desarrollo de los animales que carecen de p21.

Quizás resulte sorprendente y hasta decepcionante para muchos. No faltarán fans de la apoptosis que ufanos proclamarán la superioridad del suicidio celular. Pero hay que tener en cuenta que el desarrollo embrionario es probablemente el periodo más finamente controlado en la vida de un organismo, puesto que cualquier mínimo detalle que escapase al control férreo que se ejerce en el embrión tendría unas consecuencias fatales que perdurarían en el adulto. De hecho, si se suprimen mediadores de apoptosis en modelos animales, tampoco el fallo en los procesos controlados por suicidio celular resulta en ningún defecto grave, y solo alterando gran número de vías podemos llegar realmente a poner de manifiesto la relevancia de ese control.

En el caso de los embriones con defecto en senescencia celular por falta del mediador p21, lo que Dani pudo observar es que esas estructuras se apañan para terminar cumpliendo con el plan previsto empleando un mecanismo de reserva, la apoptosis.

Esto que con torpeza he intentado explicar aquí, supondrá a partir de la publicación de este artículo del grupo de Manolo Serrano un nuevo capítulo a añadir a los libros de texto de biología, uno más de los que este investigador nos desvela gracias a su trabajo.

Artículo original:

Muñoz-Espı́n et al., Programmed Cell Senescence during Mammalian Embryonic Development. Cell (2013). http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.10.019

Daniel Muñoz-Espín, primer autor del artículo en Cell, recomienda Naukas#3

Daniel Muñoz-Espín, primer autor del artículo en Cell, recomienda Naukas#3

NOTA: Esta entrada apareció originalmente en el blog Naukas (naukas.com)

 

The Walking Dead Celular


Célula "zombie" senescente

Célula “zombie” senescente

La posibilidad de adaptar y mantener en crecimiento en placas de laboratorio células vivas obtenidas a partir de tejidos animales o de humanos supuso un enorme avance para el estudio de la biología y la medicina. Pese a las evidentes limitaciones que tiene obtener conocimiento sobre el funcionamiento de un organismo complejo a través del estudio detallado de sus componentes más simples, las células, el desarrollo de la tecnología de cultivo celular ha permitido atisbar los secretos del funcionamiento de la vida, además de habernos aportado una herramienta muy útil para el desarrollo biotecnológico.

Hace ahora medio siglo que uno de los pioneros del cultivo celular, Leonard “Len” Hayflick, realizó un estudio minucioso sobre las características y propiedades de las células humanas en cultivo. Sus precisas anotaciones reflejaban que las células humanas se adaptaban correctamente a las placas de plástico de laboratorio y los medios nutritivos en los que Hayflick cultivaba las células permitían su robusta y continua división. Sin embargo, invariablemente, los cultivos de células humanas de Hayflick derivaban con el tiempo (con las divisiones celulares en realidad) en unos cultivos de células que cambiaban de aspecto y frenaban su proliferación hasta detenerse por completo. Las placas que acogían células que llevaban un número elevado de divisiones celulares (y siempre rondaba aproximadamente el mismo número) se llenaban de células más grandes, con depósitos internos y que eran incapaces de volver a dividirse para dar lugar a células hijas. Las células estaban vivas, eran metabólicamente activas, pero eran incapaces de volver a dividirse. Podríamos decir que eran auténticas células zombies.

Leonard “Len” Hayflick, pionero del cultivo celular y el primero en definir el proceso de senescencia celular. Para él, la senescencia era la base celular del envejecimiento.

Leonard “Len” Hayflick, pionero del cultivo celular y el primero en definir el proceso de senescencia celular. Para él, la senescencia era la base celular del envejecimiento.

La difusión de esa observación a través del cauce habitual, la publicación de los resultados en revistas especializadas bajo revisión anónima por otros científicos especializados en el mismo área, le resultó muy difícil a Hayflick. Un eminente científico, el premio Nobel Peyton Rous, actuando como editor de la revista Journal of Experimental Medicine a la que Hayflick había enviado sus conclusiones contestó de manera destemplada prácticamente que lo que ocurría era que Hayflick no tenía ni idea de cómo cultivar células y por eso sus cultivos cesaban de dividirse.

Hay que ponerse en contexto, puesto que el dogma en aquel momento era que, efectivamente, las células en cultivo eran inmortales. A dicha conclusión se había llegado tras los estudios que se habían realizado utilizando células derivadas de tumores humanos durante la primera mitad del siglo pasado. E incluso a partir de datos ampliamente difundidos a principios de siglo por un investigador de enorme prestigio y de polémica personalidad y profesionalidad, el premio Nobel francés Alexis Carrel, quien había asegurado ser capaz de mantener durante más de 20 años cultivos de células procedentes de embriones de pollo establecidos en 1912. Aquellos cultivos en realidad se mantenían gracias a la adición de medios de crecimiento que procedían también de extractos de embriones de pollo y en los que nuevas células frescas encontraban su camino hacia el cultivo establecido, por error … o no.

Alexis Carrel, cirujano y premio Nobel, insistía en la importancia de mantener unas estrictas condiciones asépticas para el cultivo de células, y en cubrir absolutamente todo de negro (?!).

Alexis Carrel, cirujano y premio Nobel, insistía en la importancia de mantener unas estrictas condiciones asépticas para el cultivo de células, y en cubrir absolutamente todo de negro (?!).

En cualquier caso, en la mente de todos los científicos que trabajaban con células a mediados del siglo pasado, los organismos eran mortales, pero las piezas básicas que los forman eran esencialmente inmortales, siempre y cuando se les cuidase y aportasen los medios nutritivos correctos. Las observaciones de Hayflick contradecían esta idea y el investigador postulaba que en realidad sus resultados constituían un reflejo del proceso de envejecimiento mostrado por las células en cultivo, y por ello a este fenómeno lo denominó “senescencia celular”.

En realidad hoy sabemos que, como casi siempre, algo de razón había en ambos bandos. Las células que cultivaba Hayflick eran “primarias”, que es como se denomina a las células que se ponen en cultivo directamente desde un tejido sano, sin haber sufrido ninguna modificación en su genoma. Las células inmortales cuyo crecimiento desaforado en cultivo observaban el resto de investigadores procedían de tumores y, por tanto, habían sufrido durante el proceso de conversión en célula tumoral todo tipo de aberraciones genéticas. Entre estas alteraciones que toda célula tumoral que se precie debe portar, se encuentran aquellas que impiden este proceso de senescencia celular, puesto que si algo caracteriza universalmente a las células tumorales es precisamente su capacidad indefinida de proliferación. Que este proceso que impide la división celular ilimitada en cultivo sea un reflejo del envejecimiento a nivel celular es algo que incluso hoy en día no está del todo claro, aunque muchos lo den por sentado.

Tumores experimentales en pulmón de ratón mostrando tinción de células senescentes. La tinción es positiva (azul) en los tumores benignos y negativa en los malignos.

Tumores experimentales en pulmón de ratón mostrando tinción de células senescentes. La tinción es positiva (azul) en los tumores benignos y negativa en los malignos.

Que la respuesta de senescencia celular constituye una barrera frente al crecimiento tumoral fue propuesto inicialmente en 1997 por un científico español referente mundial, el investigador del CNIO Manuel Serrano. Lo que Manolo propuso en aquel momento es que las células responden ante situaciones potencialmente peligrosas para su integridad genómica mediante senescencia celular como método seguro de impedir que los errores que pudieran generarse por la situación a la que las células se estén enfrentando se perpetúen y expandan. Impedir la división, entrando en ese estado zombi, asegura que la cosa no vaya a más.

Las visiones críticas con esta propuesta, que surgieron, se apaciguaron cuando varios laboratorios, y entre ellos de nuevo el de Manolo Serrano, demostraron que esta respuesta de senescencia celular se podía verificar dentro de los tumores en modelos experimentales de cáncer usando ratones, así como en muestras humanas de pacientes de cáncer. Lo que en aquel momento quedó claro es que esta respuesta existe y se da en los inicios de procesos tumorales. Gracias (en parte) a ella, estamos protegidos del cáncer y nuestras células se aseguran que en caso de sufrir algún daño genético que active un oncogén, la desatada actividad frenética de ese oncogén activo se verá contrarrestada con la parada impuesta por la maquinaria de senescencia celular. Algunos investigadores han propuesto que activar esta respuesta dentro de los tumores mediante nuevos fármacos podría ser una estrategia efectiva en el control del cáncer. Estaríamos hablando de zombificar a las células tumorales para impedir su avance, como vía alternativa o complementaria a la de inducir su muerte. Sin embargo, existen dudas sobre la conveniencia de utilizar esta medida, puesto que siempre estaríamos expuestos a la llegada de una potencial señal “resucitadora” que invitase a la célula tumoral a levantarse y andar.

¿Cómo de frecuente es la respuesta de senescencia celular? ¿Podemos verla? En un ejemplo muy gráfico, el investigador holandés Daniel Peeper del NKI de Amsterdam, demostró que los nevus de la piel, esos lunares que todos conocemos y que se van acumulando con el paso de los años, son el resultado de mutaciones potencialmente cancerosas producidas en unas células especializadas de la piel, los melanocitos encargados de producir la melanina que nos protege de los rayos ultravioleta (y nos pone morenos). Estos melanocitos en los que se ha producido una activación oncogénica se dividen inicialmente hasta formar un pequeño grupo de células de color pardo negruzco (que forman el nevus o lunar) hasta que las células imponen la senescencia celular y consiguen frenar el avance de la proliferación que podría culminar en un tumor. De hecho, una lesión similar en la que la senescencia celular no actúa controlando la división es lo que constituye un terrible y mortífero tipo de cáncer, el melanoma.

Quizás ahora, cuando observes al espejo tu piel al desnudo y te encuentres con todos estos nevus, suspires de agradecimiento a la senescencia celular.

"culo-o-codo" con nevus

“culo-o-codo” con nevus

Referencias recomendadas:

The serial cultivation of human diploid cell strains. Hayflick L, Moorhead PS. Exp Cell Res. 1961 Dec;25:585-621.

Cellular senescence in cancer and aging. Collado M, Blasco MA, Serrano M. Cell. 2007 Jul 27;130(2):223-33.

Senescence in tumours: evidence from mice and humans. Collado M, Serrano M. Nat Rev Cancer. 2010 Jan;10(1):51-7.

NOTA: Esta entrada apareció originalmente en el blog Naukas (naukas.com)

Revista Naukas número 3


naukas3Hace tiempo que los 3 magníficos (Irreductible, Maikelnai, Aberrón) de la divulgación científica, apoyados en el gran José Cuesta (Inercia Creativa), decidieron dar un paso adelante con la creación de un invento destinado a la dominación mundial al que denominaron inicialmente Amazings, ahora renombrado Naukas. Pocos escapan al influjo del poder de la web de Naukas que seduce por su espectacularidad, interés, buen humor, etc. Desde hace ya 3 ediciones se puede también disfrutar del evento Naukas en Bilbao, gracias a la colaboración de la cátedra de divulgación científica de la UPV/EHU que dirige Juan Ignacio “Iñako” Pérez Iglesias, en donde se dan cita muchos de los más de 100 colaboradores de Naukas para ofrecer lo mejor de sí mismos en charlas breves e intensas que reúnen a un buen número de espectadores.

Otra de las exitosas iniciativas Naukas es la revista en papel, con grandes artículos de divulgación, de calidad, sin publicidad ni sponsors, y que sale adelante gracias al apoyo comunitario expresado en contribuciones a través de una plataforma de crowdfunding, la plataforma Lánzanos.

Estamos ya en el número 3 y los contenidos no pueden ser más atractivos e interesantes. Entre tanto magnífico, tengo el honor de figurar con una modesta contribución que trata sobre el concepto de reprogramación celular y la idea de pluripotencia, en el que intento repasar la historia del descubrimiento científico que está detrás del trabajo de los últimos galardonados con el Premio Nobel de Medicina o Fisiología del 2012, John Gurdon y Shinya Yamanaka.

Los títulos y autores de los artículos del número 3 de la revista Naukas son los siguientes:

Como digo, la revista se puede adquirir en la plataforma de crowdfunding Lánzanos, en este link. Allí encontrarás distintas formas de contribuir a este proyecto que llevan asociadas distintas recompensas.
Hay que darse prisa, ¡que nos las quitan de las manos!

Son muchos los personajes famosos que se interesan por la revista Naukas (foto de la genial Carolina Jiménez @OKinfografia)

Son muchos los personajes famosos que se interesan por la revista Naukas (foto de la genial Carolina Jiménez @OKinfografia)

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