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Jóvenes, sanos y delgados – extra


Hace una semana se publicó un artículo en la revista Cell Metabolism cuyos principales hallazgos recogimos aquí en una entrada que era copia de la publicada originalmente en amazings.es antes. En aquella entrada quedó algún asunto por comentar más detenidamente y surgieron además algunas preguntas interesantes. Intentaré ir sobre algunas de ellas en esta nueva entrada.

La indicación anti-tumoral de los compuestos inhibidores de PI3K es bien conocida desde hace años porque PI3K está considerado un gen clave en el desarrollo de diversos tipos de tumores. Algunas compañías farmacéuticas comenzaron hace años a producir estos inhibidores y a ensayarlos en humanos, y en la actualidad alguno de ellos está ya avanzado en ensayos clínicos de fase III, por ejemplo para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.

El compuesto inhibidor del CNIO, por tanto, carece de interés en este sentido porque está a años luz de los ya desarrollados. Sin embargo, su posible uso en obesidad no había sido nunca considerado (ni registrado), puesto que el “dogma” previo venía a decir que la ruta regulada por PI3K era favorecedora de la diabetes. Esta visión deriva de multitud de ensayos fragmentados y limitados a sistemas que emplearon cultivos celulares u organismos simples. De ahí la importancia de la investigación (para muchos inútil) con modelos de ratón. Estos ratones nos permiten entender el papel “real” de la ruta de PI3K en el metabolismo y, derivado de este conocimiento, ahora tenemos en nuestra mano la posibilidad de intervenir con este tipo de inhibidores sobre la obesidad. Esta aplicación sí ha sido registrada bajo patente por el CNIO, que hay que recordar es un centro de investigación público. De este modo, pese a la visión negativa que suscita inmediatamente en mucha gente el término “patente” como herramienta del diablo, un desarrollo comercial posterior por parte de una compañía farmacéutica revertirá en beneficio para toda la sociedad de la que partieron los fondos que permitieron estas y otras investigaciones. Un centro público no está dotado ni posee los medios necesarios para realizar la inversión millonaria que supone embarcarse en una tarea como la de intentar sacar adelante un medicamento. Esa labor se reserva a las farmacéuticas.

Cabe resaltar también un aspecto que se repite frecuentemente en investigación biomédica. El desarrollo de estrategias de intervención terapéutica se basa en el conocimiento previo que se tiene de la biología molecular de un proceso concreto. Los compuestos que se ensayan de manera experimental están dirigidos frente distintas moléculas con la esperanza de que de su acción sobre la diana concreta se derive un efecto beneficioso. Del mismo modo que en multitud de ocasiones este proceso se tropieza con efectos secundarios indeseados derivados de la acción del compuesto sobre su diana en procesos que se desconocía eran regulados por esa molécula, o sobre otras moléculas distintas a las que originalmente se dirigían, también es posible que un compuesto termine resultando beneficioso para un proceso sobre el cual se desconocía la implicación de la diana molecular. El caso del inhibidor de PI3K con su efecto inesperado sobre la obesidad y el metabolismo en general puede ser un buen ejemplo de esto.

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  1. SapMan
    marzo 16, 2012 en 10:56 am

    Que grande eres Manuel. Una estupenda aclaración de uno de los posibles objetivos reales de la ciencia. A patentar!! Quién pueda…

    Saludos.

  2. jgonzalezg
    marzo 16, 2012 en 1:45 pm

    Manuel, como te comenté en tu artículo en amazings.es es sorprendente que los estudios en ratas en los que activan la PI3K aumenten las sinapsis y la memoria y aprendizaje.Esto me demuestra lo complejo del tema. Supongo que los fármacos en fase III y la mólecula del CNIO bloquearan distintas PI3K (creo que hay tres clases) o distintos pasos moleculares.
    ¿Es posible que el fármaco contra la leucemia linfoide crónica tenga también efecto sobre la grasa parda?
    Slds, Julián

    • marzo 16, 2012 en 2:30 pm

      Julián, por supuesto que los sistemas biológicos son muy complejos, eso no debería sorprenderte. ¿A qué estudios haces referencia? Pregunté sobre la especificidad del inhibidor del CNIO y ahora mismo no recuerdo cuál era, pero no entiendo por qué supones que debe ser distinta de la de los fármacos en fase III y desde luego no afectará a distintos pasos moleculares. Y a tu pregunta, sí, por supuesto, el fármaco contra la LLC también puede tener efecto sobre la grasa parda. Eso es lo que intentaba decir en esta entrada también. A veces un nuevo fármaco se desarrolla y ensaya para una aplicación concreta y muchas veces no sale adelante porque tiene efectos secundarios insospechados no deseables. Pero a veces también puede tener efectos secundarios beneficiosos, que a veces incluso terminan por ser para lo que finalmente acaban siendo destinados.

  3. jgonzalezg
    marzo 16, 2012 en 4:53 pm

    Me refiero a “Activador control Phosphoinositide-3-quinasa de la sinaptogénesis y la espinogénesis en las neuronas del hipocampo ”
    Resumen en español: Tanto el envejecimiento como las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por una muerte neuronal progresiva y por la pérdida de sinapsis. Investigadores del Centro de Investigación Biomédica de La Rioja, la Universidad de Barcelona y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas han patentado un activador de la Fosfoinositol 3-quinasa que permite controlar el proceso de formación de sinapsis (sinaptogénesis) en las neuronas del hipocampo.
    Así se desprende de este estudio publicado en la revista Journal of Neuroscience, en el que se han analizado los efectos del uso de una molécula activadora de la kinasa PI3K, observándose un incremento en la densidad de la sinapsis, y una mejora en la memoria y el aprendizaje en un grupo de ratas control..
    Respecto a la diferencia entre la molécula del CNIO y los otros fármacos lo supongo por sentido común.Quizás no he entendido bien tu comentario.

    • marzo 16, 2012 en 5:06 pm

      En ese artículo se estudia cómo es necesaria la activación de la vía de PI3K en ese proceso concreto en hipocampo. Evidentemente la activación de PI3K es necesaria (esencial muchas veces) para muchos procesos celulares. Por eso las células tienen ese gen que codifica para esa proteína. Todos los oncogenes celulares tienen una función importante dentro de la célula. Es su hiperactivación lo que es perjudicial.

  4. jgonzalezg
    marzo 16, 2012 en 5:40 pm

    Según tu último comentario entiendo que la duplicación del gen PTEN o la molécula del CNIO no bloquean totalmente PI3K

    • marzo 20, 2012 en 9:43 am

      Perdón por no haber podido contestar antes Jaime. No, no sé de dónde deduces que un inhibidor de PI3K no pueda bloquear totalmente la actividad de esa enzima. Quizás, imagino (perdona si no es así), tu duda resulte de mi comentario sobre la necesidad (en ocasiones de manera absoluita) de esa actividad para muchas funciones celulares. Pero eso ocurre así con cualquier terapia dirigida frente a actividades celulares que se han alterado en alguna patología. Salvo en el caso particular de enfermedades infecciosas en las que podemos intentar dirigir las terapias frente a actividades distintas de las celulares (no siempre posible), las terapias frente a actividades celulares que se han alterado siempre tienen el problema de dirigirse frente a algo propio, muchas veces imprescindible para el correcto funcionamiento. Ahí es donde hay que definir qué actividades pueden ser diferencialmente imprescindibles para un tumor frente a un crecimiento celular normal, o qué vía de administración puede permitirnos especificidad, etc.

  5. jgonzalezg
    marzo 20, 2012 en 1:42 pm

    Lo he deducido de tu comentario de que la PI3K es necesaria para muchos procesos celulares.También del estudio de Ana Ortega en que el compuesto inhibidor de PI3K se hizo en ratones normales ( que no tenían alterada PI3K).En esta caso entiendo que se produciría también un daño al inhibir totalmente PI3K. Otra cosa es que haya sido una prueba de corta duración con miras a aplicarla en PI3K alterada.
    Slds, Julián

    • marzo 20, 2012 en 2:18 pm

      Pero es como te digo Julián, cuando se diseña una terapia con un compuesto dirigido a inhibir una actividad alterada en cáncer, hay que tener en cuenta también que eso afectará posiblemente a células normales, sanas. Por ello, en la fase de investigación básica cuando se trata de identificar nuevas dianas anti-tumorales, se trata de encontrar moléculas cuyo bloqueo sea muy dañino para las células tumorales pero no tanto para las normales. O se trata de diseñar protocolos y vías de administración que permitan perjudicar a las células normales lo menos posible. Ese es uno de los grandes problemas de la terapia anticancerígena, necesita ser muy efectiva y al mismo tiempo muy selectiva.
      En la actualidad se están haciendo estudios a largo plazo con este inhibidor en ratones para ver sus posibles efectos tóxicos.
      En humanos, esas pruebas ya se realizaron en los estudios clínicos de fase I y II, y se determinaron como aceptables.
      Un saludo,
      Manuel

  6. jgonzalezg
    marzo 20, 2012 en 2:25 pm

    De acuerdo,Manuel. Gracias

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